Truxima

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Truxima (Truxima®)

Composizione:

sostanza attiva: rituximab;

1 ml di medicinale contiene 10 mg di rituximab; 1 flaconcino (50 ml di concentrato) contiene 500 mg di rituximab; 1 flaconcino (10 ml di concentrato) contiene 100 mg di rituximab;

sostanze eccipienti: sodio citrato diidrato; polisorbato 80; sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da chiara a opalescente, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpali. Inibitori del CD20 (Cluster di differenziazione 20). Rituximab.

Codice ATC L01F A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Rituximab è anticorpi monoclonali chimere ingegnerizzati geneticamente di origine murina/umana, che sono immunoglobuline glicosilate con sequenze di dominio costante IgG1 umano e catene leggere e pesanti di dominio variabile murino. Gli anticorpi sono prodotti mediante coltura in sospensione di cellule di mammifero (ovaie del criceto cinese) e purificati mediante cromatografia di affinità e scambio ionico, con l'impiego di specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. Rituximab si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20, un fosfoproteina non glicosilata localizzata sui linfociti pre-B e sui linfociti maturi. Questo antigene è espresso in oltre il 95% di tutti i linfomi non Hodgkin di tipo B.

CD20 è presente su linfociti B normali e maligni, ma è assente sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pre-B, sulle cellule plasmatiche sane e sulle cellule sane di altri tessuti. Dopo il legame con l'anticorpo, CD20 non viene internalizzato né rilasciato dalla membrana cellulare nell'ambiente circostante. CD20 non circola nel plasma come antigene libero e quindi non compete con gli anticorpi per il legame.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc inizia reazioni immunologiche che inducono la lisi delle cellule B. I possibili meccanismi di lisi cellulare includono la citotossicità mediata dal complemento in seguito al legame di C1q e la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi, mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato inoltre dimostrato che il legame di rituximab con l'antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

Il numero di cellule B nel sangue periferico dopo la prima somministrazione del farmaco si riduce a livelli inferiori alla norma. Nei pazienti trattati per malattie ematiche maligne, il numero di cellule B inizia a recuperare dopo 6 mesi, tornando alla normalità entro 12 mesi dal termine della terapia, sebbene in alcuni pazienti la durata del periodo di recupero possa essere più lunga (in media 23 mesi dopo la terapia induttiva). Nei pazienti con artrite reumatoide, un rapido esaurimento della popolazione di cellule B nel sangue periferico è stato osservato dopo due infusioni di 1000 mg di rituximab, somministrate con intervallo di 14 giorni. Il numero di cellule B nel sangue periferico ha iniziato ad aumentare dalla 24ª settimana e segni di recupero di questa popolazione cellulare sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti entro la 40ª settimana, indipendentemente dall'uso di rituximab come monoterapia o in combinazione con metotrexato. In un piccolo numero di pazienti è stato osservato un prolungamento del periodo di riduzione delle cellule B periferiche fino a 2 anni o più dopo l'ultima dose di rituximab. Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite o con poliangioite microscopica, il numero di cellule B periferiche nel sangue si è ridotto a < 10 cellule/µl dopo due infusioni di rituximab alla dose di 375 mg/m² somministrate settimanalmente e si è mantenuto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino al 6º mese. Segni di recupero del numero di cellule B a livelli > 10 cellule/µl sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti (81%) entro il 12º mese e nell'87% entro il 18º mese.

Farmacocinetica.

Linfoma non Hodgkin

Secondo i dati di un’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 298 pazienti con linfoma non Hodgkin, dopo somministrazione singola o ripetuta di rituximab come monoterapia o in combinazione con chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) (dosi di rituximab comprese tra 100 e 500 mg/m²), la clearance non specifica (CL1), la clearance specifica (CL2) (probabilmente legata alle cellule B o al carico tumorale) e il volume centrale di distribuzione (V1) sono stati rispettivamente di 0,14 l/giorno, 0,59 l/giorno e 2,71 l. La mediana del periodo terminale di emivita di rituximab è stata di 22 giorni (da 6,1 a 52 giorni). Il livello iniziale di cellule CD19-positive e la dimensione della lesione tumorale influenzano la CL2 di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m² per via endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (dati provenienti da 161 pazienti). Il valore di CL2 era più elevato nei pazienti con livelli più alti di cellule CD19-positive o con lesioni tumorali di dimensioni maggiori. Tuttavia, la variabilità individuale di CL2 permane anche dopo correzione per dimensione della lesione tumorale e livello di cellule CD19-positive. Le variazioni relativamente modeste di V1 dipendono dalla superficie corporea (1,53–2,32 m²) e dalla chemioterapia con regime CHOP. Tale variabilità di V1 (27,1% e 19,0%) dovuta alle fluttuazioni della superficie corporea (1,53–2,32 m²) e alla terapia concomitante con regime CHOP è stata relativamente modesta. Età, sesso e stato generale del paziente secondo la scala OMS non influenzano la farmacocinetica di rituximab. Pertanto, l'aggiustamento della dose di rituximab in relazione a questi fattori non ha un impatto significativo sulla variabilità farmacocinetica.

Dopo somministrazione di rituximab per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² con intervalli settimanali (in totale 4 dosi) a 203 pazienti con linfoma non Hodgkin mai precedentemente trattati con rituximab, la concentrazione media massima (Cmax) dopo la quarta infusione è stata di 486 µg/ml (intervallo da 77,5 a 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevato nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento.

Dopo somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m² per infusione endovenosa con intervalli settimanali (in totale 8 dosi) a 37 pazienti con linfoma non Hodgkin, la concentrazione media massima (Cmax) è aumentata con ogni infusione successiva, passando da un valore medio di 243 µg/ml (intervallo da 16 a 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo da 171 a 1177 µg/ml) dopo l'ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab (6 infusioni da 375 mg/m²) in combinazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP era praticamente identico a quello della monoterapia.

Bambini con DLBCL/LB/B-NHL/LBL

In uno studio clinico che ha coinvolto bambini con DLBCL/LB/B-NHL/LBL, la farmacocinetica è stata studiata in un sottogruppo di 35 pazienti di età ≥ 3 anni. I parametri farmacocinetici sono risultati comparabili nei due gruppi (pazienti di età ≥ 3 – < 12 anni e ≥ 12 – < 18 anni). Dopo due infusioni endovenose di rituximab da 375 mg/m² in ciascuno dei due cicli induttivi (cicli 1 e 2) e successiva somministrazione di una singola infusione endovenosa di rituximab da 375 mg/m² in ciascun ciclo di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima è stata raggiunta dopo la quarta infusione (ciclo 2), con una media geometrica di 347 µg/ml, seguita da una concentrazione massima geometrica leggermente inferiore (ciclo 4: 247 µg/ml). Con questo regime posologico, le concentrazioni minime sono state mantenute a livelli di media geometrica di 41,8 µg/ml (prima della somministrazione nel ciclo 2 dopo 1 ciclo), 67,7 µg/ml (prima della somministrazione nel ciclo 3 dopo 2 cicli) e 58,5 µg/ml (prima della somministrazione nel ciclo 4 dopo 3 cicli). L'emivita media in bambini di età ≥ 3 anni è stata di 26 giorni.

Le caratteristiche farmacocinetiche di rituximab nei bambini con DLBCL/LB/B-NHL/LBL sono state simili a quelle osservate nei pazienti adulti con linfoma non Hodgkin.

Per il gruppo d'età ≥ 6 mesi – < 3 anni non sono disponibili dati farmacocinetici, tuttavia una previsione farmacocinetica di popolazione supporta un'esposizione sistemica comparabile (AUC, Ctrough) in questo gruppo d'età rispetto al gruppo ≥ 3 anni (tabella 1). Una dimensione tumorale iniziale più piccola è associata a un'esposizione più elevata dovuta a una clearance minore dipendente dal tempo, tuttavia l'esposizione sistemica influenzata da diverse dimensioni tumorali rimane nell'intervallo di esposizione risultato efficace e con profilo di sicurezza accettabile.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici previsti dopo il regime posologico di rituximab in bambini con DLBCL/LB/B-NHL/LBL

I risultati sono riportati come mediana (minimo – massimo); Cmin è un indicatore del ciclo 4.

Leucemia linfatica cronica

Il rituximab è stato somministrato per infusione endovenosa: la prima dose del ciclo a 375 mg/m² è stata aumentata a 500 mg/m² ogni ciclo per 5 dosi in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide nella leucemia linfatica cronica. La concentrazione massima media (Cmax) (N = 15) dopo la quinta infusione di rituximab a 500 mg/m² è stata di 408 µg/ml (intervallo da 97 a 764 µg/ml), mentre il periodo terminale medio di emivita è stato di 32 giorni (da 14 a 62 giorni).

Artrite reumatoide

Dopo due infusioni endovenose di rituximab a 1000 mg somministrate a due settimane di distanza, il periodo terminale medio di emivita è stato di 20,8 giorni (da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media di 0,23 l/giorno (da 0,091 a 0,67 l/giorno) e il volume medio di distribuzione allo stato stazionario di 4,61 l (da 1,7 a 7,51 l). Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance sistemica e il periodo di emivita sono stati rispettivamente di 0,26 l/giorno e 20,4 giorni. Dall’analisi farmacocinetica di popolazione, la superficie corporea e il sesso sono state le covariate più significative nel spiegare la variabilità individuale dei parametri farmacocinetici. Dopo aggiustamento per la superficie corporea, i pazienti di sesso maschile presentavano un volume di distribuzione e una clearance maggiori rispetto ai pazienti di sesso femminile. Le differenze legate al sesso nei parametri farmacocinetici non hanno avuto rilevanza clinica e pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con compromissione epatica o renale.

