Truxima

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Truxima (Truxima®)

Skład:

substancja czynna: rytyksymab;

1 ml leku zawiera 10 mg rytyksymabu; 1 fiolka (50 ml roztworu koncentratu) zawiera 500 mg rytyksymabu; 1 fiolka (10 ml roztworu koncentratu) zawiera 100 mg rytyksymabu;

substancje pomocnicze: cytrynian sodu dwuwodny; polisorbat 80; chlorek sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór od przezroczystego do lekko mętnego, od bezbarwnego do bladoróżowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory CD20 (Cluster of Differentiation 20). Rytyksymab.

Kod ATC L01FA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Rytuksymab to inżynieria genetyczna myszy/człowieka przeciwciała monoklonalne, które są glikozylowanym immunoglobuliną z sekwencjami stałego domeny IgG1 człowieka oraz lekkich i ciężkich łańcuchów zmiennych domen myszy. Przeciwciała są wytwarzane w zawiesinowej kulturze komórek ssaczych (jajniki chomika chińskiego) i oczyszczane metodą chromatografii afinicznej oraz wymiany jonów z zastosowaniem specjalnych procedur inaktywacji i usuwania wirusów. Rytuksymab wiąże się specyficznie z transbłonowym antygenem CD20, nieglikozylowanym fosfoproteiną, zlokalizowanym na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B. Ten antygen jest eksprymowany przez ponad 95 % wszystkich komórek B chłoniaków nieziarniczych.

CD20 znajduje się na powierzchni normalnych i złośliwych komórek B, ale nie występuje na komórkach macierzystych hematopoezy, komórkach pro-B, zdrowych komórkach plazmatycznych ani zdrowych komórkach innych tkanek. Po związaniu przeciwciała antygen CD20 nie ulega internalizacji ani nie jest usuwany z błony komórkowej do środowiska zewnętrznego. CD20 nie krąży w osoczu jako wolny antygen, dlatego nie konkurował o wiązanie z przeciwciałami.

Domena Fab rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B, a domena Fc inicjuje reakcje immunologiczne prowadzące do lizy komórek B. Możliwe mechanizmy lizy komórkowej obejmują cytotoksyczność zależną od dopełniacza poprzez wiązanie C1q oraz zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową, pośrednictwem jednego lub kilku receptorów Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. Wykazano również, że wiązanie rytuksymabu z antygenem CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórek przez apoptozę.

Liczba komórek B we krwi obwodowej po pierwszym podaniu leku zmniejsza się do poziomu poniżej normy. U pacjentów leczonych z powodu złośliwych chorób układu krwiotwórczego, od 6 miesiąca liczba komórek B zaczyna się odbudowywać, osiągając normę w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu terapii, jednak u niektórych pacjentów czas odbudowy populacji komórek B może być dłuższy (średnio 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono nagłe wyczerpanie populacji komórek B we krwi obwodowej po dwóch infuzjach rytuksymabu w dawce 1000 mg, podanych w odstępie 14 dni. Liczba komórek B we krwi obwodowej zaczynała wzrastać od 24. tygodnia, a oznaki odbudowy tej populacji obserwowano u większości pacjentów do 40. tygodnia, niezależnie od tego, czy rytuksymab stosowano jako monoterapię, czy w połączeniu z metotreksatem. U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano przedłużony okres zmniejszenia liczby komórek B obwodowych do 2 lat lub dłużej po podaniu ostatniej dawki rytuksymabu. U pacjentów z gruźlicą z poliangiitem lub z mikroskopowym poliangiitem liczba komórek B we krwi obwodowej zmniejszyła się do < 10 komórek/μl po dwóch infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m², podanych raz w tygodniu, i utrzymywała się na tym poziomie u większości pacjentów do 6. miesiąca. Oznaki odbudowy liczby komórek B do poziomu > 10 komórek/μl obserwowano u większości pacjentów (81 %) do 12. miesiąca i u 87 % do 18. miesiąca.

Farmakokinetyka.

