Труксима

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Труксима (Truxima®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (50 мл концентрата) содержит 500 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мл концентрата) содержит 100 мг ритуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (Кластеры дифференцировки 20). Ритуксимаб.

Код АТХ L01FA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритуксимаб — это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, представляющие собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями константного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела производятся в суспензионной культуре клеток млекопитающих (яичники китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообменной хроматографии с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 — негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Данный антиген экспрессируется более чем в 95 % всех В-клеточных неходжкинских лимфом.

CD20 присутствует на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, зрелых плазматических клетках и клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не высвобождается из клеточной мембраны во внешнюю среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, приводящие к лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, получавших лечение по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления числа В-клеток может быть дольше (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом резкое истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий ритуксимаба по 1000 мг с интервалом в 14 дней. Количество В-клеток в периферической крови начинало увеличиваться с 24-й недели, а признаки восстановления этой популяции клеток наблюдались у большинства пациентов к 40-й неделе, независимо от того, применяли ритуксимаб в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение периода снижения числа периферических В-клеток до 2 лет и более после введения последней дозы ритуксимаба. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или с микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с частотой введения один раз в неделю и сохранялось на этом уровне у большинства пациентов до 6-го месяца. Признаки восстановления числа В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл наблюдались у большинства пациентов (81 %) к 12-му месяцу и у 87 % — к 18-му месяцу.

Фармакокинетика.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м²) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанный с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объём распределения (V1) составили 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба, вводимого в дозе 375 мг/м² внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно незначительные изменения показателя V1 зависят от площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP. Такая вариабельность V1 (27,1 % и 19,0 %) за счёт колебаний площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и одновременной терапии по схеме CHOP соответственно была относительно незначительной. Возраст, пол и общее состояние пациента по шкале ВОЗ не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в связи с вышеуказанными факторами существенно не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

При внутривенной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим ритуксимаб, средняя максимальная концентрация (Cmax) после четвёртой инфузии составила 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб обнаруживался в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При внутривенной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя максимальная концентрация (Cmax) увеличивалась с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

В клиническом исследовании, в котором участвовали дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сопоставимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 – < 12 лет и ≥ 12 – < 18 лет). После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 375 мг/м² в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) и последующего применения одной внутривенной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м² в каждом консолидационном цикле (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наибольшей после четвёртой инфузии (цикл 2) и составила геометрическое среднее 347 мкг/мл, с последующим меньшим геометрическим средним максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении данного режима дозирования поддерживались следующие минимальные концентрации: геометрическое среднее 41,8 мкг/мл (перед введением дозы в цикле 2 после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (перед введением дозы в цикле 3 после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (перед введением дозы в цикле 4 после 3 циклов). Средний период полувыведения у детей в возрасте от 3 лет составил 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ были схожи с таковыми, наблюдавшимися у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой.

Для возрастной группы ≥ 6 месяцев – < 3 лет фармакокинетические данные отсутствуют, однако популяционное фармакокинетическое прогнозирование подтверждает сопоставимую системную экспозицию (AUC, Ctrough) в данной возрастной группе с таковой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на исходном уровне связан с более высокой экспозицией вследствие меньшего клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияет различный размер опухоли, остаётся в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозирования ритуксимаба детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Результаты приведены как медиана (минимум – максимум); Cmin является показателем цикла 4.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли путем внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м² была увеличена до 500 мг/м² при каждом цикле из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составила 408 мкг/мл (диапазон от 97 до 764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения — 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг, проведённых с двухнедельным интервалом, средний терминальный период полувыведения составил 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,67 л/сут), а средний равновесный объём распределения — 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сут и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объём распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Данные о фармакокинетике ритуксимаба у пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и 15-й день в четырёх исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была пропорциональной дозе в пределах исследованного ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16–19 % после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл при введении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл при введении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней при введении 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при введении 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно отреагировавших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения той же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были схожими: средняя Cmax в сыворотке крови составила 369 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения — 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом, получавших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м² еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составил 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объём распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116–0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов схожи с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики.

