Truxima

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Truxima® (Truxima®)

Composición:

Principio activo: rituximab;

1 ml del medicamento contiene 10 mg de rituximab; 1 frasco (50 ml de concentrado) contiene 500 mg de rituximab; 1 frasco (10 ml de concentrado) contiene 100 mg de rituximab;

Excipientes: citrato de sodio dihidrato; polisorbato 80; cloruro de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución de apariencia transparente a opalescente, de color incoloro a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del CD20 (Complejo de diferenciación 20). Rituximab.

Código ATC L01F A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de ingeniería genética procedente de ratón/humano, que constituye una inmunoglobulina glicosilada con secuencias del dominio constante IgG1 humano y cadenas ligeras y pesadas de dominios variables de ratón. Los anticuerpos se producen mediante cultivo en suspensión de células de mamífero (ovarios de hámster chino) y se purifican mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, utilizando procedimientos especiales de inactivación y eliminación de virus. Rituximab se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, un fosfoproteína no glicosilada ubicada en linfocitos B precursores y linfocitos B maduros. Esta expresión antigénica se encuentra en más del 95 % de todas las linfomas no Hodgkin de células B.

CD20 se localiza en células B normales y malignas, pero no está presente en células hematopoyéticas madre, células pro-B, células plasmáticas sanas ni células sanas de otros tejidos. Tras unirse al anticuerpo, el antígeno CD20 no se internaliza ni se elimina de la membrana celular hacia el entorno extracelular. CD20 no circula en plasma como antígeno libre y, por tanto, no compite con los anticuerpos por su unión.

El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B, mientras que el dominio Fc inicia reacciones inmunológicas que provocan la lisis de las células B. Los posibles mecanismos de lisis celular incluyen citotoxicidad dependiente del complemento, mediada por la unión de C1q, y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediada por uno o varios receptores Fcγ en la superficie de neutrófilos, macrófagos y células NK. Asimismo, se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 en linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.

Tras la primera administración del fármaco, el número de células B en sangre periférica disminuye por debajo del nivel normal. En pacientes tratados por enfermedades hematológicas malignas, la cantidad de células B comienza a recuperarse a los 6 meses, volviendo a niveles normales dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento, aunque en algunos pacientes la duración del período de recuperación puede ser más prolongada (en promedio, 23 meses tras la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoide, se observó un agotamiento rápido de la población de células B en sangre periférica tras dos infusiones de 1000 mg de rituximab, separadas por un intervalo de 14 días. El número de células B comenzó a aumentar a partir de la semana 24, y signos de recuperación de esta población celular se observaron en la mayoría de los pacientes para la semana 40, independientemente de si rituximab se administró como monoterapia o en combinación con metotrexato. En un pequeño número de pacientes, se observó una prolongación del período de reducción del número de células B periféricas hasta 2 años o más tras la última dosis de rituximab. En pacientes con granulomatosis con poliangitis o con poliangitis microscópica, el número de células B periféricas en sangre disminuyó hasta < 10 células/μl tras dos infusiones de rituximab a dosis de 375 mg/m² administradas semanalmente, y se mantuvo a este nivel en la mayoría de los pacientes hasta el sexto mes. Se observaron signos de recuperación del número de células B hasta niveles > 10 células/μl en la mayoría de los pacientes (81 %) hasta el mes 12, y en el 87 % hasta el mes 18.

Farmacocinética.

Linfoma no Hodgkin

Según datos del análisis farmacocinético poblacional en 298 pacientes con linfoma no Hodgkin, tras la administración única o múltiple de rituximab como monoterapia o en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) (dosis de rituximab entre 100 y 500 mg/m²), el aclaramiento no específico (CL1), el aclaramiento específico (CL2) (probablemente relacionado con células B o con la carga tumoral) y el volumen central de distribución (V1) fueron de 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,71 l, respectivamente. La mediana del período terminal de semivida de rituximab fue de 22 días (entre 6,1 y 52 días). El nivel inicial de células CD19-positivas y el tamaño del foco tumoral influyen en el CL2 de rituximab administrado a dosis de 375 mg/m² por vía intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (según datos de 161 pacientes). El valor de CL2 fue mayor en pacientes con niveles más elevados de células CD19-positivas o con mayor tamaño del foco tumoral. Sin embargo, la variabilidad individual de CL2 persiste incluso tras la corrección por tamaño del tumor y nivel de células CD19-positivas. Los cambios relativamente pequeños en el parámetro V1 dependen de la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y del tratamiento concomitante con el régimen CHOP. Esta variabilidad de V1 (27,1 % y 19,0 %) debida a fluctuaciones en la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y al tratamiento simultáneo con el régimen CHOP, respectivamente, fue relativamente insignificante. La edad, el sexo y el estado general del paciente según la escala de la OMS no influyen en la farmacocinética de rituximab. Por lo tanto, la ajuste de la dosis de rituximab en relación con los factores mencionados anteriormente no afecta significativamente la variabilidad farmacocinética.

Tras la administración de rituximab por infusión intravenosa a dosis de 375 mg/m² con intervalos semanales (en total 4 dosis) a 203 pacientes con linfoma no Hodgkin que no habían recibido previamente rituximab, la concentración máxima media (Cmax) tras la cuarta infusión fue de 486 μg/ml (rango de 77,5 a 996,6 μg/ml). Rituximab fue detectado en suero de los pacientes entre 3 y 6 meses tras la finalización del último ciclo de tratamiento.

Cuando se administró rituximab a dosis de 375 mg/m² mediante infusión intravenosa con intervalos semanales (en total 8 dosis) a 37 pacientes con linfoma no Hodgkin, la concentración máxima media (Cmax) aumentó con cada infusión sucesiva, pasando de un valor medio de 243 μg/ml (rango de 16 a 582 μg/ml) tras la primera infusión a 550 μg/ml (rango de 171 a 1177 μg/ml) tras la octava infusión.

El perfil farmacocinético de rituximab (6 infusiones de 375 mg/m²) en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue prácticamente idéntico al observado con monoterapia.

Niños con LBCL/LL/BLL/LPLB

En un estudio clínico que incluyó a niños con LBCL/LL/BLL/LPLB, la farmacocinética se evaluó en una subpoblación de 35 pacientes de 3 años o más de edad. Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables en los dos grupos (pacientes de ≥ 3 a < 12 años y ≥ 12 a < 18 años). Tras dos infusiones intravenosas de rituximab de 375 mg/m² en cada uno de los dos ciclos de inducción (ciclos 1 y 2) y una infusión intravenosa posterior de rituximab a dosis de 375 mg/m² en cada ciclo de consolidación (ciclos 3 y 4), la concentración máxima fue más elevada tras la cuarta infusión (ciclo 2), con una media geométrica de 347 μg/ml, seguida de una concentración máxima media geométrica menor (ciclo 4: 247 μg/ml). Con este régimen de dosificación, las concentraciones mínimas mantenidas fueron: media geométrica de 41,8 μg/ml (antes de la dosis en el ciclo 2 tras 1 ciclo), 67,7 μg/ml (antes de la dosis en el ciclo 3 tras 2 ciclos) y 58,5 μg/ml (antes de la dosis en el ciclo 4 tras 3 ciclos). La semivida media de rituximab en niños a partir de 3 años fue de 26 días.

Las características farmacocinéticas de rituximab en niños con LBCL/LL/BLL/LPLB fueron similares a las observadas en adultos con linfoma no Hodgkin.

Para el grupo de edad de ≥ 6 meses a < 3 años no existen datos farmacocinéticos directos, sin embargo, la predicción farmacocinética poblacional respalda una exposición sistémica comparable (AUC, Ctrough) en este grupo respecto al grupo de ≥ 3 años (tabla 1). Un tamaño tumoral inicial menor se asocia con una mayor exposición debido a un aclaramiento menor y dependiente del tiempo, aunque la exposición sistémica afectada por el tamaño tumoral variable permanece dentro del rango de exposición que ha demostrado ser eficaz y con un perfil de seguridad aceptable.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos predichos tras el régimen de dosificación de rituximab en niños con LBCL/LL/BLL/LPLB

Los resultados se presentan como mediana (mínimo – máximo); Cmin es un indicador del ciclo 4.

Leucemia linfática crónica

Rituximab se administró mediante infusión intravenosa: la primera dosis del ciclo fue de 375 mg/m², aumentada a 500 mg/m² en cada ciclo, con un total de 5 ciclos en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en leucemia linfática crónica. La concentración máxima media (Cmax) (N = 15) tras la quinta infusión de rituximab a dosis de 500 mg/m² fue de 408 µg/ml (rango de 97 a 764 µg/ml), y el periodo medio de semivida terminal fue de 32 días (de 14 a 62 días).