La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due somministrazioni endovenose di 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e al giorno 15 in quattro studi. La farmacocinetica del rituximab è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio esaminato. Il valore medio di Cmax del rituximab nel siero dopo la prima infusione è variato da 157 a 171 µg/ml con due dosi di 500 mg e da 298 a 341 µg/ml con due dosi di 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax è variato da 183 a 198 µg/ml con due dosi di 500 mg e da 355 a 404 µg/ml con due dosi di 1000 mg. Il periodo terminale medio di emivita è variato da 15 a 16 giorni con due dosi di 500 mg e da 17 a 21 giorni con due dosi di 1000 mg. Il valore medio di Cmax è risultato più elevato del 16–19% dopo la seconda infusione rispetto alla prima, per entrambe le dosi.

La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due infusioni endovenose di due dosi da 500 mg e due dosi da 1000 mg durante il secondo ciclo di trattamento. Il valore medio di Cmax del rituximab nel siero dopo la prima infusione è stato compreso tra 170 e 175 µg/ml con due dosi da 500 mg e tra 317 e 370 µg/ml con due dosi da 1000 mg. Il valore di Cmax dopo la seconda infusione è stato di 207 µg/ml con due dosi da 500 mg e compreso tra 377 e 386 µg/ml con due dosi da 1000 mg. Il periodo terminale medio di emivita dopo la seconda infusione del secondo ciclo è stato di 19 giorni con due dosi da 500 mg e compreso tra 21 e 22 giorni con due dosi da 1000 mg. I parametri farmacocinetici del rituximab sono risultati comparabili durante i due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti con risposta inadeguata alla terapia con inibitori del fattore di necrosi tumorale, dopo somministrazione dello stesso schema terapeutico (due infusioni da 1000 mg endovena a due settimane di distanza), sono risultati simili: la Cmax media nel siero è stata di 369 µg/ml, il periodo terminale medio di emivita di 19,2 giorni.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

L’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 97 pazienti con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica, trattati con 4 dosi settimanali di rituximab da 375 mg/m², ha mostrato un periodo terminale medio di emivita di 23 giorni (intervallo 9–49 giorni). La clearance media del rituximab e il volume di distribuzione sono stati rispettivamente di 0,313 l/giorno (intervallo 0,116–0,726 l/giorno) e 4,50 l (intervallo 2,25–7,39 l). I parametri farmacocinetici del rituximab in questi pazienti sono simili a quelli osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Truxima è indicata negli adulti per le seguenti patologie:

Linfomi non Hodgkin

Monoterapia nei pazienti con linfomi follicolari di stadio III-IV resistenti alla chemioterapia o in fase di seconda o ulteriore recidiva dopo chemioterapia.

Trattamento del linfoma non Hodgkin B a grandi cellule diffuso CD20-positivo in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone).

Trattamento del linfoma follicolare di stadio III-IV precedentemente non trattato, in combinazione con chemioterapia.

Terapia di mantenimento nei linfomi follicolari dopo la risposta alla terapia di induzione.

Rituximab in combinazione con chemioterapia è indicato per il trattamento di bambini (di età ≥ 6 mesi – < 18 anni) con linfoma B a grandi cellule diffuso CD20-positivo (DLBCL), linfoma di Burkitt (LB)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta da linfociti B maturi) (BLB) o linfoma simile al linfoma di Burkitt (LBLB), precedentemente non trattati e in forma avanzata.

Leucemia linfatica cronica

Trattamento della leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e di quella recidivante/refrattaria, in combinazione con chemioterapia. I dati disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza nell'uso in pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, inclusi il farmaco Truxima, o in pazienti refrattari al trattamento precedente con Truxima più chemioterapia, sono limitati.

Artrite reumatoide

Trattamento dell'artrite reumatoide grave (forma attiva) negli adulti, in combinazione con metotrexato, in caso di inefficacia o intolleranza al trattamento con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, compreso il trattamento con uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale.

Quando somministrato in combinazione con metotrexato, Truxima riduce la velocità di progressione delle alterazioni distruttive articolari ai raggi X e migliora la funzionalità fisica.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Trattamento delle forme gravi attive di granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) e poliangioite microscopica, in combinazione con glucocorticoidi per l'induzione della remissione negli adulti.

Controindicazioni.

Controindicazioni per l'uso nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni gravi in atto (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Immunodeficienza marcata.

Controindicazioni per l'uso nell'artrite reumatoide, nella granulomatosi con poliangioite e nella poliangioite microscopica

Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni gravi in atto (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Immunodeficienza marcata.

Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) o malattie cardiache gravi e scompensate (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» per altre patologie cardiovascolari).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati attuali sulle interazioni di Truxima con altri farmaci sono limitati. Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, la somministrazione concomitante di rituximab non ha influenzato la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. Non è stato osservato alcun effetto evidente di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.

La somministrazione concomitante di metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide non influenza la farmacocinetica di rituximab.

Nei pazienti con titoli di anticorpi anti-murini umani o anticorpi anti-emiche umani (HAMA/HACA), possono verificarsi reazioni allergiche o di ipersensibilità alla somministrazione di altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.

283 pazienti con artrite reumatoide hanno ricevuto una terapia sequenziale con farmaci biologici modificanti la malattia dopo il trattamento con rituximab. L'incidenza di infezioni clinicamente significative durante il trattamento con rituximab in questi pazienti è stata di 6,01 per 100 paziente-anni, rispetto a 4,97 per 100 paziente-anni dopo il trattamento con farmaci biologici modificanti la malattia.

Caratteristiche di impiego.

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati (o indicati) nella cartella clinica del paziente.

Questo medicinale contiene 11,5 mmol (o 263,2 mg) di sodio per flaconcino da 50 ml e 2,3 mmol (o 52,6 mg) di sodio per flaconcino da 10 ml. Si deve prestare cautela nell’uso nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Tutti i pazienti in trattamento con Truxima per artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica devono ricevere, ad ogni infusione, le cosiddette schede informative contenenti informazioni importanti sulla sicurezza riguardo al rischio di infezioni, compresa la leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Sono stati riportati casi molto rari di PML fatale dopo somministrazione di Truxima.

Lo stato dei pazienti deve essere monitorato regolarmente per la comparsa di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi esistenti che possano indicare una PML. In caso di sospetto di PML, il trattamento deve essere sospeso fino all’esclusione della diagnosi di PML. I clinici devono valutare il paziente per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica, inclusa la PML. La consulenza di un neurologo deve essere considerata clinicamente indicata.

In caso di dubbi, si deve considerare la possibilità di effettuare ulteriori esami diagnostici, inclusa la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con mezzo di contrasto, l’analisi del DNA del virus di John Cunningham (JC) nel liquido cerebrospinale e una valutazione neurologica ripetuta.

È necessaria particolare attenzione ai sintomi associati alla PML che il paziente potrebbe non notare autonomamente (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichici). Ai pazienti si deve inoltre raccomandare di informare familiari e persone vicine riguardo al trattamento, poiché queste potrebbero notare sintomi che il paziente non ha rilevato.

In caso di sviluppo di PML, il trattamento con Truxima deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti con PML e immunosoppressione, dopo il recupero del sistema immunitario, si è osservata stabilizzazione o miglioramento dello stato clinico. Non è noto se un rilevamento precoce della PML e la sospensione del trattamento con Truxima possano determinare un analogo miglioramento o stabilizzazione.

Linfomi non Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Reazioni da infusione

L’uso di Truxima è associato a reazioni da infusione, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. Il sindromo da rilascio di citochine può non essere clinicamente distinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo spettro di reazioni, tra cui il sindromo da rilascio di citochine, il sindromo da lisi tumorale, le reazioni anafilattiche e le reazioni di ipersensibilità, è descritto di seguito.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di gravi reazioni da infusione con esito fatale dopo somministrazione endovenosa di rituximab, che si sono verificate 30 minuti – 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa del farmaco. Tali reazioni si sono caratterizzate per manifestazioni a carico del polmone e, in alcuni casi, si è osservato rapido lisi tumorale e segni di sindromo da lisi tumorale aggiuntivi a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, edema angioneurotico e altri sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il sindromo da rilascio di citochine grave è caratterizzato da dispnea marcata, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremori, orticaria ed edema angioneurotico. Questo sindromo può essere associato ad alcuni segni di sindromo da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH), e può anche essere associato a insufficienza respiratoria acuta e esito fatale. L’insufficienza respiratoria acuta può manifestarsi con infiltrazione interstiziale o edema polmonare, evidenziati alla radiografia del torace. Spesso il sindromo si manifesta entro un’ora o due dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza respiratoria o infiltrazione tumorale polmonare hanno un rischio maggiore di esito sfavorevole e pertanto richiedono particolare cautela nel trattamento. In caso di sviluppo di un grave sindromo da rilascio di citochine, l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e deve essere iniziato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché dopo un iniziale miglioramento dei sintomi clinici è possibile un loro peggioramento, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio fino a quando non sia escluso o trattato il sindromo da lisi tumorale e l’infiltrazione polmonare. Il trattamento successivo di tali pazienti, dopo la completa scomparsa dei sintomi, raramente ha portato a un ripetersi del grave sindromo da rilascio di citochine.