Показания.

Траксима показана взрослым при следующих заболеваниях:

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентными к химиотерапии или находящимися на стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-позитивной диффузной В-большоклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после достижения ответа на индукционную терапию.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией показан для лечения детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной диффузной В-большоклеточной лимфомой (ДВБКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (острый лейкоз из зрелых В-клеток) (ЛБЛБ) или лимфомой, подобной лимфоме Беркитта (ЛПЛБ).

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Данные об эффективности и безопасности применения у пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая препарат Траксима, или у пациентов, рефрактерных к предыдущему лечению препаратом Траксима плюс химиотерапия, ограничены.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими базисными противоревматическими препаратами, включая лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Траксима замедляет прогрессирование деструктивных изменений в суставах по данным рентгенологического исследования и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к белкам мыши, а также к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания к применению при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к белкам мыши, а также к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о взаимодействии препарата Траксима с другими лекарственными средствами на сегодняшний день ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение ритуксимаба не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

Одновременное применение метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерных антител (ЧАМА/ЧАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител в целях диагностики или лечения.

283 пациента с ревматоидным артритом получали последовательную терапию с применением биологических базисных противоревматических препаратов после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов составляла 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими базисными противоревматическими препаратами.

Особенности применения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Данный лекарственный препарат содержит 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия на 1 флакон по 50 мл и 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия на 1 флакон по 10 мл. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, получающим препарат Труксима по поводу ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, при каждой инфузии необходимо выдавать так называемые предупреждающие карточки, содержащие важную информацию о безопасности в отношении риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата Труксима очень редко регистрировались летальные случаи ПМЛ.

Состояние пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет появления любых новых или усиления уже существующих неврологических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Врачам необходимо обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, включая ПМЛ. Консультация невролога должна рассматриваться как показанная с клинической точки зрения.

При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

Необходимо уделять особое внимание симптомам, ассоциированным с ПМЛ, которые пациент может не заметить самостоятельно (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким лицам о проводимом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Труксима необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, имевших ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До настоящего времени неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление терапии препаратом Труксима привести к такой же стабилизации или улучшению состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

Применение препарата Труксима ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включающий синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, возникавших через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, скованности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и летальным исходом. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые при рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют повышенный риск неблагоприятного исхода, и поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прекратить инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении до устранения или исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с особой осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделения введения препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактических и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожи с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Труксима может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до и после инфузии препарата Труксима.

Симптомы со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцательная аритмия и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя Труксима в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с количеством нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или количеством тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт клинического применения препарата Труксима у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесшему аутологичную трансплантацию костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга; при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением препарата Труксима необходимо регулярно проводить общий анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Труксима (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе о случаях молниеносного (фульминантного) гепатита со смертельным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксима следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Труксима не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

В постмаркетинговом применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие ритуксимаб в режиме монотерапии, по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и KHL-неоантигена (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке для повышения титра антител более чем в 2 раза). С учетом схожести заболеваний можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены схожие результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые со смертельным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Труксима, лечение следует отменить навсегда.

Дети. Существуют лишь ограниченные данные о применении у детей в возрасте до 3 лет.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение препарата Труксима пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Труксима ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов.

Премедикацию, состоящую во введении анальгетика/жаропонижающего и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Труксима. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикостероидами следует применять перед каждой инфузией препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время пострегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, имели легкую или умеренную степень тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, проявлявшиеся в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпаний, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развивались какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Труксима. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью устранены, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50 % (например, с 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима.

Данные о безопасности применения препарата Труксима пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже существующие ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцательная аритмия и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Труксима следует оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Труксима.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были схожи с такими, что наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, включая мерцательную аритмию и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

С учетом механизма действия препарата Труксима и того, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом Труксима. На фоне терапии препаратом Труксима могут развиваться серьезные инфекции, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Труксима не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особую внимательность, рассматривая вопрос о применении препарата Труксима пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определять уровни иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Труксима.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Труксима, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. Перед началом следующего курса лечения препаратом Труксима пациентов необходимо повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) со смертельным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку и васкулит.