Artritis reumatoide

Tras dos infusiones intravenosas de rituximab a dosis de 1000 mg, administradas con un intervalo de dos semanas, el periodo medio de semivida terminal fue de 20,8 días (de 8,58 a 35,9 días), la depuración sistémica media fue de 0,23 l/día (de 0,091 a 0,67 l/día) y el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 4,61 l (de 1,7 a 7,51 l). Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, la depuración sistémica y el periodo de semivida fueron de 0,26 l/día y 20,4 días, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, la superficie corporal y el sexo fueron las covariables más significativas que explicaban la variabilidad individual en los parámetros farmacocinéticos. Tras ajustar por la superficie corporal, los pacientes de sexo masculino presentaron mayor volumen de distribución y depuración que los pacientes de sexo femenino. Las diferencias relacionadas con el sexo en los parámetros farmacocinéticos no tuvieron relevancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre la farmacocinética de rituximab en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

La farmacocinética de rituximab se evaluó tras dos administraciones intravenosas de 500 mg y 1000 mg en el día 1 y en el día 15, en cuatro estudios. La farmacocinética de rituximab fue proporcional a la dosis dentro del rango limitado de dosis estudiado. El valor medio de Cmax de rituximab en suero tras la primera infusión osciló entre 157 y 171 µg/ml con la administración de 2 dosis de 500 mg y entre 298 y 341 µg/ml con la administración de 2 dosis de 1000 mg. Tras la segunda infusión, el valor medio de Cmax osciló entre 183 y 198 µg/ml con 2 dosis de 500 mg y entre 355 y 404 µg/ml con 2 dosis de 1000 mg. El periodo medio de semivida terminal osciló entre 15 y 16 días con 2 dosis de 500 mg y entre 17 y 21 días con 2 dosis de 1000 mg. El valor medio de Cmax fue un 16–19 % mayor tras la segunda infusión en comparación con la primera, para ambas dosis.

La farmacocinética de rituximab se evaluó tras dos infusiones intravenosas de 2 dosis de 500 mg y 2 dosis de 1000 mg durante el segundo curso de tratamiento. El valor medio de Cmax de rituximab en suero tras la primera infusión fue de 170 a 175 µg/ml con 2 dosis de 500 mg y de 317 a 370 µg/ml con 2 dosis de 1000 mg. La Cmax tras la segunda infusión fue de 207 µg/ml con 2 dosis de 500 mg y osciló entre 377 y 386 µg/ml con 2 dosis de 1000 mg. El periodo medio de semivida terminal tras la segunda infusión del segundo curso fue de 19 días con 2 dosis de 500 mg y osciló entre 21 y 22 días con 2 dosis de 1000 mg. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab fueron comparables durante los dos cursos de tratamiento.

Los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes que no respondieron adecuadamente a la terapia con inhibidores del factor de necrosis tumoral, tras la administración del mismo régimen terapéutico (2 infusiones de 1000 mg por vía intravenosa con un intervalo de 2 semanas), fueron similares: la Cmax media en suero fue de 369 µg/ml y el periodo medio de semivida terminal fue de 19,2 días.

Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica

El análisis farmacocinético poblacional de los datos de 97 pacientes con granulomatosis con poliangitis o poliangitis microscópica, que recibieron 4 dosis de rituximab de 375 mg/m² semanalmente, mostró que el periodo medio de semivida terminal fue de 23 días (rango 9–49 días). La depuración media de rituximab y el volumen de distribución fueron de 0,313 l/día (rango 0,116–0,726 l/día) y 4,50 l (rango 2,25–7,39 l), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab en estos pacientes son similares a los observados en pacientes con artritis reumatoide.

Características clínicas.

Indicaciones.

Truxima está indicado en adultos para los siguientes trastornos:

Linfomas no Hodgkin

Monoterapia en pacientes con linfomas foliculares en estadio III-IV que son resistentes a la quimioterapia o que se encuentran en segundo o posteriores recidivas tras quimioterapia.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B grandes difuso CD20-positivo en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Tratamiento del linfoma folicular en estadio III-IV no previamente tratado en combinación con quimioterapia.

Terapia de mantenimiento en linfomas foliculares tras haberse obtenido respuesta a la terapia de inducción.

Rituximab en combinación con quimioterapia está indicado para el tratamiento de niños (de 6 meses a < 18 años) con linfoma B grande difuso CD20-positivo (LBGD) extenso no previamente tratado, linfoma de Burkitt (LB)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (LLB) o linfoma tipo linfoma de Burkitt (LT-LB).

Leucemia linfática crónica

Tratamiento de la leucemia linfática crónica no previamente tratada y de la leucemia linfática crónica recidivante/refractaria en combinación con quimioterapia. Existen únicamente datos limitados sobre la eficacia y seguridad del uso en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido Truxima, o en pacientes refractarios al tratamiento previo con Truxima más quimioterapia.

Artritis reumatoide

Tratamiento de la artritis reumatoide grave (forma activa) en adultos en combinación con metotrexato cuando no se ha obtenido respuesta o no se tolera el tratamiento con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluido el tratamiento con uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral.

Cuando se utiliza en combinación con metotrexato, Truxima reduce la velocidad de progresión de los cambios destructivos articulares según los hallazgos radiológicos y mejora la función física.

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica

Tratamiento de las formas graves activas de granulomatosis con poliangeítis (granulomatosis de Wegener) y poliangeítis microscópica en combinación con glucocorticoides para la inducción de remisión en adultos.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones para el uso en linfoma no Hodgkin y leucemia linfática crónica

Hipersensibilidad al principio activo o a las proteínas de ratón o a cualquier otro excipiente (véase la sección «Composición»).

Infecciones graves activas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia marcada.

Contraindicaciones para el uso en artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica

Hipersensibilidad al principio activo o a las proteínas de ratón o a cualquier otro excipiente (véase la sección «Composición»).

Infecciones graves activas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia marcada.

Insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedades cardíacas graves descompensadas (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a otras enfermedades cardiovasculares).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Actualmente, los datos sobre la interacción de Truxima con otros medicamentos son limitados. En pacientes con leucemia linfática crónica, la administración concomitante de rituximab no influyó sobre la farmacocinética de la fludarabina o la ciclofosfamida. Tampoco se observó un efecto evidente de la fludarabina y la ciclofosfamida sobre la farmacocinética de rituximab.

La administración concomitante de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide no influye sobre la farmacocinética de rituximab.

En pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-ratón (AHAR) o anticuerpos humanos anti-quiméricos (AHAC), pueden ocurrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tras la administración de otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos.

283 pacientes con artritis reumatoide recibieron terapia secuencial con fármacos biológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tras el tratamiento con rituximab. La frecuencia de infecciones clínicamente significativas durante el tratamiento con rituximab en estos pacientes fue de 6,01 por 100 pacientes-año, en comparación con 4,97 por 100 pacientes-año tras el tratamiento con fármacos biológicos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

Características de uso.

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente (o indicarse) en la documentación médica del paciente.

Este medicamento contiene 11,5 mmol (o 263,2 mg) de sodio por frasco de 50 ml y 2,3 mmol (o 52,6 mg) de sodio por frasco de 10 ml. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

A todos los pacientes que reciben el medicamento TRUXIMA® por artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica, se les debe entregar con cada infusión una tarjeta de alerta que contenga información importante sobre la seguridad relativa al riesgo de infecciones, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Tras la administración de TRUXIMA®, se han notificado muy raramente casos fatales de LMP.

El estado de los pacientes debe controlarse regularmente en busca de cualquier síntoma neurológico nuevo o empeoramiento de síntomas existentes que puedan indicar LMP. En caso de sospecha de LMP, se debe suspender el tratamiento hasta descartar el diagnóstico. Los médicos deben evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican una disfunción neurológica, incluida la LMP. Se debe considerar la consulta con un neurólogo según criterios clínicos.

Si existen dudas, se debe considerar la posibilidad de realizar pruebas complementarias, incluida resonancia magnética (preferiblemente con contraste), análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar el ADN del virus de John Cunningham (JC) y evaluación neurológica repetida.

Se requiere especial atención respecto a los síntomas asociados con LMP que el paciente podría no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus familiares y seres cercanos sobre su tratamiento, ya que ellos podrían notar síntomas que el paciente no haya advertido.

Si se desarrolla LMP, el tratamiento con TRUXIMA® debe interrumpirse definitivamente.

En pacientes con LMP y con el sistema inmunitario debilitado, se ha observado estabilización o mejora del estado tras la recuperación inmunitaria. Aún no se sabe si la detección temprana de LMP y la suspensión del tratamiento con TRUXIMA® pueden provocar una estabilización o mejora similar.

Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica

Reacciones asociadas a la infusión

La administración de TRUXIMA® se asocia con reacciones asociadas a la infusión, que podrían estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad.

Este espectro de reacciones, incluidos el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral, las reacciones anafilácticas y las reacciones de hipersensibilidad, se describe a continuación.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de reacciones graves asociadas a la infusión con desenlace fatal tras la administración intravenosa de rituximab, que ocurren entre 30 minutos y 2 horas después del inicio de la primera infusión intravenosa del medicamento. Se caracterizan por manifestaciones pulmonares, y en algunos casos se observó lisis tumoral rápida y signos del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver sección «Reacciones adversas»).

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea marcada, que a menudo se acompaña de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y angioedema. Este síndrome puede asociarse con algunos signos del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), y también puede asociarse con insuficiencia respiratoria aguda y desenlace fatal. La insuficiencia respiratoria aguda puede presentarse con hallazgos como infiltración intersticial o edema pulmonar, detectados mediante radiografía de tórax. Con frecuencia, el síndrome se manifiesta dentro de una o dos horas tras el inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia respiratoria o infiltración tumoral pulmonar tienen un mayor riesgo de resultados desfavorables, por lo que su tratamiento requiere especial precaución. En caso de desarrollarse un síndrome de liberación de citoquinas grave, se debe interrumpir inmediatamente la infusión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y aplicar un tratamiento sintomático intensivo. Debido a que los síntomas clínicos pueden empeorar tras una mejora inicial, estos pacientes requieren observación cuidadosa hasta que se controle o descarte el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar. El tratamiento posterior, tras la desaparición completa de los síntomas, rara vez conduce a una recurrencia del síndrome de liberación de citoquinas grave.