Il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata o con elevata quantità (≥ 25 × 109/l) di cellule maligne circolanti (ad esempio pazienti con leucemia linfatica cronica), che hanno un rischio aumentato di sviluppare un particolarmente grave sindromo da rilascio di citochine, deve essere effettuato con particolare cautela. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento durante l’intera prima infusione. Se durante il primo ciclo o in qualsiasi ciclo successivo la conta dei linfociti in tali pazienti rimane > 25 × 109/l, si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità della prima infusione o di suddividere la somministrazione del farmaco in due giorni.

Reazioni avverse da infusione di ogni tipo sono state osservate nel 77% dei pazienti trattati con rituximab (incluso il sindromo da rilascio di citochine, associato a ipotensione arteriosa e broncospasmo nel 10% dei pazienti) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi sono generalmente reversibili interrompendo l’infusione di rituximab e somministrando farmaci antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Le reazioni gravi sono descritte sopra.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche e di altre reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa di medicinali proteici. A differenza del sindromo da rilascio di citochine, le vere reazioni di ipersensibilità si sviluppano generalmente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione. Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, devono essere prontamente disponibili per un eventuale uso immediato in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Truxima. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle del sindromo da rilascio di citochine. Le reazioni di ipersensibilità sono state riportate con minore frequenza rispetto alle reazioni legate al rilascio di citochine.

In alcuni casi sono state riportate reazioni aggiuntive, come infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Poiché durante l’infusione di Truxima può verificarsi ipotensione arteriosa, si deve evitare l’assunzione di farmaci ipotensivi entro 12 ore prima dell’infusione di Truxima.

Sintomi cardiaci. Durante il trattamento con rituximab sono stati osservati casi di angina pectoris e disturbi del ritmo cardiaco, come fibrillazione e flutter atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con anamnesi di malattie cardiache e/o sottoposti a chemioterapia cardiotoxica richiedono un attento monitoraggio.

Tossicità ematologica. Sebbene Truxima in monoterapia non causi mielosoppressione, il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti con numero di neutrofili inferiore a 1,5 × 109/l e/o numero di piastrine inferiore a 75 × 109/l, poiché l’esperienza clinica con Truxima in questi pazienti è limitata. Rituximab è stato somministrato a 21 pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo e ad altri gruppi a rischio di possibile compromissione della funzione del midollo osseo; in tali pazienti non sono state osservate manifestazioni di mielotossicità.

Durante la terapia con Truxima è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con conteggio dei neutrofili e delle piastrine.

Infezioni. Infezioni gravi, incluse quelle con esito fatale, possono svilupparsi durante la terapia con Truxima (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con infezioni acute e gravi (come tubercolosi, setticemia e infezioni opportuniste, vedi sezione «Controindicazioni»).

I medici devono esercitare cautela nella valutazione dell’uso di Truxima in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con malattie di base che possono aumentare la suscettibilità a infezioni gravi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B in soggetti trattati con rituximab, inclusi casi di epatite fulminante con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche chemioterapia citotossica.

Informazioni limitate da uno studio su pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria indicano che il trattamento con rituximab può anche aggravare le conseguenze di un’infezione primaria da virus dell’epatite B. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell’epatite B (HBV) prima dell’inizio del trattamento con Truxima, che deve includere almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb e può essere integrato con ulteriori test in base alle raccomandazioni locali. Truxima non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi ai test sierologici per il virus dell’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da specialisti in malattie epatiche prima dell’inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B.

Durante l’uso post-marketing di rituximab in linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica sono stati riportati casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di programmi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Immunizzazione. Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi dopo il trattamento con Truxima in pazienti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica; pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata. Ai pazienti trattati con Truxima possono essere somministrati vaccini che non contengono virus vivi. Tuttavia, la risposta vaccinale può essere ridotta. In uno studio non randomizzato, pazienti con linfomi non Hodgkin recidivanti a basso grado differenziato trattati con rituximab in monoterapia hanno mostrato una risposta più bassa rispetto a volontari sani del gruppo di controllo all’anatossina tetanica (16% contro 81%) e all’antigene neo-KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% contro 76% per un aumento del titolo anticorpale superiore a 2 volte). Considerata la somiglianza delle patologie, si può ipotizzare un risultato simile in pazienti con leucemia linfatica cronica, sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici.

I titoli medi anticorpali contro un panel di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella), misurati prima del trattamento, sono stati mantenuti per un periodo fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.

Reazioni cutanee. Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all’uso di Truxima, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Bambini. I dati sull’uso nei bambini di età inferiore a 3 anni sono limitati.

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Popolazioni di pazienti con artrite reumatoide precedentemente non trattati con metotrexato

L’uso di Truxima in pazienti precedentemente non trattati con metotrexato non è raccomandato, poiché il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione non è stato stabilito.

Reazioni da infusione

L’uso di Truxima è associato a reazioni correlate all’infusione, che possono essere dovute al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici.

Prima di ogni infusione di Truxima deve essere effettuata una premédicazione con un analgesico/antipiretico e un antistaminico. Ai pazienti con artrite reumatoide deve essere somministrata una premédicazione con corticosteroidi prima di ogni infusione di Truxima per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Durante l’uso post-registrazione di rituximab in pazienti con artrite reumatoide sono stati osservati casi di gravi reazioni da infusione con esito fatale. Nei pazienti con artrite reumatoide, la maggior parte delle reazioni da infusione riportate negli studi clinici erano di lieve o moderata gravità. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche, manifestate come cefalea, prurito, irritazione della mucosa faringea, iperemia, eruzioni cutanee, orticaria, ipertensione arteriosa e ipertermia. In generale, il numero di pazienti che hanno sviluppato reazioni da infusione è stato maggiore dopo la prima infusione rispetto alla seconda infusione di qualsiasi ciclo di trattamento. La frequenza delle reazioni da infusione diminuisce nei cicli successivi di trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono generalmente reversibili riducendo o interrompendo l’infusione di rituximab e somministrando farmaci antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di malattie cardiache e a quelli che in precedenza hanno avuto reazioni avverse cardio-polmonari. A seconda della gravità delle reazioni da infusione e dell’intervento necessario, si raccomanda l’interruzione temporanea o la sospensione del trattamento con Truxima. Nella maggior parte dei casi, una volta che i sintomi sono completamente controllati, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità del 50% (ad esempio da 100 mg/ora a 50 mg/ora).

Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, devono essere prontamente disponibili per un eventuale uso immediato in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Truxima.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di Truxima in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (classe III secondo la classificazione NYHA) o con grave malattia cardiovascolare non controllata. In pazienti trattati con rituximab sono stati osservati casi di aggravamento di patologie ischemiche cardiache preesistenti, con manifestazioni cliniche come angina pectoris, nonché fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, prima dell’inizio del trattamento con Truxima si deve valutare il rischio di complicanze cardiovascolari dovute a reazioni da infusione in pazienti con anamnesi di malattie cardiache e in quelli che in precedenza hanno avuto reazioni avverse cardio-polmonari, e si deve garantire un attento monitoraggio durante la somministrazione del farmaco. Poiché durante la somministrazione di rituximab può svilupparsi ipotensione arteriosa, si deve evitare l’uso di farmaci ipotensivi entro 12 ore prima dell’infusione di Truxima.

Le reazioni da infusione in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica sono state simili a quelle osservate in pazienti con artrite reumatoide negli studi clinici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi cardiaci

In pazienti trattati con rituximab sono stati riportati casi di angina pectoris, aritmia cardiaca, in particolare fibrillazione e flutter atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con anamnesi di malattie cardiache devono essere attentamente monitorati.

Infezioni

A causa del meccanismo d’azione di Truxima e del ruolo importante delle cellule B nel mantenimento di una normale risposta immunitaria, i pazienti hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni dopo il trattamento con Truxima. Durante la terapia con Truxima possono svilupparsi infezioni gravi, incluse quelle con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Truxima non deve essere somministrato a pazienti con infezioni acute e gravi (ad esempio tubercolosi, setticemia e infezioni opportuniste) o a pazienti con immunosoppressione significativa (ad esempio con livelli molto bassi di CD4 o CD8) (vedi sezione «Controindicazioni»). I medici devono prestare particolare attenzione nella valutazione dell’uso di Truxima in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con malattie di base che possono aumentare la suscettibilità a infezioni gravi, ad esempio ipogammaglobulinemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di determinare i livelli di immunoglobuline prima dell’inizio del trattamento con Truxima.

I pazienti che sviluppano sintomi di infezione dopo la terapia con Truxima devono essere immediatamente valutati e trattati in modo appropriato. Prima dell’inizio del successivo ciclo di trattamento con Truxima, i pazienti devono essere nuovamente valutati per qualsiasi potenziale rischio di sviluppo di infezioni.

Sono stati riportati molto raramente casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) con esito fatale dopo l’uso di rituximab per il trattamento dell’artrite reumatoide e di malattie autoimmuni, inclusi lupus eritematoso sistemico e vasculite.

Dopo l’uso di rituximab sono stati riportati casi di meningoencefalite da enterovirus, inclusi quelli con esito fatale.

Risultati sierologici falsi negativi. A causa del rischio di risultati sierologici falsi negativi, si devono considerare metodi alternativi diagnostici in caso di comparsa di sintomi che suggeriscano una rara infezione, in particolare virus del West Nile e neuroborreliosi.

Epatite virale B

Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi quelli con esito fatale, in pazienti con artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica trattati con rituximab.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell’epatite B (HBV) prima dell’inizio del trattamento con Truxima, che deve includere almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb e può essere integrato con ulteriori test in base alle raccomandazioni locali. Truxima non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi ai test sierologici per il virus dell’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da specialisti in malattie epatiche prima dell’inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B.