После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные.

Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования следует рассмотреть альтернативные методы диагностики в случае возникновения симптомов, указывающих на редкое инфекционное заболевание, в частности вирус Западного Нила и нейробореллез.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе со смертельным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксима следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Труксима не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Труксима следует определять количество нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые со смертельным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Труксима, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Труксима врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Труксима.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима не изучали. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Труксима или на фоне снижения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Труксима, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели схожую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % по крайней мере к 2 серотипам пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если необходимость в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Труксима, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Труксима.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года у пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом схожим с таковым на начало лечения.

Одновременное/последовательное применение других заболеваниемодифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Труксима и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описаны показания «ревматоидный артрит» и дозировка, не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основе можно было полностью оценить безопасность последовательного применения других заболеваниемодифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Труксима (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением ритуксимаба, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение в отношении признаков инфекций, если после терапии препаратом Труксима применены биологические средства и/или заболеваниемодифицирующие противоревматические препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие лекарственные средства могут повысить риск злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не свидетельствуют о повышенном риске злокачественных новообразований при применении ритуксимаба по аутоиммунным показаниям, кроме риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при ее наличии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

С учетом длительного времени задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточной истощенностью женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Труксима.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточных и надлежащим образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводили, однако сообщалось о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Труксима не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке кормящих макак, женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Труксима и в течение 12 месяцев после его окончания.

Кормление грудью

Ограниченные данные о выделении ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют о очень низком его уровне в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4 %). Несколько сообщений, поступивших в течение периода последующего наблюдения за состоянием младенцев, получавших грудное вскармливание, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты у младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 6 месяцев после его прекращения.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Труксима на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодня, указывают на то, что ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Инфузии препарата Труксима следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Медикаментозная премедикация и профилактика

Перед каждым введением препарата Труксима следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

При лечении взрослых пациентов с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикостероидов, если препарат Труксима не применяют в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды.

Детям с неходжкинскими лимфомами премедикацию парацетамолом и H₁-антигистаминным средством (дифенгидрамин или эквивалент) следует проводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует применять преднизон (см. таблицу 2).

Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Труксима, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) или пациентам с микроскопическим полиангиитом рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней до первой инфузии препарата Труксима (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Труксима). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и постепенно снижать дозу как можно быстрее с учетом клинической потребности) во время и после применения препарата Труксима.

Профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, рекомендуется пациентам с гранулематозом с полиангиитом (ГСПА)/микроскопическим полиангиитом (МПА) во время и после лечения препаратом Труксима в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Дозирование

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м² площади поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Труксима следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Ранее не леченным пациентам, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Пациентам с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Труксима назначают в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 8 инфузий).

Монотерапия

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Труксима при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся на стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела и вводится внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном применении препарата Труксима в качестве монотерапии пациентам, у которых была получена ответная реакция на предыдущую монотерапию препаратом Труксима по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела и вводится внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Труксима следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Труксима — 375 мг/м² площади поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Труксима в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Труксима не рекомендуется. Если препарат Труксима вводят в комбинации с химиотерапией, необходимо руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Труксима необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25 × 10⁹/л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных пациентов и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м² площади поверхности тела и вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением 500 мг/м² площади поверхности тела в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Труксима.

Ревматоидный артрит

Курс терапии препаратом Труксима состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Труксима составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Необходимость в последующих курсах определяют через 24 недели после предыдущего курса. В этот момент повторное лечение следует проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть у пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Рекомендуемая доза препарата Труксима для индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, вводимая внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Дозирование в особых случаях

Дети

Неходжкинская лимфома

Детям в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВККЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ ритуксимаб следует применять в комбинации с системной химиотерапией LMB (Lymphome Malin B) (см. таблицы 2 и 3). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, которую вводят внутривенной инфузией. Коррекция дозы ритуксимаба (кроме коррекции по площади поверхности тела) не требуется.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет не установлены для других показаний, кроме ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВККЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ. Существуют лишь ограниченные данные по применению детям в возрасте до 3 лет. Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте < 6 месяцев с CD20-позитивной диффузной B-крупноклеточной лимфомой.