El tratamiento de pacientes con alta masa tumoral o gran cantidad (≥ 25 × 10⁹/l) de células malignas circulantes (por ejemplo, pacientes con leucemia linfocítica crónica), que tienen un mayor riesgo de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas particularmente grave, debe realizarse con extrema precaución. Estos pacientes requieren observación especialmente cuidadosa durante toda la primera infusión. Si durante el primer ciclo o cualquier ciclo posterior, el recuento de linfocitos sigue siendo > 25 × 10⁹/l, debe considerarse la posibilidad de reducir la velocidad de la primera infusión o dividir la administración del medicamento en dos días.

Se han observado reacciones adversas asociadas a la infusión de todos los tipos en el 77 % de los pacientes que recibieron tratamiento con rituximab (incluido el síndrome de liberación de citoquinas, acompañado de hipotensión arterial y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes) (ver sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas suelen ser reversibles al interrumpir la infusión de rituximab y al administrar antipiréticos, antihistamínicos, y en casos individuales, oxígeno, solución salina fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como corticosteroides si es necesario. Las reacciones graves se describen anteriormente.

Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa de productos proteicos. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen desarrollarse en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de TRUXIMA®. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las del síndrome de liberación de citoquinas. Las reacciones de hipersensibilidad se notifican con menor frecuencia que las relacionadas con la liberación de citoquinas.

En algunos casos, se han notificado reacciones adicionales, como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Dado que puede ocurrir hipotensión arterial durante la infusión de TRUXIMA®, se debe evitar la administración de medicamentos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de TRUXIMA®.

Síntomas cardiovasculares. Durante el tratamiento con rituximab, se han observado casos de angina de pecho y alteraciones del ritmo cardíaco, como fibrilación y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y/o tras quimioterapia cardiotoxicológica requieren observación cuidadosa.

Toxicidad hematológica. Aunque TRUXIMA® en monoterapia no causa mielosupresión, debe administrarse con precaución a pacientes con recuento de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas inferior a 75 × 10⁹/l, ya que la experiencia clínica con TRUXIMA® en estos pacientes es limitada. Se administró rituximab a 21 pacientes tras trasplante autólogo de médula ósea y a otros grupos de riesgo con posible disfunción de la médula ósea; no se observaron fenómenos de mielotoxicidad.

Durante el tratamiento con TRUXIMA®, debe realizarse un hemograma completo con recuento de neutrófilos y plaquetas de forma regular.

Infecciones. Pueden desarrollarse infecciones graves, incluidos casos fatales, durante el tratamiento con TRUXIMA® (ver sección «Reacciones adversas»). No se debe administrar el medicamento a pacientes con infecciones agudas y graves (como tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección «Contraindicaciones»).

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de TRUXIMA® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o enfermedades subyacentes que puedan aumentar la predisposición a infecciones graves (ver sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en personas que recibieron tratamiento con rituximab, incluidos casos de hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia citotóxica.

La información limitada de un estudio con pacientes con leucemia linfocítica crónica recurrente/refractaria sugiere que el tratamiento con rituximab también puede empeorar los resultados de una infección primaria por el virus de la hepatitis B. Todos los pacientes deben someterse a una prueba de cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con TRUXIMA®, que debe incluir al menos la determinación de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con otros marcadores según las recomendaciones locales. No se debe administrar TRUXIMA® a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar a especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser observados y tratados según los estándares médicos locales para prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

Durante el uso poscomercialización de rituximab en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en el contexto de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas.

Inmunización. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras el tratamiento con TRUXIMA® en pacientes con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica; por lo tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas. A los pacientes que han recibido TRUXIMA® se les pueden administrar vacunas que no contengan virus vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con linfomas no Hodgkin de bajo grado recurrentes que recibieron rituximab en monoterapia mostraron una respuesta más baja a la toxoide tetánica (16 % frente al 81 %) y al neoantígeno KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) (4 % frente al 76 % al evaluar el aumento del título de anticuerpos más de dos veces) en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Debido a la similitud de las enfermedades, se puede suponer que los pacientes con leucemia linfocítica crónica obtendrían resultados similares, aunque no se han realizado estudios clínicos específicos.

Los títulos medios de anticuerpos contra un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, parotiditis epidémica, rubéola, varicela), determinados antes del tratamiento, se mantuvieron durante un período de hasta 6 meses tras el tratamiento con rituximab.

Reacciones cutáneas. Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren estas reacciones cutáneas y se sospecha una relación con TRUXIMA®, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.

Pacientes pediátricos. Solo existen datos limitados sobre su uso en niños menores de 3 años.

Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica

Pacientes con artritis reumatoide que no han recibido tratamiento previo con metotrexato

No se recomienda el uso de TRUXIMA® en pacientes que no han recibido tratamiento previo con metotrexato, ya que no se ha establecido la relación beneficio-riesgo favorable para esta población.

Reacciones asociadas a la infusión

La administración de TRUXIMA® se asocia con reacciones relacionadas con la infusión, que podrían deberse a la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos.

Debe administrarse una premedicación con analgésico/antipirético y antihistamínico antes de cada infusión de TRUXIMA®. En pacientes con artritis reumatoide, se debe administrar premedicación con corticosteroides antes de cada infusión de TRUXIMA® para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones asociadas a la infusión (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Durante el uso posregistro de rituximab en pacientes con artritis reumatoide, se han observado casos de reacciones graves asociadas a la infusión con desenlace fatal. En pacientes con artritis reumatoide, la mayoría de las reacciones asociadas a la infusión notificadas en estudios clínicos fueron de intensidad leve o moderada. Los síntomas más comunes fueron reacciones alérgicas, como cefalea, picazón, irritación de la mucosa faríngea, hiperemia, erupción cutánea, urticaria, hipertensión arterial e hipertermia. En general, el número de pacientes con reacciones asociadas a la infusión fue mayor tras la primera infusión que tras la segunda infusión de cualquier ciclo de tratamiento. La frecuencia de reacciones asociadas a la infusión disminuyó en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones suelen ser reversibles al reducir la velocidad o interrumpir la infusión de rituximab y al administrar antipiréticos, antihistamínicos, y en casos individuales, oxígeno, solución salina fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como corticosteroides si es necesario. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y a aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares.

Dependiendo de la gravedad de las reacciones asociadas a la infusión y del nivel de intervención necesario, se recomienda la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento con TRUXIMA®. En la mayoría de los casos, una vez que los síntomas se hayan controlado completamente, la infusión puede reanudarse reduciendo la velocidad en un 50 % (por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h).

Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de TRUXIMA®.

No existen datos de seguridad sobre el uso de TRUXIMA® en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA]) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes que recibieron rituximab, se han observado casos de enfermedades isquémicas cardíacas preexistentes que presentaron manifestaciones clínicas como angina de pecho, así como fibrilación y aleteo auricular. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con TRUXIMA®, debe evaluarse el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de reacciones asociadas a la infusión en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y en aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares, y debe garantizarse una observación cuidadosa durante la administración del medicamento. Dado que puede desarrollarse hipotensión arterial durante la administración de rituximab, se debe evitar el uso de medicamentos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de TRUXIMA®.

Las reacciones asociadas a la infusión en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica fueron similares a las observadas en pacientes con artritis reumatoide en estudios clínicos (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones cardíacas

En pacientes que recibieron tratamiento con rituximab, se han notificado casos de angina de pecho, arritmia cardíaca, incluida fibrilación y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente el estado de los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas.

Infecciones

Debido al mecanismo de acción de TRUXIMA® y al papel crucial de las células B en el mantenimiento de la respuesta inmunitaria normal, existe un mayor riesgo de infecciones tras el tratamiento con TRUXIMA®. Durante el tratamiento con TRUXIMA® pueden desarrollarse infecciones graves, incluidas con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse TRUXIMA® a pacientes con infecciones agudas y graves (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a pacientes con inmunosupresión significativa (por ejemplo, con niveles muy bajos de CD4 o CD8) (ver sección «Contraindicaciones»). Los médicos deben tener especial precaución al considerar el uso de TRUXIMA® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o enfermedades subyacentes que puedan aumentar la predisposición a infecciones graves, como la hipogammaglobulinemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con TRUXIMA®.

Los pacientes que presenten síntomas de infección tras el tratamiento con TRUXIMA® deben evaluarse inmediatamente y recibir tratamiento adecuado. Antes del siguiente ciclo de tratamiento con TRUXIMA®, los pacientes deben evaluarse nuevamente en busca de cualquier riesgo potencial de infección.

Muy raramente se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con desenlace fatal tras la administración de rituximab para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes, incluido lupus eritematoso sistémico y vasculitis.

Tras la administración de rituximab, se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluidos casos fatales.

Resultados falsos negativos en pruebas serológicas de infecciones. Debido al riesgo de resultados falsos negativos en pruebas serológicas, deben considerarse métodos alternativos de diagnóstico si aparecen síntomas que sugieran una enfermedad infecciosa rara, como el virus del Nilo Occidental y la neuroborreliosis.

Hepatitis B viral

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, incluidos con desenlace fatal, en pacientes con artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que reciben rituximab.