Neutropenia tardiva

Prima di ogni ciclo di trattamento con Truxima deve essere determinato il numero di neutrofili nel sangue, e regolarmente per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento e in caso di comparsa di sintomi di infezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee

Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all’uso di Truxima, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Immunizzazione

Prima dell’inizio della terapia con Truxima, i medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente e seguire le raccomandazioni vigenti in materia di immunizzazione. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di Truxima.

Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi dopo la terapia con Truxima. Pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi durante il trattamento con Truxima o con riduzione del numero di cellule B periferiche non è raccomandata.

Ai pazienti trattati con Truxima possono essere somministrati vaccini che non contengono componenti vivi. Tuttavia, la risposta alla vaccinazione può essere ridotta. In uno studio randomizzato, pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab e metotrexato hanno mostrato una risposta simile all’anatossina tetanica (39% contro 42%), una risposta ridotta al vaccino polisaccaridico antipneumococcico (43% contro 82% per almeno 2 sierotipi di anticorpi antipneumococcici) e al neoantigene KHL (47% contro 93%) dopo vaccinazione a 6 mesi dalla somministrazione di rituximab, rispetto ai pazienti trattati solo con metotrexate. Se la necessità di vaccinazione con vaccini inattivati si presenta durante il trattamento con Truxima, questa deve essere completata almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di trattamento con Truxima.

Dall’esperienza generale di trattamento ripetuto con rituximab per un anno in pazienti con artrite reumatoide, si sa che il numero di pazienti con titolo anticorpale positivo contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e anatossina tetanica è stato generalmente simile a quello all’inizio del trattamento.

Uso concomitante o sequenziale di altri farmaci modificatori della malattia antireumatici in pazienti con artrite reumatoide

L’uso concomitante di Truxima con farmaci antireumatici modificatori della malattia, diversi da quelli menzionati nelle sezioni relative all’indicazione «artrite reumatoide» e al dosaggio, non è raccomandato.

I dati degli studi clinici sono troppo limitati per consentire una valutazione completa della sicurezza dell’uso sequenziale di altri farmaci modificatori della malattia (inclusi inibitori del fattore di necrosi tumorale e altri farmaci biologici) dopo il trattamento con Truxima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I dati disponibili indicano che la frequenza di infezioni clinicamente significative rimane invariata quando tali farmaci sono usati in pazienti precedentemente trattati con rituximab, ma questi pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se dopo il trattamento con Truxima sono stati somministrati farmaci biologici e/o farmaci modificatori della malattia.

Neoplasie maligne

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie maligne. Tuttavia, i dati attuali non indicano un aumento del rischio di neoplasie maligne con l’uso di rituximab per indicazioni autoimmuni, oltre al rischio di neoplasie maligne già associato alla malattia autoimmune di base.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto. L’ingresso del medicinale nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non deve essere smaltito nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti», se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso di metodi contraccettivi da parte di uomini e donne

A causa del lungo tempo di permanenza di rituximab nell’organismo di pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Truxima.

< u>Gravidanza

È noto che gli immunoglobulini IgG attraversano la barriera placentare. Il livello di linfociti B nei neonati di madri trattate con rituximab non è stato studiato negli studi clinici. Non sono stati condotti studi adeguati e controllati su donne in gravidanza, ma sono stati riportati casi di deplezione transitoria del pool di cellule B e linfopenia in alcuni neonati di madri trattate con rituximab durante la gravidanza. Effetti simili sono stati osservati negli studi sugli animali. Pertanto, Truxima non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il beneficio potenziale della terapia non superi il rischio potenziale per il feto.

Non è noto se rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, considerando che gli immunoglobulini di classe IgG circolanti nel sangue materno passano nel latte materno e che rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie allattanti, le donne non devono allattare durante il trattamento con Truxima e per 12 mesi dopo la sua interruzione.

Allattamento

Dati limitati sull’escrezione di rituximab nel latte materno indicano un livello molto basso nel latte (dose relativa per il neonato inferiore allo 0,4%). Alcuni rapporti provenienti dal periodo di follow-up di neonati allattati descrivono crescita e sviluppo normali dei bambini fino a 2 anni. Tuttavia, poiché questi dati sono limitati e gli esiti a lungo termine nei neonati allattati rimangono sconosciuti, l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con rituximab e idealmente per 6 mesi dopo la sua interruzione.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso di rituximab sugli organi riproduttivi.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Truxima sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Le caratteristiche farmacologiche e il profilo di effetti indesiderati registrati finora indicano che rituximab non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le infusioni del medicinale Truxima devono essere effettuate sotto stretta supervisione di personale medico esperto in reparti specializzati dove sia possibile fornire assistenza d'urgenza (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Premedicazione e profilassi

Prima di ogni somministrazione del medicinale Truxima, deve essere sempre effettuata una premedicazione con un antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina.

Nei pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica, si deve considerare l'opportunità di utilizzare corticosteroidi quando il medicinale Truxima non viene somministrato in combinazione con una chemioterapia contenente corticosteroidi.

Nei bambini con linfoma non-Hodgkin, la premedicazione con paracetamolo e un antistaminico di classe H1 (difenidramina o equivalente) deve essere effettuata 30-60 minuti prima dell'inizio dell'infusione di rituximab. Inoltre, deve essere somministrata prednisone (vedere tabella 2).

Nei pazienti con artrite reumatoide, la premedicazione con 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa deve essere completata entro 30 minuti prima dell'infusione del medicinale Truxima, al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Ai pazienti con granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) o con poliangioite microscopica, si raccomanda la somministrazione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 1000 mg/giorno per 1-3 giorni prima della prima infusione del medicinale Truxima (l'ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima dose di Truxima). Successivamente, ai pazienti deve essere somministrata per via orale prednisone alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 80 mg/giorno), riducendo la dose il più rapidamente possibile in base alle esigenze cliniche, durante e dopo il trattamento con il medicinale Truxima.

È raccomandata la profilassi della pneumonite da Pneumocystis jirovecii nei pazienti con granulomatosi con poliangioite (GPA)/poliangioite microscopica (MPA) durante e dopo il trattamento con il medicinale Truxima, in conformità con le linee guida locali di pratica clinica.

Dosaggio

Linfoma non-Hodgkin

Linfoma non-Hodgkin follicolare

Terapia combinata

La dose raccomandata del medicinale Truxima in combinazione con chemioterapia per il trattamento induttivo di pazienti precedentemente non trattati o con linfomi follicolari recidivanti/refrattari è di 375 mg/m² di superficie corporea per ciclo, con una durata totale del trattamento fino a 8 cicli.

Il medicinale Truxima deve essere somministrato nel giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente corticosteroideo previsto dal regime terapeutico, se previsto.

Terapia di mantenimento

Linfoma follicolare precedentemente non trattato

Ai pazienti precedentemente non trattati nei quali è stata ottenuta una risposta al trattamento induttivo, il medicinale Truxima viene somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea una volta ogni 2 mesi (2 mesi dopo l'ultima dose del trattamento induttio) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 12 infusioni).

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

Ai pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario nei quali è stata ottenuta una risposta al trattamento induttivo, il medicinale Truxima viene somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento induttivo) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 8 infusioni).

Monoterapia

Linfoma follicolare recidivante/refrattario

La dose raccomandata del medicinale Truxima quando utilizzato come monoterapia per il trattamento induttivo di pazienti adulti con linfomi follicolari di stadio III-IV resistenti alla chemioterapia o in recidiva dopo chemioterapia (seconda o ulteriore recidiva) è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

La dose raccomandata per la ripetuta somministrazione di Truxima come monoterapia a pazienti che hanno ottenuto una risposta alla precedente monoterapia con Truxima per linfoma follicolare recidivante/refrattario è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B

Il medicinale Truxima deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia CHOP. La dose raccomandata del medicinale Truxima è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata nel giorno 1 di ogni ciclo di 8 cicli di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente corticosteroideo del regime CHOP. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Truxima in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin diffusi a grandi cellule B non sono state stabilite.

Modifica della dose durante il trattamento

Non si raccomanda la riduzione della dose del medicinale Truxima. Se Truxima viene somministrato in combinazione con chemioterapia, si deve seguire le raccomandazioni standard per la riduzione della dose degli agenti chemioterapici.

Leucemia linfatica cronica

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, 48 ore prima dell'inizio dell'infusione del medicinale Truxima, deve essere effettuata una profilassi con adeguata idratazione e agenti riduttori dell'acido urico, al fine di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale.

In caso di conteggio di linfociti superiore a 25 × 10⁹/l, si raccomanda la somministrazione di prednisone/prednisolone alla dose di 100 mg per via endovenosa poco prima dell'infusione di Truxima, al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o della sindrome da rilascio di citochine.

La dose raccomandata del medicinale Truxima in combinazione con chemioterapia per pazienti precedentemente non trattati e con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria è di 375 mg/m² di superficie corporea somministrata nel giorno 0 del primo ciclo, seguita da 500 mg/m² di superficie corporea nel giorno 1 di ogni ciclo successivo per un totale di 6 cicli. La chemioterapia deve essere somministrata dopo l'infusione del medicinale Truxima.

Artrite reumatoide

Un ciclo di trattamento con il medicinale Truxima prevede due somministrazioni endovenose da 1000 mg ciascuna. La dose raccomandata del medicinale Truxima è di 1000 mg per via endovenosa. La successiva somministrazione da 1000 mg deve avvenire dopo 2 settimane.