Chłoniak nieziarniczy

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u 298 pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu rytuksymabu jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winikristyna, prednizolon) (dawki rytuksymabu od 100 do 500 mg/m²) nieswoisty klirens (CL1), swoisty klirens (CL2) (prawdopodobnie związany z komórkami B lub obciążeniem nowotworowym) oraz centralny objętość rozłożenia (V1) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę i 2,71 l. Mediana okresu półtrwania eliminacji rytuksymabu wynosiła 22 dni (od 6,1 do 52 dni). Początkowy poziom komórek CD19-pozycyjnych oraz rozmiar ogniska nowotworowego wpływają na CL2 rytuksymabu podawanego w dawce 375 mg/m² dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie (dane od 161 pacjentów). Wskaźnik CL2 był wyższy u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-pozycyjnych lub większym rozmiarem ogniska nowotworowego. Jednak indywidualna zmienność CL2 utrzymuje się również po skorygowaniu rozmiaru ogniska nowotworowego i poziomu komórek CD19-pozycyjnych. Względnie niewielkie zmiany wskaźnika V1 zależą od powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) oraz od chemioterapii według schematu CHOP. Takie zmienności V1 (27,1 % i 19,0 %) wynikające z fluktuacji powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) i jednoczesnej terapii według schematu CHOP były względnie niewielkie. Wiek, płeć i ogólny stan pacjenta według skali WHO nie wpływają na farmakokinetykę rytuksymabu. W związku z tym korekta dawki rytuksymabu ze względu na powyższe czynniki nie wpływa istotnie na farmakokinetyczną zmienność.

Po podaniu rytuksymabu dożylnie w dawce 375 mg/m² w tygodniowych odstępach (łącznie 4 dawki) 203 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym, którzy wcześniej nie otrzymywali rytuksymabu, średnia maksymalna stężenie (Cmax) po czwartej infuzji wyniosło 486 μg/ml (zakres od 77,5 do 996,6 μg/ml). Rytuksymab wykrywano w surowicy pacjentów przez 3–6 miesięcy po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia.

Po podaniu rytuksymabu w dawce 375 mg/m² dożylnie w tygodniowych odstępach (łącznie 8 dawek) 37 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym średnie maksymalne stężenie (Cmax) wzrastało po każdej kolejnej infuzji, zmieniając się ze średniej wartości 243 μg/ml (zakres od 16 do 582 μg/ml) po pierwszej infuzji do 550 μg/ml (zakres od 171 do 1177 μg/ml) po ósmej infuzji.

Profil farmakokinetyczny rytuksymabu (6 infuzji po 375 mg/m²) w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP był praktycznie taki sam jak przy monoterapii.

Dzieci z DLBCL/BL/B-ALCL/ALCL

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły dzieci z DLBCL/BL/B-ALCL/ALCL, farmakokinetykę badano w podgrupie 35 pacjentów w wieku od 3 lat. Parametry farmakokinetyczne były porównywalne w dwóch grupach (pacjenci w wieku ≥ 3 – < 12 lat oraz ≥ 12 – < 18 lat). Po dwóch infuzjach dożylnych rytuksymabu po 375 mg/m² w każdym z dwóch cykli indukcyjnych (cykle 1 i 2) oraz po kolejnym stosowaniu jednej infuzji dożylnej rytuksymabu w dawce 375 mg/m² w każdym cyklu konsolidacyjnym (cykle 3 i 4) maksymalne stężenie było najwyższe po czwartej infuzji (cykl 2) i wynosiło geometryczną średnią 347 μg/ml, a następnie niższą geometryczną średnią maksymalnego stężenia (cykl 4: 247 μg/ml). Przy zastosowaniu tego trybu dawkowania utrzymywane były następujące najniższe stężenia: geometryczna średnia 41,8 μg/ml (przed podaniem dawki w cyklu 2 po 1 cyklu), 67,7 μg/ml (przed podaniem dawki w cyklu 3 po 2 cyklach) oraz 58,5 μg/ml (przed podaniem dawki w cyklu 4 po 3 cyklach). Średni okres półtrwania u dzieci w wieku od 3 lat wynosił 26 dni.

Charakterystyka farmakokinetyczna rytuksymabu u dzieci z DLBCL/BL/B-ALCL/ALCL była podobna do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym.

Dla grupy wiekowej ≥ 6 miesięcy – < 3 lat brakuje danych farmakokinetycznych, jednak populacyjne prognozowanie farmakokinetyczne potwierdza porównywalną ekspozycję systemową (AUC, Ctrough) w tej grupie wiekowej w porównaniu z grupą ≥ 3 lat (tabela 1). Mniejszy rozmiar guza na początku leczenia wiąże się z wyższą ekspozycją z powodu mniejszego klirensu zależnego od czasu, jednak ekspozycja systemowa, na którą wpływa różny rozmiar guza, pozostaje w zakresie ekspozycji, która była skuteczna i miała akceptowalny profil bezpieczeństwa.