Todos los pacientes deben someterse a una prueba de cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con TRUXIMA®, que debe incluir al menos la determinación de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con otros marcadores según las recomendaciones locales. No debe administrarse TRUXIMA® a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar a especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser observados y tratados según los estándares médicos locales para prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

Neutropenia tardía

Antes de cada ciclo de tratamiento con TRUXIMA®, debe determinarse el recuento de neutrófilos en sangre, así como de forma regular durante 6 meses tras la finalización del tratamiento y en caso de aparición de síntomas de infección (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren estas reacciones cutáneas y se sospecha una relación con TRUXIMA®, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.

Inmunización

Antes de iniciar el tratamiento con TRUXIMA®, los médicos deben evaluar el estado de vacunación del paciente y seguir las recomendaciones vigentes sobre inmunización. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de TRUXIMA®.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras el tratamiento con TRUXIMA®. Por lo tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas durante el tratamiento con TRUXIMA® o mientras persista la disminución del número de linfocitos B periféricos.

A los pacientes que han recibido tratamiento con TRUXIMA® se les pueden administrar vacunas que no contengan componentes vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio aleatorizado, los pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab y metotrexato mostraron una frecuencia de respuesta similar a la toxoide tetánica (39 % frente al 42 %), una frecuencia reducida de respuesta a la vacuna polisacárida neumocócica (43 % frente al 82 % para al menos 2 serotipos de anticuerpos antineumocócicos) y al neoantígeno KLH (47 % frente al 93 %) cuando la vacunación se realizó 6 meses tras la administración de rituximab, en comparación con pacientes que solo recibieron metotrexato. Si surge la necesidad de vacunación con vacunas inactivadas durante el tratamiento con TRUXIMA®, debe completarse al menos 4 semanas antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento con TRUXIMA®.

Según la experiencia general con el tratamiento repetido con rituximab durante un año en pacientes con artritis reumatoide, el número de pacientes con título positivo de anticuerpos contra S. pneumoniae, gripe, parotiditis epidémica, rubéola, varicela y toxoide tetánica fue generalmente similar al del inicio del tratamiento.

Uso concomitante/secuencial de otros fármacos modificadores de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide

No se recomienda el uso concomitante de TRUXIMA® con otros fármacos modificadores de la enfermedad, excepto los mencionados en las secciones donde se describe la indicación de «artritis reumatoide» y la dosificación.

Los datos de estudios clínicos son demasiado limitados para evaluar completamente la seguridad del uso secuencial de otros fármacos modificadores de la enfermedad (incluidos inhibidores del factor de necrosis tumoral y otros agentes inmunobiológicos) tras el tratamiento con TRUXIMA® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los datos disponibles indican que la frecuencia de infecciones clínicamente significativas permanece sin cambios al usar estos medicamentos en pacientes que previamente recibieron rituximab, pero debe observarse cuidadosamente a estos pacientes en busca de signos de infección si se administran agentes biológicos y/o fármacos modificadores de la enfermedad tras el tratamiento con TRUXIMA®.

Neoplasias malignas

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, los datos disponibles no indican un riesgo aumentado de neoplasias malignas con el uso de rituximab en indicaciones autoinmunes, más allá del riesgo ya asociado con la enfermedad autoinmune subyacente.

Eliminación del medicamento no utilizado y del medicamento con fecha de caducidad vencida. La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. No debe desecharse en aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos» si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso de métodos anticonceptivos por hombres y mujeres

Debido al tiempo prolongado de retención de rituximab en pacientes con agotamiento de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización del tratamiento con TRUXIMA®.

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. El nivel de linfocitos B en recién nacidos cuyas madres recibieron rituximab no se ha estudiado en ensayos clínicos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, aunque se han notificado casos de agotamiento transitorio del pool de células B y linfopenia en algunos lactantes cuyas madres recibieron rituximab durante el embarazo. Efectos similares se observaron en estudios con animales. Por lo tanto, no debe administrarse TRUXIMA® a mujeres embarazadas, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si rituximab pasa a la leche materna. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas de clase IgG que circulan en la sangre materna pasan a la leche materna y se ha detectado rituximab en la leche de monos lactantes, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con TRUXIMA® y durante 12 meses tras su finalización.

Lactancia

Los datos limitados sobre la excreción de rituximab en la leche materna indican niveles muy bajos en la leche (dosis relativa para el lactante inferior al 0,4 %). Varios informes durante el seguimiento posterior describen un crecimiento y desarrollo normales de los niños hasta los 2 años. Sin embargo, dado que estos datos son limitados y los resultados a largo plazo en lactantes amamantados permanecen desconocidos, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con rituximab y, de forma óptima, durante 6 meses tras su suspensión.

En estudios con animales no se observó efecto perjudicial de rituximab sobre los órganos reproductivos.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de TRUXIMA® sobre la capacidad para conducir automóviles u otras máquinas. Las características farmacológicas y el perfil de reacciones adversas notificadas hasta la fecha indican que rituximab no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir automóviles u otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Las infusiones del medicamento Truxima deben administrarse bajo estricta supervisión de personal médico experimentado en unidades especializadas donde sea posible proporcionar asistencia de emergencia (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicación premedicación y profilaxis

Antes de cada administración de Truxima se debe realizar sistemáticamente una premedicación con un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina.

En el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, se debe considerar la conveniencia de utilizar glucocorticoides cuando Truxima no se administra en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.

En niños con linfoma no Hodgkin, se debe administrar premedicación con paracetamol y un antihistamínico H1 (difenhidramina o equivalente) entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la infusión de rituximab. Además, se debe administrar prednisona (ver tabla 2).

En pacientes con artritis reumatoide, se debe completar la premedicación con 100 mg de metilprednisolona por vía intravenosa 30 minutos antes de la infusión de Truxima, con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión.

En pacientes con granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener) o con poliangitis microscópica, se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona en dosis de 1000 mg/día durante 1–3 días antes de la primera infusión de Truxima (la última dosis de metilprednisolona puede administrarse el mismo día de la primera dosis de Truxima). Posteriormente, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (no más de 80 mg/día), reduciendo la dosis tan rápidamente como sea posible según la necesidad clínica, durante y después del tratamiento con Truxima.

Se recomienda la profilaxis frente a neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con granulomatosis con poliangitis (GPA)/poliangitis microscópica (MPA) durante y después del tratamiento con Truxima, de acuerdo con las guías locales de práctica clínica.

Dosificación

Linfoma no Hodgkin

Linfoma no Hodgkin folicular

Terapia combinada

La dosis recomendada de Truxima en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción en pacientes previamente no tratados o con linfomas foliculares recidivantes/refractarios es de 375 mg/m² de superficie corporal por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.

Truxima debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente corticoesteroide del régimen de quimioterapia, si este está incluido en el esquema terapéutico.

Terapia de mantenimiento

Linfoma folicular previamente no tratado

A los pacientes previamente no tratados que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar Truxima a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 2 meses (2 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción), hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (12 infusiones en total).

Linfoma folicular recidivante/refractario

A los pacientes con linfoma folicular recidivante/refractario que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar Truxima a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 3 meses (3 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción), hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (8 infusiones en total).

Monoterapia

Linfoma folicular recidivante/refractario

La dosis recomendada de Truxima cuando se utiliza como monoterapia para el tratamiento de inducción de pacientes adultos con linfomas foliculares en estadios III–IV resistentes a quimioterapia o en recidiva segunda o posterior tras quimioterapia, es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

La dosis recomendada para la reutilización de Truxima como monoterapia en pacientes que previamente respondieron a un tratamiento anterior con Truxima por linfoma folicular recidivante/refractario, es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes

Truxima debe utilizarse en combinación con quimioterapia según el esquema CHOP. La dosis recomendada de Truxima es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada el día 1 de cada ciclo de un régimen de 8 ciclos de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente corticoesteroide del esquema CHOP. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Truxima en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes.

Modificación de la dosis durante el tratamiento

No se recomienda reducir la dosis de Truxima. Si Truxima se administra en combinación con quimioterapia, se deben seguir las recomendaciones estándar para la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos.

Leucemia linfocítica crónica

En pacientes con leucemia linfocítica crónica, se debe realizar profilaxis 48 horas antes del inicio de la infusión de Truxima mediante hidratación adecuada y agentes que reduzcan los niveles de ácido úrico, con el fin de disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Cuando el recuento de linfocitos es superior a 25 × 10⁹/l, se recomienda administrar prednisona/prednisolona a una dosis de 100 mg por vía intravenosa poco antes de la infusión de Truxima, con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones agudas relacionadas con la infusión y/o el síndrome de liberación de citocinas.

La dosis recomendada de Truxima en combinación con quimioterapia para pacientes previamente no tratados o con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria es de 375 mg/m² de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo, seguida de 500 mg/m² de superficie corporal el día 1 de cada ciclo subsiguiente durante 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse tras la infusión de Truxima.

Artritis reumatoide

Un ciclo de tratamiento con Truxima consta de dos administraciones intravenosas del medicamento de 1000 mg cada una. La dosis recomendada de Truxima es de 1000 mg por vía intravenosa. La siguiente administración de 1000 mg se realiza a los 2 semanas.

La necesidad de ciclos adicionales se evalúa a las 24 semanas tras el ciclo anterior. En ese momento, el tratamiento repetido debe administrarse si persisten signos de actividad residual de la enfermedad; en caso contrario, el tratamiento repetido debe posponerse hasta la reactivación de la enfermedad.

Los datos disponibles indican que la respuesta clínica generalmente se alcanza entre las 16 y 24 semanas tras el ciclo inicial de tratamiento. La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse en pacientes que no muestren evidencia clara de beneficio terapéutico durante este período.

Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica

La dosis recomendada de Truxima para la inducción de remisión en granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (4 infusiones en total).

Dosificación en situaciones especiales

Pacientes pediátricos

Linfoma no Hodgkin

En niños de ≥ 6 meses a < 18 años de edad con linfoma difuso de células B grandes (DCBCL)/LB/BCL/BLL/BLP extenso, CD20-positivo, previamente no tratado, rituximab debe administrarse en combinación con quimioterapia sistémica LMB (Linfoma Malin B) (ver tablas 2 y 3). La dosis recomendada de rituximab es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa. No se requiere ajuste de dosis de rituximab (excepto por superficie corporal).

La seguridad y eficacia de rituximab en niños de ≥ 6 meses a < 18 años no han sido establecidas para otras indicaciones distintas del linfoma difuso de células B grandes (DCBCL)/LB/BCL/BLL/BLP extenso, CD20-positivo, previamente no tratado. Existen datos limitados sobre su uso en niños menores de 3 años. Rituximab no debe administrarse a niños menores de 6 meses con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo.

Tabla 2. Esquema de dosificación de rituximab para niños con linfoma no Hodgkin

Tabla 3. Plan de tratamiento para niños con linfoma no Hodgkin: quimioterapia concomitante con rituximab

Pacientes de edad avanzada (>65 años). En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de dosis.

Vía de administración

El medicamento Truxima se administra por infusión intravenosa lenta mediante un catéter separado.

No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo o por inyección rápida.

Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar la aparición del síndrome de liberación de citocinas (véase la sección «Precauciones de uso»). Los pacientes que desarrollen reacciones graves, como disnea severa, broncoespasmo o hipoxia, requieren la interrupción inmediata de la infusión. Tras la aparición de tales reacciones, los pacientes con linfoma no Hodgkin deben ser evaluados para detectar signos del síndrome de lisis tumoral, incluyendo análisis de laboratorio apropiados y una radiografía de tórax para identificar infiltrados pulmonares. No se debe reanudar la infusión hasta que todos los síntomas hayan desaparecido completamente y los parámetros de laboratorio y los resultados de la radiografía de tórax se hayan normalizado. Entonces, la infusión puede reanudarse a una velocidad no superior a la mitad de la velocidad inicial. Si se repiten reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente la posibilidad de interrumpir el tratamiento en ese caso particular.

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso») generalmente desaparecen al reducir la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede aumentarse si los síntomas mejoran.

Primera infusión

La velocidad inicial recomendada de infusión es de 50 mg/hora; tras 30 minutos, puede aumentarse en 50 mg/hora cada 30 minutos hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.

Infusiones posteriores

Todos los indicaciones

Las infusiones posteriores del medicamento Truxima pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/hora, aumentando cada 30 minutos en 100 mg/hora hasta alcanzar la velocidad máxima de 400 mg/hora.

Niños

Linfoma no Hodgkin

Primera infusión

La velocidad inicial recomendada de infusión es de 0,5 mg/kg/hora (máximo 50 mg/hora); la velocidad de infusión puede aumentarse en 0,5 mg/kg/hora cada 30 minutos, siempre que no haya hipersensibilidad ni reacciones a la infusión, hasta un máximo de 400 mg/hora.

Infusiones posteriores

Las dosis posteriores de rituximab pueden administrarse con una velocidad inicial de 1 mg/kg/hora (máximo 50 mg/hora); la velocidad de infusión puede aumentarse en 1 mg/kg/hora cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/hora.

Solo artritis reumatoide

Esquema alternativo de administración posterior con mayor velocidad de infusión

Si el paciente no ha presentado reacciones graves a la infusión durante la primera o cualquier infusión posterior de Truxima a una dosis de 1000 mg administrada según el esquema estándar, la segunda y posteriores infusiones pueden realizarse a mayor velocidad, utilizando el medicamento en la misma concentración que en infusiones anteriores (4 mg/ml en un volumen de 250 ml). El medicamento se administra a una velocidad de 250 mg/hora durante los primeros 30 minutos y a 600 mg/hora durante los siguientes 90 minutos. Si el paciente tolera bien esta mayor velocidad de infusión, puede continuarse con este esquema en el futuro.

No se debe aumentar la velocidad de infusión en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, ni en aquellos que hayan presentado reacciones graves a la infusión tras la administración previa de cualquier medicamento biológico o de rituximab.

Instrucciones para la preparación y conservación de la solución

Truxima se suministra en viales estériles, apirógenos, de un solo uso, sin conservantes.

En condiciones asépticas, se extrae la cantidad necesaria de Truxima y se diluye hasta la concentración calculada de rituximab (1–4 mg/ml) en un frasco (bolsa) para infusión que contenga solución estéril y apirógena de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Para mezclar la solución, se invierte suavemente el frasco (bolsa) con cuidado de no formar espuma. Se debe mantener la esterilidad de la solución preparada. Dado que el medicamento no contiene conservantes antibacterianos ni agentes bacteriostáticos, se deben seguir estrictamente las normas de asepsia. Antes de su uso, el medicamento debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas extrañas o cambios en el color.

La solución preparada para infusión en solución de cloruro de sodio al 0,9 % mantiene estabilidad física y química durante 30 días a una temperatura de 2 a 8 °C y durante 24 horas a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). La solución preparada para infusión en solución de glucosa al 5 % mantiene estabilidad física y química durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C y durante 12 horas a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe usarse inmediatamente. En caso de no usar el medicamento inmediatamente tras abrir el vial, el período y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario; se permite su conservación durante un máximo de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, excepto cuando la dilución se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas.

Sobredosis.

La experiencia con el uso de rituximab en dosis superiores a las recomendadas para administración intravenosa en estudios clínicos es limitada. Hasta la fecha, la dosis intravenosa más alta de rituximab estudiada en humanos ha sido de 5000 mg (2250 mg/m²), utilizada en un estudio clínico de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se han detectado riesgos adicionales para la seguridad del paciente.

En caso de sobredosis, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y observar cuidadosamente al paciente.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado cinco casos de sobredosis con rituximab. En tres casos no se informó de eventos adversos. En los otros dos casos se notificaron síntomas similares a los de la gripe tras la administración de rituximab a una dosis de 1,8 g y insuficiencia respiratoria con desenlace letal tras la administración de rituximab a una dosis de 2 g.

Reacciones adversas.

Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica

El perfil general de seguridad del rituximab en linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se ha establecido a partir de datos de estudios clínicos y de datos de vigilancia poscomercialización. Los pacientes recibieron rituximab bien como monoterapia (para tratamiento de inducción o mantenimiento tras la inducción), bien en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron rituximab estuvieron relacionadas con la reacción a la infusión y se presentaron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión. La frecuencia de aparición de reacciones adversas relacionadas con la infusión disminuye notablemente durante las siguientes infusiones y es inferior al 1 % tras la administración de la octava dosis de rituximab.

Durante los estudios clínicos se observaron casos de infecciones (principalmente bacterianas y virales) en aproximadamente el 30-55 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin y en el 30-50 % de los pacientes con leucemia linfocítica crónica.

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral); infecciones; trastornos cardiovasculares (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Otras reacciones adversas graves incluyeron reactivación de la hepatitis B y encefalopatía multifocal progresiva (EMP) (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante la monoterapia con rituximab o su uso combinado con quimioterapia. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), ocasionales (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede calcularse, se incluyen en la categoría «frecuencia desconocida».

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes– infecciones bacterianas, infecciones virales, bronquitis*; frecuentes – sepsis, neumonía*, infección febril*, herpes zóster*, infecciones de las vías respiratorias*, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda*, sinusitis*, hepatitis B1; ocasionales – infecciones virales graves2, neumonía por Pneumocystis jirovecii; raras– encefalopatía multifocal progresiva; frecuencia desconocida – meningoencefalitis por enterovirus2,8.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes– neutropenia, leucopenia, neutropenia febril*, trombocitopenia*; frecuentes– anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; poco frecuentes– alteraciones de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, adenopatía; raras – transitoria elevación de los niveles de IgM en suero; frecuencia desconocida– neutropenia tardía3.

Alteraciones del sistema inmunitario: muy frecuentes– reacciones a la infusión4, angioedema; frecuentes– hipersensibilidad; ocasionales– anafilaxia; raras– síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas4, reacción tipo enfermedad del suero; frecuencia desconocida– trombocitopenia aguda reversible asociada a la infusión4.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes– hiperglucemia, pérdida de peso, edemas periféricos, edemas faciales, aumento de la actividad de la lactato deshidrogenasa, hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes– depresión, nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes– parestesias, hipoestesias, ansiedad, insomnio, vasodilatación, mareo, inquietud; poco frecuentes– alteración del gusto; raras– neuropatía periférica, parálisis facial5; frecuencia desconocida– neuropatía craneal, pérdida de otros tipos de sensibilidad5.

Alteraciones oculares: frecuentes– trastornos de la secreción lagrimal, conjuntivitis; raras– pérdida grave de la visión5.

Alteraciones del oído y del laberinto: frecuentes– acúfenos, dolor de oído; frecuencia desconocida– pérdida de audición5.

Alteraciones cardiovasculares: frecuentes– infarto de miocardio4, 6, *, arritmia*, fibrilación auricular*, taquicardia*, trastornos cardíacos*; poco frecuentes– insuficiencia ventricular izquierda*, taquicardia supraventricular*, taquicardia ventricular*, angina de pecho*, isquemia miocárdica*, bradicardia; ocasionales– enfermedades cardíacas graves4, 6; raras– insuficiencia cardíaca4, 6.