La necessità di ulteriori cicli deve essere valutata dopo 24 settimane dal ciclo precedente. In tale momento, il trattamento ripetuto deve essere effettuato se persistono segni di attività residua della malattia; altrimenti, il trattamento ripetuto deve essere differito fino al ritorno dell'attività della malattia.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica si ottiene generalmente entro 16-24 settimane dal ciclo iniziale di trattamento. La necessità di proseguire il trattamento deve essere riesaminata per i pazienti nei quali, entro questo periodo, non si osservano evidenti benefici terapeutici.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

La dose raccomandata del medicinale Truxima per l'induzione della remissione della granulomatosi con poliangioite e della poliangioite microscopica è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (complessivamente 4 infusioni).

Dosaggio in situazioni particolari

Bambini

Linfoma non-Hodgkin

Nei bambini di età ≥ 6 mesi – < 18 anni con DLBCL/BL/BLL/LPLB CD20-positivo avanzato precedentemente non trattato, il rituximab deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia sistemica LMB (Lymphome Malin B) (vedere tabelle 2 e 3). La dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa. Non è necessaria alcuna modifica della dose di rituximab (oltre quella basata sulla superficie corporea).

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di rituximab nei bambini di età ≥ 6 mesi – < 18 anni non sono state stabilite per altre indicazioni oltre al DLBCL/BL/BLL/LPLB CD20-positivo avanzato precedentemente non trattato. I dati disponibili sull'uso nei bambini di età inferiore a 3 anni sono limitati. Rituximab non deve essere somministrato a bambini di età < 6 mesi con linfoma B a grandi cellule diffuso CD20-positivo.

Tabella 2. Schema di dosaggio di rituximab per bambini con linfoma non-Hodgkin

Tabella 3. Piano di trattamento per i bambini con linfoma non-Hodgkin: chemioterapia concomitante con rituximab

Pazienti di età avanzata (>65 anni). Nei pazienti di età avanzata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Truxima deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta (lenta) attraverso un catetere separato.

Non somministrare il medicinale per via endovenosa in bolo o per iniezione diretta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa del sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I pazienti che sviluppano reazioni gravi, in particolare dispnea marcata, broncospasmo o ipossia, richiedono l’immediata interruzione dell’infusione. Dopo la comparsa di tali reazioni, i pazienti con linfoma non-Hodgkin devono essere sottoposti a esame per verificare la presenza di segni di sindrome da lisi tumorale, compresi esami di laboratorio appropriati e una radiografia del torace per individuare infiltrati polmonari. Le infusione non devono essere riprese finché tutti i sintomi non siano completamente scomparsi e i parametri di laboratorio e i risultati della radiografia del torace non siano tornati alla normalità. L’infusione può quindi essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità iniziale. Se si verificano nuovamente reazioni avverse gravi, si dovrà seriamente considerare la decisione di interrompere il trattamento nel singolo caso.

Le reazioni di lieve o moderata gravità associate all’infusione (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche») di solito regrediscono riducendo la velocità di infusione. La velocità di infusione può essere aumentata quando i sintomi migliorano.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 50 mg/ora; dopo 30 minuti può essere aumentata di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Tutte le indicazioni

Le infusioni successive di Truxima possono essere iniziate alla velocità di 100 mg/ora, aumentando di 100 mg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.

Pediatria

Linforoma non-Hodgkin

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 0,5 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora); la velocità di infusione può essere aumentata di 0,5 mg/kg/ora ogni 30 minuti, in assenza di ipersensibilità o reazioni da infusione, fino a un massimo di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Le dosi successive di rituximab possono essere somministrate con una velocità iniziale di 1 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora); la velocità di infusione può essere aumentata di 1 mg/kg/ora ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/ora.

Solo artrite reumatoide

Schema alternativo di somministrazione successiva con velocità di infusione più elevata

Se il paziente non ha manifestato reazioni gravi da infusione alla prima o a una successiva infusione di Truxima alla dose di 1000 mg somministrata secondo lo schema standard, la seconda e le infusioni successive possono essere effettuate a velocità più elevate, somministrando il medicinale alla stessa concentrazione delle infusioni precedenti (4 mg/ml in un volume di 250 ml). Il medicinale viene somministrato a una velocità di 250 mg/ora per i primi 30 minuti e a 600 mg/ora per i successivi 90 minuti. Se il paziente tollera una velocità di infusione più elevata, il medicinale può essere somministrato secondo questo schema in futuro.

Ai pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, comprese aritmie, o a coloro che hanno avuto reazioni gravi da infusione a un precedente trattamento con qualsiasi medicinale biologico o rituximab, non si deve aumentare la velocità di infusione.

Norme per la preparazione e la conservazione della soluzione

Truxima è fornito in flaconi sterili, apirogeni, monodose, senza conservanti.

La quantità necessaria di Truxima deve essere aspirata in condizioni asettiche e diluita alla concentrazione calcolata di rituximab (1–4 mg/ml) in un flacone (sacca) per infusione contenente soluzione sterile e apirogena di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il flacone (sacca) per evitare la formazione di schiuma. Si deve garantire la sterilità della soluzione preparata. Poiché il medicinale non contiene conservanti antibatterici né agenti batteriostatici, è necessario rispettare le norme di asepsi. Prima dell’uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o variazioni di colore.

La soluzione per infusione preparata con soluzione di sodio cloruro 0,9% mantiene stabilità fisica e chimica per 30 giorni a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 24 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C). La soluzione per infusione preparata con soluzione di glucosio 5% mantiene stabilità fisica e chimica per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 12 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C). Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Nel caso in cui il medicinale non venga utilizzato immediatamente dopo l’apertura del flacone, il periodo e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore; è ammessa una conservazione non superiore a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Sovradosaggio.

L’esperienza clinica con l’uso di rituximab a dosi superiori a quelle raccomandate per somministrazione endovenosa è limitata. La dose endovenosa più alta di rituximab finora studiata nell’uomo è di 5000 mg (2250 mg/m2), somministrata in uno studio clinico con aumento progressivo della dose a pazienti con leucemia linfocitica cronica. Non sono state osservate ulteriori minacce per la sicurezza dei pazienti.

In caso di sovradosaggio, interrompere immediatamente l’infusione e monitorare attentamente il paziente.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio con rituximab. In tre casi non sono stati segnalati eventi avversi. Negli altri due casi sono stati riportati sintomi simil-influenzali con una dose di rituximab di 1,8 g e insufficienza respiratoria con esito fatale con una dose di rituximab di 2 g.

Reazioni avverse.

Linfomi non Hodgkin e leucemia linfocitica cronica

Il profilo generale di sicurezza dell'uso di rituximab nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica è stato definito sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da dati di sorveglianza post-commercializzazione. I pazienti hanno ricevuto rituximab come monoterapia (per il trattamento induttivo o il trattamento di mantenimento dopo l'induzione) o in combinazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che hanno ricevuto rituximab erano correlate alla reazione da infusione e si sono verificate nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. La frequenza delle reazioni avverse correlate all'infusione diminuisce significativamente durante le successive infusioni e risulta inferiore all'1% dopo la somministrazione dell'ottava dose di rituximab.

Durante gli studi clinici sono stati osservati casi di infezioni (principalmente batteriche e virali) nel 30–55% circa dei pazienti con linfoma non Hodgkin e nel 30–50% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica.

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state le reazioni correlate all'infusione (compresi il sindrome da rilascio di citochine e il sindrome da lisi tumorale); infezioni; effetti sul sistema cardiovascolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre reazioni avverse gravi comprendevano la riattivazione dell'epatite B e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante la monoterapia con rituximab o in combinazione con chemioterapia. All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-commercializzazione, la cui frequenza non può essere calcolata, sono indicate nella categoria «frequenza non nota».

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite*; comune – sepsi, polmonite*, infezione febbrile*, herpes zoster*, infezioni delle vie respiratorie*, infezioni fungine, infezioni di etiologia sconosciuta, bronchite acuta*, sinusite*, epatite B1; non comune – infezioni virali gravi2, pneumocistosi causata da Pneumocystis jirovecii; raro – leucoencefalopatia multifocale progressiva; frequenza non nota – meningoencefalite enterovirica2,8.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto comune – neutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile*, trombocitopenia*; comune – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; non comune – disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, adenopatia; raro – aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero; frequenza non nota – neutropenia tardiva3.

Disturbi del sistema immunitario: molto comune – reazioni da infusione4, edema angioneurotico; comune – ipersensibilità; non comune – anafilassi; raro – sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine4, reazione da malattia da siero; frequenza non nota – trombocitopenia acuta reversibile correlata all'infusione4.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento dell'attività della lattato deidrogenasi, ipocalcemia.

Disturbi psichici: non comune – depressione, ansia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – parestesia, ipoestesia, ansia, insonnia, vasodilatazione, capogiri, irrequietezza; non comune – alterazione del gusto; raro – neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale5; frequenza non nota – neuropatia cranica, perdita di altri tipi di sensibilità5.

Disturbi visivi: comune – disturbi della lacrimazione, congiuntivite; raro – grave perdita della vista5.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: comune – acufene, dolore all'orecchio; frequenza non nota – perdita dell'udito5.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: comune – infarto miocardico4, 6, *, aritmia*, fibrillazione atriale*, tachicardia*, disturbi cardiaci*; non comune – insufficienza ventricolare sinistra*, tachicardia sopraventricolare*, tachicardia ventricolare*, angina pectoris*, ischemia miocardica*, bradicardia; non comune – gravi malattie cardiache4, 6; raro – insufficienza cardiaca4, 6.