Tabela 1. Przewidywane parametry farmakokinetyczne po trybie dawkowania rytuksymabu u dzieci z DLBCL/BL/B-ALCL/ALCL

Wyniki podano jako mediana (minimum – maksimum); Cmin jest parametrem z cyklu 4.

Przewlekły limfoblastyczny białaczka

Rytyksymab był stosowany w formie wlewów dożylnych: pierwsza dawka cyklu 375 mg/m2 została zwiększona do 500 mg/m2 w każdym cyklu z 5 dawkowaniem w połączeniu z fludarabina i cyklofosfamidem w przebiegu przewlekłej limfoblastycznej białaczki. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) (N = 15) po piątej infuzji rytyksymabu w dawce 500 mg/m2 wynosiło 408 μg/ml (zakres od 97 do 764 μg/ml), średnia faza terminalna okresu półtrwania wynosiła 32 dni (od 14 do 62 dni).

Zapalenie stawów reumatoidalne

Po dwóch wstrzyknięciach dożylnych rytyksymabu w dawce 1000 mg, z dwutygodniowym odstępem, średnia faza terminalna okresu półtrwania wynosiła 20,8 dnia (od 8,58 do 35,9 dnia), średni całkowity klirens wynosił 0,23 l/dobę (od 0,091 do 0,67 l/dobę), a średni objętość rozkładu w stanie równowagi wynosiła 4,61 l (od 1,7 do 7,51 l). Dane z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wskazują, że średni całkowity klirens i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dnia. Z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynika, że powierzchnia ciała i płeć były najważniejszymi kowariantami wyjaśniającymi indywidualną zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała pacjenci płci męskiej mieli większy objętość rozkładu i klirens niż pacjenci płci żeńskiej. Związane z płcią różnice w parametrach farmakokinetycznych nie miały znaczenia klinicznego, dlatego nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych dotyczących farmakokinetyki rytyksymabu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Farmakokinetykę rytyksymabu oceniano po dwóch podaniach dożylnych 500 mg i 1000 mg w dniu 1. i 15. w czterech badaniach. Farmakokinetyka rytyksymabu była proporcjonalna do dawki w badanym ograniczonym zakresie dawkowania. Średnie wartości Cmax rytyksymabu w surowicy krwi po pierwszej infuzji wahają się od 157 do 171 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 500 mg i od 298 do 341 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 1000 mg. Po drugiej infuzji średnie wartości Cmax wahają się od 183 do 198 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 500 mg i od 355 do 404 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 1000 mg. Średnia faza terminalna okresu półtrwania wahająca się od 15 do 16 dni przy podawaniu dwóch dawek po 500 mg i od 17 do 21 dni przy podawaniu dwóch dawek po 1000 mg. Średnie wartości Cmax były wyższe o 16–19% po drugiej infuzji w porównaniu z pierwszą infuzją dla obu dawek.

Farmakokinetykę rytyksymabu oceniano po dwóch infuzjach dożylnych dwóch dawek po 500 mg oraz dwóch dawek po 1000 mg w trakcie drugiego cyklu leczenia. Średnie wartości Cmax rytyksymabu w surowicy krwi po pierwszej infuzji wynosiły od 170 do 175 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 500 mg i od 317 do 370 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 1000 mg. Cmax po drugiej infuzji wynosiła 207 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 500 mg i wahania od 377 do 386 μg/ml przy podawaniu dwóch dawek po 1000 mg. Średnia faza terminalna okresu półtrwania po drugiej infuzji drugiego cyklu wynosiła 19 dni przy podawaniu dwóch dawek po 500 mg i wahania od 21 do 22 dni przy podawaniu dwóch dawek po 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne rytyksymabu były porównywalne w trakcie dwóch cykli leczenia.

Parametry farmakokinetyczne w populacji pacjentów, którzy nie odpowiedzieli adekwatnie na terapię inhibitorami czynnika martwicy nowotworu, po zastosowaniu tej samej schematu leczenia (2 infuzje po 1000 mg dożylnie z odstępem 2 tygodnie) były podobne: średnie Cmax w surowicy krwi wynosiło 369 μg/ml, średnia faza terminalna okresu półtrwania wynosiła 19,2 dnia.