Alteraciones vasculares: frecuentes– hipertensión arterial, hipotensión ortostática, hipotensión arterial; raras– vasculitis (principalmente cutánea), vasculitis leucocitoclástica.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes– broncoespasmo4, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis; poco frecuentes– asma, bronquiolitis obliterante, lesión pulmonar, hipoxia; ocasionales– enfermedad pulmonar intersticial7; raras– insuficiencia respiratoria4; frecuencia desconocida– infiltrados pulmonares.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes– náuseas; frecuentes– vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta; poco frecuentes– distensión abdominal; raras– perforación gastrointestinal7.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes– prurito, erupción cutánea, alopecia*; frecuentes– urticaria, sudoración, sudoración nocturna, trastornos cutáneos*; raras– reacciones cutáneas graves con ampollas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)7.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – hipertonía muscular, mialgia, dolor articular, dolor de espalda, dolor de cuello, dolores.

Alteraciones renales y del tracto urinario: raras– insuficiencia renal4.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes– fiebre, escalofríos, astenia, cefalea; frecuentes– dolor tumoral, sofocos, malestar general, síntomas de resfriado, debilidad*, temblor*, insuficiencia multiorgánica4*; ocasionales– dolor en el lugar de la infusión.

Pruebas analíticas: muy frecuentes – disminución del nivel de IgG.

Para cada reacción adversa, la frecuencia se calculó considerando reacciones de todos los grados de severidad (leves a graves), excepto para las reacciones adversas marcadas con «*», cuya frecuencia se calculó únicamente a partir de reacciones graves (≥ grado 3 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)).

1 Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuencia con el régimen R-FC (rituximab-fludarabina y ciclofosfamida) en leucemia linfocítica crónica refractaria/recidivante.

2 Ver también sección «Infecciones» más adelante.

3 Ver también sección «Reacciones adversas hematológicas» más adelante.

4 Ver también sección «Reacciones a la infusión» más adelante. Raramente se han notificado casos fatales.

5 Síntomas de neuropatía craneal. Se observaron en momentos diferentes, desde varios meses antes hasta varios meses después de finalizar el tratamiento con rituximab.

6 Se observaron principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca previa y/o con quimioterapia cardiotoxica, y se asociaron principalmente con reacciones relacionadas con la infusión.

7 Incluye casos fatales.

Durante los estudios clínicos se notificaron los siguientes eventos adversos (cuya frecuencia fue igual o menor en el grupo tratado con rituximab en comparación con los grupos control): toxicidad sanguínea, infección neutropénica, infección del tracto urinario, trastorno sensorial, hipertermia.

Durante los estudios clínicos, más del 50 % de los pacientes presentaron síntomas indicativos de reacciones a la infusión, que se observaron principalmente durante la primera infusión y generalmente en las primeras 1-2 horas. Estos síntomas combinaban frecuentemente fiebre, escalofríos y temblores. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/erupción cutánea, fatiga, cefalea, irritación de la mucosa de la garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión arterial, disnea, dispepsia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. Reacciones graves a la infusión (como broncoespasmo, hipotensión arterial) se desarrollaron en aproximadamente el 12 % de los pacientes. En algunos casos se notificaron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Empeoramiento de enfermedades cardíacas preexistentes, como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva, o eventos graves cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se observaron con frecuencia menor o desconocida. La frecuencia de aparición de síntomas relacionados con la infusión disminuyó notablemente durante las siguientes infusiones y fue < 1 % de los pacientes durante el octavo ciclo de tratamiento que incluía rituximab.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

El rituximab induce agotamiento de células B en aproximadamente el 70-80 % de los pacientes, pero solo en una minoría de pacientes el tratamiento se asoció con disminución de los niveles de inmunoglobulinas en suero.

Se notificaron casos de infección fúngica localizada y de herpes zóster con mayor frecuencia en grupos de pacientes que recibieron rituximab en estudios aleatorizados. Infecciones graves se desarrollaron en aproximadamente el 4 % de los pacientes que recibieron rituximab como monoterapia. Se observó una mayor frecuencia de infecciones en general, incluyendo infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años en comparación con el grupo de observación. No se observó toxicidad acumulativa respecto a infecciones registradas durante el período de tratamiento de dos años. Además, durante el tratamiento con rituximab se notificaron otras infecciones virales graves – aparición inicial, reactivación o empeoramiento – en algunos casos con desenlace fatal. La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en el contexto de trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de tales infecciones virales graves incluyen infecciones por virus del herpes (citomegalovirus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple), virus JC (encefalopatía multifocal progresiva (EMP)) y virus de la hepatitis C. Casos fatales de EMP que ocurrieron tras progresión de la enfermedad y tratamiento repetido también se observaron durante estudios clínicos. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria/recidivante, la frecuencia de hepatitis B de grado 3/4 (reactivación e infección primaria) fue del 2 % con el régimen R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) en comparación con el 0 % con el régimen FC (fludarabina, ciclofosfamida). La progresión del sarcoma de Kaposi se observó en pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente que recibieron rituximab. Estos casos se observaron con uso no autorizado del medicamento, y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas hematológicas

En estudios clínicos de monoterapia con rituximab administrado durante 4 semanas, las alteraciones en el análisis de sangre se observaron en menor número de pacientes y generalmente fueron leves y reversibles. La neutropenia grave (grado 3/4) ocurrió en el 4,2 % de los pacientes, anemia en el 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 %. En pacientes durante tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años, se notificó leucopenia (5 % frente al 2 %, grado 3/4) y neutropenia (10 % frente al 4 %, grado 3/4) con mayor frecuencia que en el grupo de observación. La frecuencia de trombocitopenia fue baja (< 1 %, grado 3/4) y no difirió entre los grupos de tratamiento. En estudios de rituximab en combinación con quimioterapia, leucopenia grado 3/4 (rituximab-CHOP 88 % frente a CHOP 79 %; R-FC 23 % frente a FC 12 %), neutropenia (rituximab-ciclofosfamida, vincristina, prednisolona (CVP) 24 % frente a CVP 14 %; R-CHOP 97 % frente a CHOP 88 %; R-FC 30 % frente a FC 19 % en leucemia linfocítica crónica no previamente tratada), pancitopenia (R-FC 3 % frente a FC 1 % en leucemia linfocítica crónica no previamente tratada) se observaron generalmente con mayor frecuencia en comparación con quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor frecuencia de neutropenia en pacientes que recibieron rituximab con quimioterapia no se asoció con mayor frecuencia de infecciones y enfermedades parasitarias en comparación con pacientes que recibieron solo quimioterapia. En estudios con pacientes previamente no tratados con LLC y pacientes con LLC refractaria/recidivante, se determinó que el 25 % de los pacientes que recibieron tratamiento con R-FC tuvieron neutropenia prolongada (es decir, el número de neutrófilos permaneció por debajo de 1 × 109/l entre los días 24 y 42 tras la última dosis) o tardía (es decir, número de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l tras el día 42 tras la última dosis en pacientes sin neutropenia prolongada previa o en quienes se recuperó el número de neutrófilos antes del día 42) tras el tratamiento con rituximab en combinación con FC. No hay notificaciones de diferencias respecto a la frecuencia de anemia. Se notificaron casos ocasionales de neutropenia tardía que se desarrolló más de cuatro semanas tras la última infusión de rituximab. En un estudio del medicamento como primera línea de tratamiento en leucemia linfocítica crónica en pacientes con estadio C según Binet, se observó mayor frecuencia de reacciones adversas en el grupo tratado con R-FC que en el grupo tratado con FC (R-FC 83 % frente a FC 71 %). En un estudio en leucemia linfocítica crónica refractaria/recidivante, trombocitopenia grado 3/4 se observó en el 11 % de los pacientes en el grupo R-FC en comparación con el 9 % en el grupo FC.

En estudios de rituximab con pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se observó una elevación transitoria de los niveles de IgM en suero tras el inicio del tratamiento, que puede asociarse con aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas concomitantes. Los niveles de IgM generalmente regresaron al menos a valores iniciales dentro de los 4 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

Se notificaron reacciones cardiovasculares durante estudios clínicos de monoterapia con rituximab en el 18,8 % de los pacientes, siendo los eventos más frecuentes hipotensión arterial e hipertensión arterial. Durante las infusiones se notificaron casos de arritmia grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3/4 fue comparable en pacientes que recibieron rituximab y en el grupo de observación. Se notificaron trastornos cardíacos como eventos adversos graves (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes que recibieron rituximab, en comparación con < 1 % en el grupo de observación. En estudios de rituximab en combinación con quimioterapia, la frecuencia de arritmia cardíaca grado 3 y 4, principalmente arritmia supraventricular, como taquicardia y fibrilación/taquicardia auricular, fue mayor en el grupo R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) que en el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Estas arritmias se desarrollaron durante la infusión de rituximab o se asociaron con estados desencadenantes como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedades preexistentes respiratorias y cardiovasculares. No se observaron diferencias entre los grupos R-CHOP y CHOP respecto a la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedades del miocardio y manifestaciones de enfermedad coronaria isquémica. En leucemia linfocítica crónica, la frecuencia general de trastornos cardíacos grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio del medicamento como primera línea de tratamiento (4 % con R-FC, 3 % con FC) como en el estudio en enfermedad refractaria/recidivante (4 % con R-FC, 4 % con FC).