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa; raro – vasculite (prevalentemente cutanea), vasculite leucocitoclastica.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – broncospasmo4, malattia respiratoria, dolore al petto, dispnea, aumento della tosse, rinite; non comune – asma, bronchiolite oblitterante, danni polmonari, ipossia; non comune – malattia interstiziale polmonare7; raro – insufficienza respiratoria4; frequenza non nota – infiltrati polmonari.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea; comune – vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, stitichezza, dispepsia, anoressia, irritazione alla gola; non comune – meteorismo; raro – perforazione gastrointestinale7.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: molto comune – prurito, eruzione cutanea, alopecia*; comune – orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, disturbi cutanei*; raro – gravi reazioni cutanee bollose, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)7.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – ipertono muscolare, mialgia, dolore articolare, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore.

Disturbi renali e urinari: raro – insufficienza renale4.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – febbre, brividi, astenia, cefalea; comune – dolore alla massa tumorale, vampate di calore, malessere, sintomi da raffreddore, debolezza*, tremore*, insufficienza multiorgano4*; non comune – dolore in sede di infusione.

Esami diagnostici: molto comune – riduzione del livello di IgG.

Per ciascuna reazione avversa, la frequenza è stata calcolata considerando reazioni di tutti i gradi di gravità (da lieve a grave), ad eccezione delle reazioni avverse contrassegnate con «*», la cui frequenza è stata calcolata solo per reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI)).

1 Inclusa riattivazione e infezioni primarie; frequenza osservata con lo schema R-FC (rituximab-fludarabina e ciclofosfamide) nel trattamento della leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria.

2 Vedi anche sezione «Infezioni» di seguito.

3 Vedi anche sezione «Reazioni avverse ematologiche» di seguito.

4 Vedi anche sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Sono stati raramente riportati casi fatali.

5 Sintomi di neuropatia cranica. Osservati in momenti diversi, fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento con rituximab.

6 Osservati prevalentemente in pazienti con pregressa malattia cardiaca e/o in caso di chemioterapia cardiotoxica, e associati principalmente a reazioni correlate all'infusione.

7 Inclusi casi fatali.

Durante gli studi clinici sono stati riportati i seguenti eventi avversi (la cui frequenza era uguale o inferiore nel gruppo trattato con rituximab rispetto ai gruppi di controllo): tossicità ematica, infezione neutropenica, infezione delle vie urinarie, disturbo sensoriale, ipertermia.

Negli studi clinici, più del 50% dei pazienti ha manifestato sintomi indicativi di reazioni da infusione, che si sono verificate prevalentemente durante la prima infusione e generalmente entro le prime 1-2 ore. Tali sintomi comprendevano principalmente febbre, brividi e tremori. Altri sintomi includevano eritema, edema angioneurotico, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/eruzione cutanea, affaticamento, cefalea, irritazione della mucosa orofaringea, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia, astenia e segni di sindrome da lisi tumorale. Reazioni da infusione gravi (come broncospasmo, ipotensione arteriosa) si sono verificate in circa il 12% dei pazienti. In alcuni casi sono stati riportati infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Peggioramento di patologie cardiache preesistenti, come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia, o gravi effetti cardiaci (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono stati osservati con frequenza inferiore o sconosciuta. La frequenza dei sintomi da infusione diminuiva significativamente nelle successive infusioni e risultava < 1% dei pazienti durante l'ottavo ciclo di trattamento contenente rituximab.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni

Rituximab induce un'esaurimento delle cellule B in circa il 70–80% dei pazienti, ma solo in una minoranza di pazienti l'uso del farmaco è stato associato a una riduzione dei livelli di immunoglobuline nel siero.

Sono stati riportati casi di infezioni localizzate da Candida e di herpes zoster con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che ricevevano rituximab negli studi randomizzati. Infezioni gravi si sono sviluppate in circa il 4% dei pazienti trattati con rituximab come monoterapia. Una frequenza maggiore di infezioni in generale, inclusi infezioni di grado 3 o 4, è stata osservata durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni rispetto al gruppo di osservazione. Non è stata osservata tossicità cumulativa per quanto riguarda le infezioni registrate durante il periodo di trattamento biennale. Inoltre, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi – prima insorgenza, riattivazione o esacerbazione – in alcuni casi con esito fatale. La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi includono infezioni causate da virus dell'herpes (citomegalovirus, virus varicella-zoster, virus dell'herpes simplex), virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP)) e virus dell'epatite C. Sono stati osservati casi di LEMP con esito fatale, che si sono verificati dopo progressione della malattia e trattamento ripetuto, anche durante studi clinici. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B, la maggior parte dei quali osservati in pazienti che ricevevano rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica. Nei pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, la frequenza di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) era del 2% con lo schema R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamide) rispetto allo 0% con lo schema FC (fludarabina, ciclofosfamide). L'aggravamento del sarcoma di Kaposi è stato osservato in pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente che ricevevano rituximab. Tali casi sono stati osservati con l'uso fuori dalle indicazioni approvate, e la maggior parte dei pazienti era HIV-positiva.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici di monoterapia con rituximab somministrato per 4 settimane, alterazioni ematiche sono state osservate in un minor numero di pazienti e generalmente erano lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) si è verificata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell'1,1% e trombocitopenia nell'1,7%. Nei pazienti sottoposti a trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni, le segnalazioni di leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state più frequenti rispetto al gruppo di osservazione. La frequenza di trombocitopenia era bassa (< 1%, grado 3/4) e non differiva tra i gruppi di trattamento. Negli studi di rituximab in combinazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (rituximab-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (rituximab-ciclofosfamide, vincristina, prednisone (CVP) 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% nella leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% nella leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata) si sono generalmente verificate con frequenza maggiore rispetto al solo uso di chemioterapia. Tuttavia, la maggiore frequenza di neutropenia nei pazienti trattati con rituximab in combinazione con chemioterapia non era associata a una maggiore frequenza di infezioni e malattie parassitarie rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. Negli studi con pazienti precedentemente non trattati con CLL e pazienti con CLL recidivante/refrattaria, è stato stabilito che il 25% dei pazienti trattati con lo schema R-FC ha sviluppato neutropenia tardiva (cioè il numero di neutrofili rimaneva inferiore a 1 × 109/l nel periodo dal 24° al 42° giorno dopo l'ultima dose) o tardiva (cioè il numero di neutrofili inferiore a 1 × 109/l dopo il 42° giorno dopo l'ultima dose in pazienti senza neutropenia tardiva anamnestica o con recupero dei neutrofili entro il 42° giorno) dopo il trattamento con rituximab in combinazione con lo schema FC. Non sono stati riportati differenze nella frequenza di anemia. Sono stati riportati casi isolati di neutropenia tardiva che si sviluppava più di quattro settimane dopo l'ultima infusione di rituximab. In uno studio del farmaco come prima linea di trattamento nella leucemia linfocitica cronica in pazienti con stadio C secondo Binet, una maggiore frequenza di reazioni avverse è stata osservata nel gruppo trattato con lo schema R-FC rispetto al gruppo FC (R-FC 83% vs FC 71%). In uno studio sulla leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, trombocitopenia di grado 3/4 è stata osservata nell'11% dei pazienti nel gruppo R-FC rispetto al 9% nel gruppo FC.

Negli studi di rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero dopo l'inizio del trattamento, che può essere associato a un aumento della viscosità del sangue e sintomi correlati. I livelli di IgM generalmente tornavano almeno ai valori iniziali entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Sono state riportate reazioni cardiovascolari durante gli studi clinici di monoterapia con rituximab nel 18,8% dei pazienti, con segnalazioni più frequenti di ipotensione arteriosa e ipertensione arteriosa. Durante le infusioni sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 era simile nei pazienti trattati con rituximab e nel gruppo di osservazione. Disturbi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi gravi (inclusi fibrillazione atriale, infarto miocardico, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti trattati con rituximab, rispetto a < 1% nel gruppo di osservazione. Negli studi di rituximab in combinazione con chemioterapia, la frequenza di aritmia cardiaca di grado 3 e 4, prevalentemente aritmia sopraventricolare, come tachicardia e fibrillazione/tremolio atriale, era maggiore nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tali aritmie si sono sviluppate durante o in seguito all'infusione di rituximab o erano associate a condizioni scatenanti come febbre, infezione, infarto miocardico acuto o patologie preesistenti del sistema respiratorio e cardiovascolare. Non sono state osservate differenze tra i gruppi R-CHOP e CHOP per quanto riguarda la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3 e 4, inclusa insufficienza cardiaca, malattie del miocardio e manifestazioni di cardiopatia ischemica. Nella leucemia linfocitica cronica, la frequenza generale di disturbi cardiaci di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio del farmaco come prima linea di trattamento (4% con R-FC, 3% con FC), sia nello studio sulla malattia recidivante/refrattaria (4% con R-FC, 4% con FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Disturbi neurologici

Durante il trattamento (fase iniziale del trattamento con lo schema R-CHOP per non più di 8 cicli) in quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolari, si sono sviluppati disturbi acuti della circolazione cerebrale di origine tromboembolica durante il primo ciclo di trattamento. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la frequenza di altri eventi tromboembolici. A titolo di confronto, in tre pazienti (1,5%) nel gruppo CHOP sono stati osservati eventi cerebrovascolari sviluppati durante il periodo di osservazione successiva. Nella leucemia linfocitica cronica, la frequenza generale di disturbi del sistema nervoso di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio sulla prima linea di trattamento (4% con R-FC, 4% con FC), sia negli studi sulla malattia recidivante/refrattaria (3% con R-FC, 3% con FC).