Таблица 2. Режим дозирования ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой

Таблица 3. План лечения детей с неходжкинскими лимфомами: сопутствующая химиотерапия с ритуксимабом

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Способ введения

Препарат Труксима вводят внутривенно капельно (медленно) через отдельный катетер.

Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых развиваются признаки тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуется немедленное прекращение инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой необходимо обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. После этого инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины исходной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции возникают повторно, следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить после облегчения симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии препарата Труксима можно начинать со скоростью 100 мг/ч, увеличивая ее каждые 30 минут на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Дети

Неходжкинская лимфома

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); скорость инфузии можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 минут при отсутствии гиперчувствительности или реакций на инфузию, максимально до 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Последующие дозы ритуксимаба можно вводить с начальной скоростью 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); скорость инфузии можно увеличивать на 1 мг/кг/ч каждые 30 минут, максимально до 400 мг/ч.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема последующего применения с более высокой скоростью инфузии

Если у пациента не возникло серьезных реакций на инфузию при введении первой или последующей дозы препарата Труксима в дозе 1000 мг по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с более высокой скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и при предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч — в течение следующих 90 минут. Если пациент хорошо переносит более высокую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по данной схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая аритмию, или тем, у кого ранее возникали серьезные реакции на инфузию любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Труксима поставляется в стерильных апирогенных флаконах для одноразового применения, не содержащих консервантов.

Необходимое количество препарата Труксима набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора флакон (пакет) осторожно переворачивают, чтобы избежать образования пены. Необходимо обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Перед применением препарат следует осмотреть на предмет наличия посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный раствор для инфузий в 0,9 % растворе натрия хлорида сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 30 дней при температуре от 2 до 8 °C и в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). Приготовленный раствор для инфузий в 5 % растворе глюкозы сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 12 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случае, если препарат не используется немедленно после вскрытия флакона, срок и условия хранения являются ответственностью пользователя; допускается хранение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводится в валидированных контролируемых асептических условиях.

Передозировка.

Опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих рекомендованные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На сегодняшний день самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м²). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прекратить инфузию и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности со смертельным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Побочные реакции.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинских лимфомах и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб либо в виде монотерапии (для индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукции), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота побочных реакций, связанных с инфузией, значительно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимаба.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в ходе клинических исследований примерно у 30–55 % пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном применении с химиотерапией. В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единичные – тяжелые вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит2,8.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто – нарушения свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения3.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции4, ангионевротический отек; часто – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией4.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечасто – депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения: часто – парестезии, гипестезии, тревожность, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто – нарушение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря других видов чувствительности5.

Нарушения со стороны органов зрения: часто – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения5.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха5.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – инфаркт миокарда4, 6, *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто – левожелудочковая недостаточность*, наджелудочковая тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца4, 6; редкие – сердечная недостаточность4, 6.

Сосудистые нарушения: часто – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечасто – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких7; редкие – дыхательная недостаточность4; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – тошнота; часто – рвота, диарея, боли в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто – вздутие живота; редкие – перфорация желудочно-кишечного тракта7.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд, сыпь, алопеция*; часто – крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность4.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, симптомы простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность4*; единичные – боль в месте инфузии.

Исследования: очень часто – снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).

1 Включая реактивацию и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 Также см. раздел «Инфекции» ниже.

3 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

6 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или при кардиотоксической химиотерапии, а также ассоциировались преимущественно с реакциями, связанными с инфузией.

7 Включая летальные случаи.

8 Наблюдалось в ходе пострегистрационного применения.