Órganos respiratorios

Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal.

Trastornos neurológicos

Durante el tratamiento (fase inicial del tratamiento con R-CHOP, no más de 8 ciclos) se desarrollaron trastornos agudos de circulación cerebral de origen tromboembólico en cuatro pacientes (2 %) que recibieron tratamiento con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia de otros eventos tromboembólicos. A modo de comparación, en tres pacientes (1,5 %) del grupo CHOP se observaron eventos cerebrovasculares que se desarrollaron durante el período de seguimiento posterior. En leucemia linfocítica crónica, la frecuencia general de trastornos del sistema nervioso grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea de tratamiento (4 % con R-FC, 4 % con FC) como en los estudios de enfermedad refractaria/recidivante (3 % con R-FC, 3 % con FC).

Se notificó el síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, epilepsia y alteraciones del estado mental, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico de síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible requiere confirmación mediante tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo para el desarrollo del síndrome, incluyendo la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Alteraciones gastrointestinales

En algunos casos, en pacientes que recibieron rituximab para tratar linfoma no Hodgkin, se observó perforación gastrointestinal, a veces fatal. A la mayoría de estos pacientes se les administró rituximab junto con quimioterapia.

Niveles de IgG

En estudios clínicos de tratamiento de mantenimiento con rituximab en linfoma folicular recidivante/refractario, la mediana del nivel de IgG estuvo por debajo del límite inferior del rango normal (LIR) (< 7 g/l) tras el tratamiento de inducción tanto en el grupo de observación como en el grupo tratado con rituximab. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente, alcanzando valores superiores al LIR, pero permaneció sin cambios en el grupo tratado con rituximab. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIR fue aproximadamente del 60 % en el grupo que recibió rituximab durante 2 años del período de tratamiento, mientras que en el grupo de observación se observó una disminución (36 % tras 2 años).

Un pequeño número de casos de hipogammaglobulinemia (conocidos por notificaciones espontáneas y descritos en publicaciones) se observaron en niños que recibieron tratamiento con rituximab. En algunos casos, la hipogammaglobulinemia fue grave y requirió terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.

Reacciones cutáneas

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.

Subpoblaciones de pacientes (monoterapia con rituximab)

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): la frecuencia de reacciones adversas de todos los grados de severidad y de reacciones adversas grado 3/4 en pacientes de edad avanzada fue similar a la de pacientes más jóvenes (<65 años).

Carga tumoral alta

En pacientes con alta carga tumoral, la frecuencia de reacciones adversas grado 3/4 fue mayor que en pacientes sin alta carga tumoral (25,6 % frente a 15,4 %). La frecuencia de reacciones adversas de todos los grados fue similar en ambos grupos de pacientes.

Reintroducción del tratamiento

El número de pacientes que notificaron reacciones adversas durante la reintroducción del tratamiento con cursos adicionales de rituximab fue similar al número de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento inicial (reacciones adversas de todos los grados y grado 3/4).

Subpoblaciones de pacientes (terapia combinada con rituximab)

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La frecuencia de eventos adversos grado 3/4 del sistema sanguíneo y linfático en leucemia linfocítica crónica no previamente tratada o refractaria/recidivante fue mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Experiencia pediátrica en LBCL/LLC/LLB/LPLB

Resumen del perfil de seguridad

Se realizó un estudio clínico aleatorizado, abierto y multicéntrico de quimioterapia LMB (Lymphome Malin B) con o sin rituximab en niños (de 6 meses a < 18 años) con LBCL/LLC/LLB/LPLB CD20-positiva extensa no previamente tratada.

En total, 309 niños recibieron rituximab y se incluyeron en el análisis poblacional de seguridad. Los niños asignados al grupo de quimioterapia LMB con rituximab o incluidos en la parte de un solo grupo del estudio recibieron rituximab a una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal y recibieron un total de seis infusiones intravenosas de rituximab (dos en cada uno de los dos ciclos de inducción y una en cada uno de los dos ciclos de consolidación según el esquema LMB).

El perfil de seguridad del rituximab en niños (de 6 meses a < 18 años) con LBCL/LLC/LLB/LPLB CD20-positiva extensa no previamente tratada fue generalmente similar en tipo, naturaleza y severidad al perfil de seguridad conocido en adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica. La adición de rituximab a la quimioterapia aumentó el riesgo de ciertos eventos, incluyendo infecciones (incluyendo sepsis), en comparación con la quimioterapia sola.

Rituximab en el tratamiento de la artritis reumatoide

El perfil general de seguridad del rituximab en artritis reumatoide se ha establecido a partir de datos de estudios clínicos y de datos de vigilancia poscomercialización.

El perfil de seguridad del rituximab en pacientes con artritis reumatoide moderada a grave se resume en la sección siguiente. En estudios clínicos, más de 3100 pacientes recibieron al menos un curso de tratamiento y fueron seguidos durante un período de 6 meses a más de 5 años; aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más cursos de tratamiento, de los cuales más de 1000 recibieron 5 o más cursos. La información de seguridad recopilada durante la vigilancia poscomercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas observado en estudios clínicos con rituximab (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Además del metotrexato (10-25 mg/semana), los pacientes recibieron dos cursos de 1000 mg de rituximab, separados por un intervalo de dos semanas. Las infusiones de rituximab se administraron tras una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también tomaron prednisona oral durante 15 días. Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), ocasionales (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de severidad.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de rituximab fueron reacciones a la infusión. La frecuencia general de reacciones a la infusión en estudios clínicos fue del 23 % durante la primera infusión y disminuyó en infusiones posteriores. Las reacciones graves a la infusión fueron infrecuentes (0,5 % de los pacientes) y se observaron principalmente durante el curso inicial de tratamiento. Además de las reacciones adversas observadas en estudios clínicos de rituximab en el tratamiento de artritis reumatoide, durante la vigilancia poscomercialización se notificó encefalopatía multifocal progresiva (ver sección «Precauciones especiales de uso») y reacción tipo enfermedad del suero.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes– infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario; frecuentes– bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, tiña de los pies; raras– encefalopatía multifocal progresiva, reactivación de hepatitis B; frecuencia desconocida– infección viral grave1, meningoencefalitis por enterovirus7.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes– neutropenia2; ocasionales– neutropenia tardía3; raras– reacción tipo enfermedad del suero.

Trastornos cardíacos: ocasionales– angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio; raras– aleteo auricular.

Alteraciones del sistema inmunitario/trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuentes– reacciones a la infusión4 (hipertensión arterial, náuseas, erupción cutánea, hipertermia, prurito, urticaria, irritación de la mucosa de la garganta, sofocos, hipotensión arterial, rinitis, escalofríos, taquicardia, fatiga, dolor bucal y de garganta, edema periférico, eritema); poco frecuentes– reacciones a la infusión4 (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, angioedema, prurito generalizado, anafilaxia, reacción anafilactoide).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes– hipercolesterolemia.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes– cefalea; frecuentes– parestesia, migraña, mareo, ciática.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes– alopecia; raras– síndrome de Stevens-Johnson6, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Trastornos psiquiátricos: frecuentes– depresión, ansiedad.

Alteraciones gastrointestinales: frecuentes– dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la mucosa oral, dolor abdominal superior.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes– artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis.

Pruebas analíticas: muy frecuentes– disminución del nivel de IgM5; frecuentes– disminución del nivel de IgG5.

1 Ver sección «Infecciones» más adelante.

2 Frecuencia calculada a partir de datos de laboratorio recopilados durante el monitoreo de laboratorio rutinario en estudios clínicos.

3 Frecuencia determinada a partir de datos poscomercialización.

4 Reacciones observadas durante o dentro de las 24 horas tras la infusión. Ver también «Reacciones a la infusión» más adelante. Las reacciones relacionadas con la infusión pueden deberse a hipersensibilidad y/o a mecanismos de acción del fármaco.

5 Incluye observaciones recopiladas durante monitoreo de laboratorio rutinario.

6 Incluye casos fatales.

7 Observado durante uso poscomercialización.

Cursos múltiples de tratamiento

Múltiples cursos de tratamiento se asocian con un perfil de reacciones adversas similar al observado tras el primer curso de tratamiento. La frecuencia de todas las reacciones adversas tras el primer curso de tratamiento con rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y luego disminuyó. Las reacciones más frecuentes fueron reacciones a la infusión (principalmente durante el primer curso de tratamiento), empeoramiento de la artritis reumatoide e infecciones, todos los cuales ocurrieron con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Reacciones a la infusión

Las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de rituximab durante estudios clínicos fueron reacciones a la infusión. De 3189 pacientes que recibieron tratamiento con rituximab, 1135 (36 %) desarrollaron al menos una reacción a la infusión, de los cuales 733 de 3189 (23 %) desarrollaron una reacción tras la primera infusión del primer curso de tratamiento con rituximab. La frecuencia de reacciones a la infusión disminuye durante infusiones posteriores. En estudios clínicos, reacciones graves a la infusión ocurrieron en menos del 1 % (17 de 3189) de los pacientes. No se observaron reacciones a la infusión grado 4 según criterios generales de toxicidad (CGT) ni casos de muerte debidos a reacciones a la infusión durante estudios clínicos. El número de casos grado 3 según CGT y reacciones a la infusión que llevaron a la interrupción del tratamiento disminuyó con los cursos y fue raro a partir del tercer curso. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la frecuencia y severidad de las reacciones a la infusión (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales de uso»). Durante el uso poscomercialización de rituximab se notificaron casos de reacciones graves a la infusión con desenlace fatal.