È stata riportata la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, epilessia e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile richiede conferma mediante tomografia computerizzata del cervello. Nei casi riportati, sono stati identificati fattori di rischio per lo sviluppo della sindrome, inclusa la patologia di base del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Disturbi gastrointestinali

In alcuni casi, in pazienti che ricevevano rituximab per il trattamento del linfoma non Hodgkin, è stata osservata perforazione gastrointestinale, talvolta fatale. La maggior parte di questi pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia.

Livelli di IgG

Negli studi clinici di trattamento di mantenimento con rituximab nel linfoma follicolare recidivante/refrattario, la mediana del livello di IgG era inferiore al limite inferiore del valore normale (LIM) (< 7 g/l) dopo il trattamento induttivo sia nel gruppo di osservazione che nel gruppo trattato con rituximab. Nel gruppo di osservazione, la mediana del livello di IgG aumentava ulteriormente, raggiungendo valori superiori al LIM, ma rimaneva invariata nel gruppo trattato con rituximab. La percentuale di pazienti con livello di IgG inferiore al LIM era di circa il 60% nel gruppo trattato con rituximab per 2 anni di trattamento, mentre nel gruppo di osservazione si osservava una riduzione (36% dopo 2 anni).

Un numero ridotto di casi di ipogammaglobulinemia (noti da segnalazioni spontanee e descritti in pubblicazioni) è stato osservato in bambini trattati con rituximab. In alcuni casi, l'ipogammaglobulinemia era grave e richiedeva terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze dell'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Reazioni cutanee

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali fatali.

Sottopopolazioni di pazienti (monoterapia con rituximab)

Pazienti anziani (≥ 65 anni): la frequenza di reazioni avverse di tutti i gradi di gravità e di reazioni avverse di grado 3/4 nei pazienti anziani era simile a quella nei pazienti più giovani (<65 anni).

Alto carico tumorale

Nei pazienti con alto carico tumorale, la frequenza di reazioni avverse di grado 3/4 era maggiore rispetto ai pazienti senza alto carico tumorale (25,6% vs 15,4%). La frequenza di reazioni avverse di tutti i gradi era simile in entrambi i gruppi di pazienti.

Trattamento ripetuto

Il numero di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento ripetuto con cicli aggiuntivi di rituximab era simile al numero di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento primario (reazioni avverse di tutti i gradi e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti (terapia combinata con rituximab)

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

La frequenza di eventi avversi di grado 3/4 del sangue e del sistema linfatico nella leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattata o recidivante/refrattaria era maggiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni).

Esperienza d'uso nei bambini con DLBCL/BL/BCL/LLB

Riassunto del profilo di sicurezza

Uno studio clinico multicentrico, aperto e randomizzato con chemioterapia LMB (Lymphome Malin B) con o senza rituximab è stato condotto su bambini (età ≥ 6 mesi – < 18 anni) con DLBCL/BL/BCL/LLB CD20-positivo diffuso precedentemente non trattato.

In totale, 309 bambini hanno ricevuto rituximab ed sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza della popolazione. I bambini randomizzati nel gruppo di chemioterapia LMB con rituximab o inclusi nella parte dello studio con un singolo braccio hanno ricevuto rituximab alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea e hanno ricevuto complessivamente sei infusioni endovenose di rituximab (due in ciascuno dei due cicli induttivi e una in ciascuno dei due cicli di consolidamento secondo lo schema LMB).

Il profilo di sicurezza di rituximab nei bambini (età ≥ 6 mesi – < 18 anni) con DLBCL/BL/BCL/LLB CD20-positivo diffuso precedentemente non trattato era generalmente simile in tipo, natura e gravità al profilo di sicurezza noto negli adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfocitica cronica. L'aggiunta di rituximab alla chemioterapia ha aumentato il rischio di alcuni eventi, inclusi infezioni (inclusa sepsi), rispetto all'uso della sola chemioterapia.

Rituximab nel trattamento dell'artrite reumatoide

Il profilo generale di sicurezza di rituximab nell'artrite reumatoide è stato definito sulla base dei dati degli studi clinici e dei dati di sorveglianza post-commercializzazione.

Il profilo di sicurezza di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide di grado moderato o grave è riassunto nella sezione seguente. Negli studi clinici, oltre 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento ed è stato loro effettuato il follow-up per un periodo da 6 mesi a oltre 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento, di cui oltre 1000 hanno ricevuto 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante la sorveglianza post-commercializzazione riflettono il profilo atteso di reazioni avverse osservato negli studi clinici con rituximab (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In aggiunta al metotrexato (10–25 mg/settimana), i pazienti hanno ricevuto due cicli di 1000 mg di rituximab, separati da un intervallo di due settimane. Le infusioni di rituximab sono state somministrate dopo un'infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche assunto prednisone per via orale per 15 giorni. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000). All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più comuni associate all'assunzione di rituximab erano le reazioni da infusione. La frequenza generale di reazioni da infusione negli studi clinici era del 23% durante la prima infusione e diminuiva nelle successive infusioni. Le reazioni da infusione gravi erano poco comuni (0,5% dei pazienti) e si verificavano principalmente durante il primo ciclo di trattamento. Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici di rituximab nel trattamento dell'artrite reumatoide, durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») e reazione da malattia da siero.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie; comune – bronchite, sinusite, gastroenterite, tinea pedis; raro – leucoencefalopatia multifocale progressiva, riattivazione dell'epatite B; frequenza non nota – infezione virale grave1, meningoencefalite enterovirica7.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: comune – neutropenia2; non comune – neutropenia tardiva3; raro – reazione da malattia da siero.

Disturbi cardiaci: non comune – angina pectoris, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto miocardico; raro – tremolio atriale.

Disturbi del sistema immunitario/disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: molto comune – reazioni da infusione4 (ipertensione arteriosa, nausea, eruzione cutanea, ipertermia, prurito, orticaria, irritazione della mucosa orofaringea, vampate di calore, ipotensione arteriosa, rinite, brividi, tachicardia, affaticamento, dolore orale e faringeo, edema periferico, eritema); non comune – reazioni da infusione4 (edema generalizzato, broncospasmo, sibili, edema della laringe, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ipercolesterolemia.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – parestesia, emicrania, capogiri, sciatica.

Alterazioni della pelle e del tessuto sottocutaneo: comune – alopecia; raro – sindrome di Stevens-Johnson6, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Disturbi psichici: comune – depressione, ansia.

Disturbi gastrointestinali: comune – dispepsia, diarrea, reflusso gastroesofageo, ulcere della mucosa orale, dolore nell'alto addome.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia/dolore muscoloscheletrico, osteoartrite, borsite.

Esami diagnostici: molto comune – riduzione del livello di IgM5; comune – riduzione del livello di IgG5.

1 Vedi sezione «Infezioni» di seguito.

2 Frequenza calcolata sulla base di dati di laboratorio raccolti durante il monitoraggio di routine negli studi clinici.

3 Frequenza determinata sulla base di dati post-commercializzazione.

4 Reazioni osservate durante o entro 24 ore dall'infusione. Vedi anche sotto «Reazioni da infusione». Le reazioni correlate all'infusione possono verificarsi a causa di ipersensibilità e/o meccanismi d'azione del farmaco.

5 Inclusi dati raccolti durante il monitoraggio di routine in laboratorio.

6 Inclusi casi fatali.

7 Osservato durante l'uso post-commercializzazione.

Cicli di trattamento ripetuti

Cicli multipli di trattamento sono associati a un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato dopo il primo ciclo di trattamento. La frequenza di tutte le reazioni avverse dopo il primo ciclo di trattamento con rituximab era più alta nei primi 6 mesi e poi diminuiva. Le reazioni avverse più comuni erano le reazioni da infusione (prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento), esacerbazione dell'artrite reumatoide e infezioni, tutti questi eventi si verificavano più frequentemente nei primi 6 mesi di trattamento.

Reazioni da infusione

Le reazioni avverse più comuni dopo la somministrazione di rituximab negli studi clinici erano le reazioni da infusione. Su 3189 pazienti che hanno ricevuto rituximab, 1135 (36%) hanno sviluppato almeno una reazione da infusione, di cui 733 su 3189 (23%) dopo la prima infusione del primo ciclo di trattamento con rituximab. La frequenza delle reazioni da infusione diminuisce nelle successive infusioni. Negli studi clinici, le reazioni da infusione gravi si sono verificate in meno dell'1% (17 su 3189) dei pazienti. Non sono state osservate reazioni da infusione di grado 4 secondo i criteri tossicologici generali (CTG) né casi di morte a causa di reazioni da infusione negli studi clinici. Il numero di casi di grado 3 secondo CTG e di reazioni da infusione che hanno portato all'interruzione del trattamento diminuiva con i cicli ed era raro a partire dal terzo ciclo. La premedicazione con glucocorticoidi endovenosi riduce significativamente la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione (vedi sezioni «Modalità e via di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Durante l'uso post-commercializzazione di rituximab sono stati riportati casi di reazioni da infusione gravi con esito fatale.