В ходе клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

В ходе клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы чаще всего включали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12 % пациентов. В отдельных случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые проявления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с меньшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов значительно снижалась при последующих инфузиях и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла терапии, включающего лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, получавших ритуксимаб в ходе рандомизированных исследований. Тяжелые инфекции развились примерно у 4 % пациентов, получавших ритуксимаб в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, включая инфекции 3-й или 4-й степени тяжести, наблюдалась на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом в течение периода до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в отдельных случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннигема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались в ходе клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В 3/4 степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-позитивными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимого в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего числа пациентов и обычно были легкими и обратимыми. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 %. У пациентов во время поддерживающей терапии ритуксимабом в течение периода до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88 % против CHOP 79 %; R-FC 23 % против FC 12 %), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднисолон (CVP) 24 % против CVP 14 %; R-CHOP 97 % против CHOP 88 %; R-FC 30 % против FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % против FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 10⁹/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых восстановление числа нейтрофилов произошло до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в отношении частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как терапии первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] более высокая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденштрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Показатели уровня IgM обычно возвращались по крайней мере к исходным значениям в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы в ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях упоминались проявления артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардии. На фоне поддерживающей терапии частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О проявлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5 %). Эти аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP в отношении частоты проявлений со стороны сердца 3-го и 4-го степени, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-го или 4-го степени была низкой как в исследовании препарата как терапии первой линии (4 % при лечении по схеме R-FC, 3 % при лечении по схеме FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % при лечении по схеме R-FC, 4 % при лечении по схеме FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из которых были с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2 %), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развивались острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения в отношении частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-го или 4-го степени была низкой как в исследовании терапии первой линии (4 % при лечении по схеме R-FC, 4 % при лечении по схеме FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % при лечении по схеме R-FC, 3 % при лечении по схеме FC).

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, были определены факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В отдельных случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. Большинству таких пациентов ритуксимаб назначали вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающей терапии ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG была ниже нижней границы нормального значения (НГН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НГН составляла приблизительно 60 % в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36 % после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных по спонтанным сообщениям и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом. В отдельных случаях гипогаммаглобулинемия была тяжелой и требовала длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были с летальным исходом.

Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была схожей в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, сообщивших о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, сообщивших о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет).

Опыт применения детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Резюме профиля безопасности

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с применением ритуксимаба или без него проводилось с участием детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ.

Всего 309 детей получали ритуксимаб и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с ритуксимабом или включенные в часть исследования с одной группой, получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела и получили в общей сложности шесть внутривенных инфузий ритуксимаба (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB).

Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ в целом по типу, характеру и тяжести совпадал с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к росту риска некоторых событий, включая инфекции (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии.

Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности ритуксимаба при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов со средней и тяжелой формой ревматоидного артрита подытожен в приведенном ниже разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение в течение периода от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшийся в клинических исследованиях применения ритуксимаба (см. раздел «Особенности применения»).

В дополнение к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаба, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими при приеме ритуксимаба, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23 % во время первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были редкими (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Помимо побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто – бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В; частота неизвестна – серьезная вирусная инфекция1, энтеровирусный менингоэнцефалит7.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения2; единичные – поздняя нейтропения3; редкие – реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий.

Нарушения со стороны иммунной системы/общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – инфузионные реакции4 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в полости рта и глотке, периферический отек, эритема); нечасто – инфузионные реакции4 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень часто – головная боль; часто – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; редкие– синдром Стивенса – Джонсона6, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения: часто – депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв на слизистой оболочке полости рта, боль в верхних отделах живота.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Исследования: очень часто – снижение уровня IgM5; часто – снижение уровня IgG5.

1 См. раздел «Инфекции» ниже.

2 Частота рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

3 Частота определена на основе пострегистрационных данных.

4 Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или в связи с механизмами действия препарата.

5 Включая наблюдения, собранные в ходе рутинного лабораторного мониторинга.

6 Включая летальные случаи.

7 Наблюдалось в ходе пострегистрационного применения.