En un estudio de seguridad sobre la administración más rápida de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR), a pacientes con AR moderada o grave activa que no tuvieron reacciones graves a la infusión durante la primera infusión estudiada o en las 24 horas siguientes, se les permitió recibir el fármaco mediante infusión intravenosa de 2 horas. Los pacientes con antecedentes de reacciones graves a la infusión con biológicos para el tratamiento de AR fueron excluidos del estudio. La frecuencia, tipo y severidad de las reacciones a la infusión fueron coherentes con datos previos. No se observaron reacciones graves a la infusión.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

La frecuencia general de infecciones fue de aproximadamente 94 casos por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron tratamiento con rituximab. Las infecciones fueron principalmente leves a moderadas y consistieron principalmente en infecciones de las vías respiratorias superiores e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves o que requirieron antibióticos intravenosos fue de aproximadamente 4 casos por 100 pacientes-año. No se observó un aumento significativo en la frecuencia de infecciones graves tras múltiples cursos de tratamiento con rituximab. Se notificó de infecciones de las vías respiratorias inferiores (incluyendo neumonía) durante estudios clínicos con frecuencia similar en los grupos tratados con rituximab y en los grupos control.

Durante la vigilancia poscomercialización se notificó de infecciones virales graves en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab.

Se han registrado casos de encefalopatía multifocal progresiva con desenlace fatal tras el uso de rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes no autorizadas, incluyendo lupus eritematoso sistémico y vasculitis).

Se han registrado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes con linfoma no Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. También se han notificado casos ocasionales de reactivación de infección por hepatitis B en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con rituximab (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Trastornos cardiovasculares

Se notificó de eventos graves cardiovasculares con una frecuencia de 1,3 casos por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron tratamiento con rituximab, en comparación con 1,3 casos por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron placebo. No se observó un aumento en el número de pacientes que desarrollaron eventos cardiovasculares (todos o graves) durante múltiples cursos de tratamiento.

Trastornos neurológicos

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteraciones del estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante estudios de imagen cerebral. En los casos notificados se identificaron factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Neutropenia

Con el uso de rituximab se ha notificado neutropenia, que en la mayoría de los casos fue transitoria y de grado leve o moderado. La neutropenia puede observarse varios meses tras la administración de rituximab (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

En los períodos controlados con placebo de estudios clínicos, se desarrolló neutropenia grave en el 0,94 % (13 de 1382) de los pacientes que recibieron rituximab y en el 0,27 % (2 de 731) de los pacientes del grupo placebo.

Raramente se han notificado eventos neutropénicos, incluyendo neutropenia tardía grave y neutropenia persistente, durante el uso poscomercialización. Algunos de estos eventos se asociaron con infecciones fatales.

Reacciones cutáneas y del tejido subcutáneo

Muy raramente se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.

Alteraciones analíticas

Se observó hipogammaglobulinemia (nivel de IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con rituximab. No se observó aumento en la frecuencia general de infecciones o infecciones graves tras la disminución de los niveles de IgG o IgM (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Un pequeño número de casos de hipogammaglobulinemia (conocidos por notificaciones espontáneas y descritos en publicaciones) se observaron en niños que recibieron tratamiento con rituximab, a veces graves y que requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.

Rituximab en el tratamiento de la granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (PAM)

En un estudio clínico de GPA y PAM, 99 pacientes recibieron tratamiento con rituximab (375 mg/m2 una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides para inducción de remisión de GPA y PAM.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante 6 meses en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron rituximab y con mayor frecuencia que en el grupo de comparación, en un estudio clínico piloto.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia (7 %).

Alteraciones gastrointestinales: diarrea (18 %), dispepsia (6 %), estreñimiento (5 %).

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: edema periférico (16 %).

Alteraciones del sistema inmunitario: síndrome de liberación de citoquinas (5 %).

Infecciones e infestaciones: infecciones del tracto urinario (7 %), bronquitis (5 %), herpes zóster (5 %), nasofaringitis (5 %), infección viral grave (frecuencia desconocida)1,2, meningoencefalitis por enterovirus (frecuencia desconocida).

Pruebas analíticas: disminución del nivel de hemoglobina (6 %).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hipercaliemia (5 %).

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: espasmos musculares (18 %), artralgia (15 %), dolor de espalda (10 %), debilidad muscular (5 %), dolor muscular y óseo (5 %), dolor en extremidades (5 %).

Alteraciones del sistema nervioso: mareo (10 %), temblor (10 %).

Trastornos psiquiátricos: insomnio (14 %).

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: tos (12 %), disnea (11 %), epistaxis (11 %), congestión nasal (6 %).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: acné (7 %).

Alteraciones vasculares: hipertensión arterial (12 %), sofocos (5 %).

1 Observado durante el período poscomercialización.

2 Ver también subsección «Infecciones» más adelante.

Reacciones adversas específicas

Reacciones a la infusión

Las reacciones a la infusión en el estudio clínico de granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica se definieron como cualquier evento adverso que se desarrolló dentro de las 24 horas tras la infusión y fue considerado por el investigador como relacionado con la infusión, en la población evaluada para seguridad. 99 pacientes recibieron tratamiento con rituximab y el 12 % de ellos desarrolló al menos una reacción a la infusión. Todas las reacciones a la infusión fueron de grado 1 o 2 según criterios CGT. Las reacciones a la infusión más comunes incluyeron síndrome de liberación de citoquinas, sofocos, irritación de garganta y temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides intravenosos, que pueden reducir la frecuencia y severidad de las reacciones a la infusión.

Infecciones

En el estudio clínico de GPA/PAM con 99 pacientes que recibieron rituximab, la tasa general de infecciones fue de aproximadamente 237 casos por 100 pacientes-año (IC 95 %: 197-285) en el punto final primario a los 6 meses. Las infecciones fueron principalmente leves a moderadas y consistieron en infecciones de las vías respiratorias superiores, herpes zóster y infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves fue de aproximadamente 25 casos por 100 pacientes-año. Las infecciones graves más notificadas en el grupo de rituximab fueron neumonía con una frecuencia del 4 %.

Neoplasias malignas

En el estudio clínico de GPA/PAM, la frecuencia de aparición de neoplasias malignas en pacientes con granulomatosis con poliangitis y pacientes con poliangitis microscópica que recibieron tratamiento con rituximab fue de 2 casos por 100 pacientes-año al finalizar el estudio (cuando se completó el período de seguimiento del último paciente). Según el coeficiente de frecuencia estandarizado, la frecuencia de neoplasias malignas fue similar a la de pacientes con vasculitis asociada con anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos.

Reacciones adversas cardiovasculares

En el estudio clínico de GPA/PAM, los trastornos cardíacos se observaron con una frecuencia de aproximadamente 273 casos por 100 pacientes-año (IC 95 %: 149-470) a los 6 meses como punto final primario. La frecuencia de eventos cardíacos graves fue de 2,1 casos por 100 pacientes-año (IC 95 %: 3-15). Los eventos más notificados fueron taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Trastornos neurológicos

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en enfermedades autoinmunes. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteraciones del estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante estudios de imagen cerebral. En los casos notificados se identificaron factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Reactivación de hepatitis B

Durante el uso poscomercialización de rituximab en pacientes con granulomatosis con poliangitis y pacientes con poliangitis microscópica se observaron casos de reactivación de hepatitis B, a veces fatales.

Hipogammaglobulinemia

Se observó hipogammaglobulinemia (disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes con granulomatosis con poliangitis y pacientes con poliangitis microscópica que recibieron tratamiento con rituximab. La frecuencia de infecciones totales o graves no aumentó tras la disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM.

A los 6 meses en el estudio clínico de GPA/PAM, en el grupo tratado con rituximab, el 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes con niveles iniciales normales de inmunoglobulinas presentaron disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM respectivamente, en comparación con el 25 %, 50 % y 46 % en el grupo de ciclofosfamida. En pacientes con niveles bajos de IgA, IgG o IgM no se observó aumento en la frecuencia de infecciones generales o graves.

Neutropenia

En un estudio activo, controlado, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico para demostrar la no superioridad del fármaco de comparación frente al fármaco en estudio, la neutropenia grado 3 o superior según criterios CGT se desarrolló en el 24 % de los pacientes en el grupo de rituximab (un curso) y en el 23 % de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida. La neutropenia no se asoció con un aumento notable en la frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron rituximab. El impacto de múltiples cursos de tratamiento con rituximab sobre el desarrollo de neutropenia no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes con granulomatosis con poliangitis y pacientes con poliangitis microscópica.

Reacciones cutáneas y del tejido subcutáneo

Muy raramente se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 4 años.

La solución para infusión preparada en solución de cloruro sódico al 0,9 % mantiene estabilidad física y química durante 30 días a una temperatura de 2 a 8 °C y durante 24 horas a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). La solución para infusión preparada en solución de glucosa al 5 % mantiene estabilidad física y química durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C y durante 12 horas a temperatura ambiente (no superior a 30 °C). Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente tras la apertura del frasco, el periodo y condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario; se permite almacenamiento durante no más de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, excepto cuando la dilución se realiza en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 50 ml en un vial, 1 vial por caja de cartón; 10 ml en un vial, 2 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante. Nuevithan France SARL.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francia.