Grzełkowe zapalenie tętnic z poliangitą i mikroskopowe zapalenie tętnic

Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych 97 pacjentów z grzełkowym zapaleniem tętnic lub mikroskopowym zapaleniem tętnic, którzy otrzymali 4 dawki rytyksymabu po 375 mg/m2 co tydzień, wykazała, że średnia faza terminalna okresu półtrwania wynosiła 23 dni (zakres 9–49 dni). Średni klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres 2,25–7,39 l). Parametry farmakokinetyczne rytyksymabu u tych pacjentów są podobne do tych u pacjentów z zapaleniem stawów reumatoidalnym.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Truxima jest wskazana u dorosłych w następujących chorobach:

Chłoniaki nieziarnicze

Monoterapia u pacjentów z chłoniakami folikularnymi stadium III–IV, którzy są oporni na chemioterapię lub są w stadium drugiego lub kolejnych nawrotów po chemioterapii.

Leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B CD20-dodatnich w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrysztyna, prednizolon).

Leczenie nieleczonych wcześniej chłoniaków folikularnych stadium III–IV w połączeniu z chemioterapią.

Terapia utrzymująca chłoniaków folikularnych po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie indukcyjne.

Rytuksymab w połączeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu dzieci (w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat) z nieleczonym wcześniej rozszerzonym chłoniakiem CD20-dodatnim z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem Burkitta (BL)/leukozą Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (B-LLB) lub chłoniakiem podobnym do chłoniaka Burkitta (BLBL).

Przewlekła białaczka limfocytowa

Leczenie nieleczonych wcześniej oraz nawrotowych/refrakcyjnych przypadków przewlekłej białaczki limfocytowej w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym lekiem Truxima, lub u pacjentów refrakcyjnych do poprzedniego leczenia lekiem Truxima plus chemioterapia są ograniczone.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów (forma aktywna) u dorosłych w połączeniu z metotreksatem w przypadku niewystarczającej skuteczności lub nietolerancji leczenia innymi modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutowymi, w tym leczenia jednym lub wieloma inhibitorami czynnika martwicy nowotworu.

W połączeniu z metotreksatem Truxima zmniejsza tempo postępującego uszkodzenia stawów w badaniach rentgenologicznych i poprawia funkcję fizyczną.

Grudniakowica z poliangiitem i poliangiit mikroskopowy

Leczenie ciężkich, aktywnych postaci grudniakowicy z poliangiitem (grudniakowica Wegenera) i poliangiitu mikroskopowego w połączeniu z glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazania stosowania w chłoniakach nieziarniczych i przewlekłej białaczce limfocytowej

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na białka mysie, lub na jakikolwiek inny składnik pomocniczy (patrz sekcja „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wyrażony niedobór odporności.

Przeciwwskazania stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów, grudniakowicy z poliangiitem i poliangiicie mikroskopowym

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na białka mysie, lub na jakikolwiek inny składnik pomocniczy (patrz sekcja „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wyrażony niedobór odporności.

Ciężka niewydolność serca (klasa czynnościowa IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężkie, dekompensowane choroby serca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” w odniesieniu do innych chorób układu sercowo-naczyniowego).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji leku Truxima z innymi lekami są obecnie ograniczone. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową jednoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływało na farmakokinetykę fludarabiny ani cyklofosfamidu. Nie zaobserwowano również wyraźnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę rytuksymabu.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów nie wpływa na farmakokinetykę rytuksymabu.

U pacjentów z mianami ludzkich antymysich przeciwciał lub ludzkich antychimerowych przeciwciał (HAMA/HACA) mogą występować reakcje alergiczne lub nadwrażliwościowe po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub terapeutycznych.

283 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało kolejną terapię z zastosowaniem biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby po leczeniu rytuksymabem. Częstość występowania klinicznie istotnych infekcji podczas leczenia rytuksymabem u tych pacjentów wynosiła 6,01 na 100 pacjentów-roku w porównaniu do 4,97 na 100 pacjentów-roku po leczeniu biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

W celu poprawienia śledzenia leków biologicznych nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane (lub wskazane) w dokumentacji medycznej pacjenta.

Ten lek zawiera 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w 1 fiolce o pojemności 50 ml oraz 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w 1 fiolce o pojemności 10 ml. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Postępująca multifokalna leukoenkefalopatia (PML)

Wszystkim pacjentom przyjmującym lek Truxima wskutek reumatoidalnego zapalenia stawów, gruźlicy z poliangioitą i mikroskopowej poliangioity, przy każdej infuzji należy wydawać tzw. karty ostrzegawcze zawierające ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa związane z ryzykiem rozwoju infekcji, w tym postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii.