In uno studio sulla sicurezza di un'infusione più rapida di rituximab in pazienti con artrite reumatoide (AR), ai pazienti con AR moderata o grave in fase attiva, che non avevano sviluppato reazioni da infusione gravi durante la prima infusione studiata o entro 24 ore da essa, è stato permesso di ricevere il farmaco mediante infusione endovenosa di 2 ore. I pazienti con anamnesi di gravi reazioni da infusione a farmaci biologici per il trattamento dell'AR sono stati esclusi dallo studio. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni da infusione erano coerenti con i dati precedenti. Non sono state osservate reazioni da infusione gravi.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni

La frequenza generale di infezioni era di circa 94 casi per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con rituximab. Le infezioni erano prevalentemente di lieve o moderata gravità e includevano principalmente infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi o che richiedevano antibiotici endovenosi era di circa 4 casi per 100 pazienti-anno. Non è stata osservata un'aumentata frequenza di infezioni gravi dopo cicli ripetuti di trattamento con rituximab. Sono stati riportati casi di infezioni delle vie respiratorie inferiori (inclusa polmonite) negli studi clinici con frequenza simile nei gruppi trattati con rituximab e nei gruppi di controllo.

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni virali gravi in pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab.

Sono stati registrati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale dopo l'uso di rituximab per il trattamento di malattie autoimmuni (artrite reumatoide e malattie autoimmuni non approvate, inclusi lupus eritematoso sistemico e vasculite).

Sono stati registrati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti con linfoma non Hodgkin che ricevevano rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica. Sono stati inoltre riportati casi isolati di riattivazione dell'infezione da epatite B virale in pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eventi cardiovascolari

Sono stati riportati eventi gravi cardiovascolari con una frequenza di 1,3 casi per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con rituximab, rispetto a 1,3 casi per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con placebo. Non è stato osservato un aumento del numero di pazienti con eventi cardiovascolari (tutti o gravi) durante cicli ripetuti di trattamento.

Eventi neurologici

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR). I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di SER/SLPR deve essere confermata mediante imaging cerebrale. Nei casi riportati erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di SER/SLPR, inclusi patologia concomitante, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Neutropenia

Durante l'uso di rituximab sono state riportate neutropenie, che nella maggior parte dei casi erano transitorie e di lieve o moderata gravità. La neutropenia può manifestarsi alcuni mesi dopo la somministrazione di rituximab (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei periodi controllati con placebo degli studi clinici, una neutropenia grave si è sviluppata nello 0,94% (13 su 1382) dei pazienti trattati con rituximab e nello 0,27% (2 su 731) dei pazienti del gruppo placebo.

Sono stati raramente riportati eventi neutropenici, inclusa neutropenia tardiva grave e neutropenia persistente, durante l'uso post-commercializzazione. Alcuni di questi eventi erano associati a infezioni letali.

Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali fatali.

Alterazioni degli esami di laboratorio

L'ipogammaglobulinemia (livello di IgG o IgM inferiore al limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab. Non è stata osservata un'aumentata frequenza generale di infezioni o infezioni gravi dopo la riduzione del livello di IgG o IgM (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Un numero ridotto di casi di ipogammaglobulinemia (noti da segnalazioni spontanee e descritti in pubblicazioni) è stato osservato in bambini trattati con rituximab, talvolta gravi e che richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze dell'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Rituximab nel trattamento della granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (PAM)

In uno studio clinico su GPA e PAM, 99 pazienti hanno ricevuto rituximab (375 mg/m² una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi per l'induzione della remissione di GPA e PAM.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate entro 6 mesi in ≥ 5% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto, nello studio clinico pilota.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: trombocitopenia (7%).

Disturbi gastrointestinali: diarrea (18%), dispepsia (6%), stitichezza (5%).

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: edema periferico (16%).

Disturbi del sistema immunitario: sindrome da rilascio di citochine (5%).

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie urinarie (7%), bronchite (5%), herpes zoster (5%), rinite faringite (5%), infezione virale grave (frequenza non nota)1,2, meningoencefalite enterovirica (frequenza non nota).

Esami diagnostici: riduzione del livello di emoglobina (6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia (5%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (18%), artralgia (15%), dolore alla schiena (10%), debolezza muscolare (5%), dolore muscolare e osseo (5%), dolore agli arti (5%).

Disturbi del sistema nervoso: capogiri (10%), tremore (10%).

Disturbi psichici: insonnia (14%).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: tosse (12%), dispnea (11%), epistassi (11%), congestione nasale (6%).

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: acne (7%).

Disturbi vascolari: ipertensione arteriosa (12%), vampate di calore (5%).

1 Osservato durante il periodo post-commercializzazione.

2 Vedi anche sottosezione «Infezioni» di seguito.

Specifiche reazioni avverse

Reazioni da infusione

Le reazioni da infusione nello studio clinico sulla granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica sono state definite come qualsiasi evento avverso sviluppatosi entro 24 ore dall'infusione e considerato dal ricercatore correlato all'infusione, nella popolazione valutata per la sicurezza. 99 pazienti hanno ricevuto rituximab e nel 12% di essi si è sviluppata almeno una reazione da infusione. Tutte le reazioni da infusione erano di grado 1 o 2 secondo i criteri CTG. Le reazioni da infusione più comuni includevano sindrome da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione alla gola e tremore. Rituximab è stato somministrato in combinazione con glucocorticoidi endovenosi, che possono ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Infezioni

Nello studio clinico su GPA/PAM, condotto su 99 pazienti che ricevevano rituximab, il tasso generale di infezioni era di circa 237 casi per 100 pazienti-anno (IC 95%: 197-285) al punto finale primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente di lieve o moderata gravità e includevano infezioni delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi era di circa 25 casi per 100 pazienti-anno. Le infezioni gravi più comunemente riportate nel gruppo rituximab erano polmonite con una frequenza del 4%.

Neoplasie maligne

Nello studio clinico su GPA/PAM, la frequenza di neoplasie maligne nei pazienti con granulomatosi con poliangite e pazienti con poliangite microscopica trattati con rituximab era di 2 casi per 100 pazienti-anno al termine dello studio (quando per l'ultimo paziente è terminato il periodo di osservazione). Secondo il tasso standardizzato, la frequenza di neoplasie maligne era simile a quella dei pazienti con vasculite associata ad anticorpi anticitoplasma dei neutrofili.

Reazioni avverse cardiovascolari

Nello studio clinico su GPA/PAM, disturbi cardiaci sono stati osservati con una frequenza di circa 273 casi per 100 pazienti-anno (IC 95% 149–470) a 6 mesi come punto finale primario. La frequenza di eventi cardiaci gravi era di 2,1 casi per 100 pazienti-anno (IC 95% 3–15). I più comunemente riportati erano tachicardia (4%) e fibrillazione atriale (3%) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eventi neurologici

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR) in malattie autoimmuni. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di SER/SLPR deve essere confermata mediante imaging cerebrale. Nei casi riportati erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di SER/SLPR, inclusi patologia concomitante, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Riattivazione dell'epatite B

Durante l'uso post-commercializzazione di rituximab in pazienti con granulomatosi con poliangite e pazienti con poliangite microscopica sono stati osservati casi di riattivazione dell'epatite B, talvolta con esito fatale.

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia (riduzione del livello di IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con granulomatosi con poliangite e pazienti con poliangite microscopica trattati con rituximab. La frequenza di infezioni generali o gravi non è aumentata dopo la riduzione dei livelli di IgA, IgG o IgM.

A 6 mesi nello studio clinico su GPA/PAM, nel gruppo trattato con rituximab, il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livello iniziale normale di immunoglobuline ha mostrato una riduzione del livello di IgA, IgG o IgM rispettivamente, rispetto al 25%, 50% e 46% nel gruppo ciclofosfamide. Nei pazienti con livello basso di IgA, IgG o IgM non è stata osservata un'aumentata frequenza di infezioni generali o gravi.

Neutropenia

In uno studio multicentrico randomizzato in cieco attivamente controllato per dimostrare la non inferiorità del farmaco di confronto rispetto al farmaco in studio, la neutropenia di grado 3 o superiore secondo i criteri CTG si è sviluppata nel 24% dei pazienti nel gruppo rituximab (un ciclo) e nel 23% dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide. La neutropenia non era associata a un'aumentata frequenza di infezioni gravi nei pazienti trattati con rituximab. L'impatto di cicli ripetuti di trattamento con rituximab sullo sviluppo di neutropenia non è stato studiato negli studi clinici in pazienti con granulomatosi con poliangite e pazienti con poliangite microscopica.

Reazioni cutanee e dei tessuti sottocutanei

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali fatali.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

La soluzione per infusione preparata nel 0,9% soluzione di cloruro di sodio mantiene stabilità fisica e chimica per 30 giorni a una temperatura da 2 a 8 °C e per 24 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C). La soluzione per infusione preparata nel 5% soluzione di glucosio mantiene stabilità fisica e chimica per 24 ore a una temperatura da 2 a 8 °C e per 12 ore a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C). Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. In caso di non immediato utilizzo del medicinale dopo l'apertura della fiala, il periodo e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore; è ammessa la conservazione per non più di 24 ore a una temperatura da 2 a 8 °C, eccetto nei casi in cui la diluizione viene effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura da 2 a 8 °C nella confezione di cartone per proteggere dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 50 ml in flacone, 1 flacone in confezione di cartone; 10 ml in flacone, 2 fiale in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione.

Produttore. Nuvision France SARL.

Indirizzo del produttore e sede operativa. 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francia.