Множественные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Наиболее часто наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимаба в ходе клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36 %) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимабом. Частота инфузионных реакций уменьшается при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени по общим токсикологическим критериям (ОТК) и случаев смерти в результате инфузионных реакций в ходе клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по ОТК и инфузионных реакций, приведших к отмене лечения, снижалось с курсами и было редким, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). В ходе пострегистрационного применения ритуксимаба сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат путем 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали полученным ранее данным. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций составляла приблизительно 94 случая на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла приблизительно 4 случая на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после множественных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. О инфекциях нижних дыхательных путей (включая пневмонию) сообщалось в ходе клинических исследований с сопоставимой частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, включая системную красную волчанку и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом (см. раздел «Особенности применения»).

Проявления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных проявлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 случая на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 случая на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развивались проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение множественных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Поступили сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были присутствующие признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, включая сопутствующую патологию, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Нейтропения

При применении ритуксимаба сообщалось о нейтропении, которая в большинстве случаев была транзиторной, легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения ритуксимаба (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94 % (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2 из 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось в ходе пострегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были с летальным исходом.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (известных по спонтанным сообщениям и описанных в публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Ритуксимаб при терапии гранулематоза с полиангиитом (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА)

В клиническом исследовании ГПА и МПА 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии ГПА и МПА.

Ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5 % пациентов, получавших ритуксимаб, и с более высокой частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18 %), диспепсия (6 %), запор (5 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: периферический отек (16 %).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5 %).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7 %), бронхит (5 %), опоясывающий лишай (5 %), назофарингит (5 %), серьезная вирусная инфекция (частота неизвестна)1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит (частота неизвестна).

Исследования: снижение уровня гемоглобина (6 %).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боль в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боль в мышцах и костях (5 %), боль в конечностях (5 %).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение (10 %), тремор (10 %).

Психические расстройства: бессонница (14 %).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение (11 %), заложенность носа (6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7 %).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12 %), приливы (5 %).

1 Наблюдалось в ходе пострегистрационного периода.

2 См. также подраздел «Инфекции» ниже.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов после инфузии и считавшееся исследователем связанным с инфузией, в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12 % из них развилась по крайней мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям ОТК. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, которые могут снижать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

В клиническом исследовании ГПА/МПА, проводившемся с участием 99 пациентов, получавших ритуксимаб, общий уровень инфицирования составлял приблизительно 237 случаев на 100 пациенто-лет (95 % ДИ: 197–285) в первичной конечной точке через 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными степенями и включали группу инфекций верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота появления серьезных инфекций составляла приблизительно 25 случаев на 100 пациенто-лет. Наиболее часто сообщалось о серьезных инфекциях в группе применения ритуксимаба – пневмония с частотой 4 %.

Злокачественные новообразования

В клиническом исследовании ГПА/МПА частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и пациентов с микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2 случая на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизованному коэффициенту частоты частота злокачественных новообразований была схожей с таковой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В клиническом исследовании ГПА/МПА кардиальные расстройства наблюдались с частотой приблизительно 273 случая на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 149–470) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 случая на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Наиболее часто сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Поступили сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были присутствующие признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, включая сопутствующую патологию, гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Реактивация гепатита В

В ходе пострегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были с летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Частота общей совокупности инфекций или серьезных инфекций не увеличивалась после снижения уровней IgA, IgG или IgM.

Через 6 месяцев в клиническом исследовании ГПА/МПА в группе лечения ритуксимабом у 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доказательством отсутствия преимущества препарата сравнения над исследуемым препаратом у 24 % пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям ОТК. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние множественных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и у пациентов с микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Приготовленный раствор для инфузий в 0,9 % растворе хлорида натрия сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 30 дней при температуре от 2 до 8 °C и в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). Приготовленный раствор для инфузий в 5 % растворе глюкозы сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 12 часов при комнатной температуре (не выше 30 °C). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случае непосредственного использования препарата после открытия флакона срок и условия хранения являются ответственностью пользователя; допускается хранение в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС, за исключением случаев, когда разведение проводится в валидированных контролируемых асептических условиях.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в картонной коробке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 мл в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке; по 10 мл в флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Нувисан Франс САРЛ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 2400, Роут дес Коллес, 06410, Биот, Франция.