Po podaniu leku Truxima bardzo rzadko odnotowano przypadki śmiertelne PML.

Stan pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem pojawienia się jakichkolwiek nowych objawów neurologicznych lub nasilenia istniejących, które mogą wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie do czasu wykluczenia rozpoznania PML. Lekarze klinicyści powinni przeprowadzić badanie pacjenta w celu ustalenia, czy objawy wskazują na zaburzenia neurologiczne, w tym na PML. Konsultacja neurologa powinna być rozważana jako wskazana z klinicznego punktu widzenia.

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć możliwość przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym rezonansu magnetycznego (MR) (najlepiej z kontrastem), analizy płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem obecności DNA wirusa Johna Cunninghama (JC) oraz powtórnego badania neurologicznego.

Szczególna uwaga powinna być poświęcona objawom związanym z PML, na które pacjent może nie zwrócić uwagi (np. objawy kognitywne, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swoich rodzin i bliskich o leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie zauważył.

W przypadku rozwoju PML leczenie lekiem Truxima należy trwale przerwać.

U pacjentów z PML i osłabionym układem odpornościowym po przywróceniu funkcji układu odpornościowego obserwowano stabilizację lub poprawę stanu. Nie wiadomo jednak, czy wcześniejsze wykrycie PML i wstrzymanie terapii lekiem Truxima może prowadzić do takiej samej stabilizacji lub poprawy stanu.

Chłoniaki nieziarniniaste i przewlekła białaczka limfocytowa

Reakcje infuzyjne

Stosowanie leku Truxima wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może klinicznie nie różnić się od ostrych reakcji nadwrażliwości.

Ten zakres reakcji, w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza, reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości, opisano poniżej.

W okresie postmarketingowym odnotowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią po wewnątrzżylnej infuzji rytyksymabu, które pojawiały się 30 minut – 2 godziny po rozpoczęciu pierwszej wewnątrzżylnej infuzji leku. Charakteryzowały się one objawami ze strony płuc, a w niektórych przypadkach obserwowano szybką lizę guza i objawy zespołu lizy guza dodatkowo do gorączki, dreszczów, drżenia, hipotensji, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego i innych objawów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Dla ciężkiego zespołu uwalniania cytokin charakterystyczne są nasilone duszności, często towarzyszone skurczem oskrzeli i hipoksją, dodatkowo do gorączki, dreszczów, drżenia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Ten zespół może wiązać się z niektórymi objawami zespołu lizy guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostre niedostateczność nerek, podwyższenie poziomu lakto dehydrogenazy (LDH), a także może wiązać się z ostrą niewydolnością oddechową i śmiercią. Ostra niewydolność oddechowa może towarzyszyć takim zjawiskom, jak infiltracja międzykomórkowa lub obrzęk płuc, wykrywane za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej. Często zespół pojawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z przerzutami guza do płuc mają wyższe ryzyko niekorzystnego wyniku i dlatego ich leczenie wymaga zwiększonej ostrożności. W przypadku rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin należy natychmiast przerwać infuzję (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowym zmniejszeniu objawów klinicznych możliwe jest ich nasilenie, tacy pacjenci wymagają starannego monitorowania do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu lizy guza i infiltracji płuc. Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpięciu objawów rzadko prowadzi do ponownego rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.

Leczenie pacjentów z dużą masą guza lub dużą liczbą (≥ 25 × 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych (np. pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową), którzy mają zwiększone ryzyko rozwoju szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością. Takich pacjentów należy starannie monitorować przez cały czas trwania pierwszej infuzji. Jeśli podczas pierwszego cyklu lub dowolnego z kolejnych cykli u takich pacjentów liczba limfocytów pozostaje > 25 × 10⁹/l, należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości pierwszej infuzji lub podzielenia podania leku na dwa dni.

Reakcje infuzyjne wszystkich typów obserwowano u 77 % pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin towarzyszący hipotensji tętniczej i skurczowi oskrzeli u 10 % pacjentów) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy te są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu infuzji rytyksymabu i zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych oraz w niektórych przypadkach – tlenu, wewnątrzżylowego podania roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Ciężkie reakcje opisano powyżej.

Zgłaszano przypadki anafilaktycznych i innych reakcji nadwrażliwości po wewnątrzżylowym podaniu leków białkowych. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, prawdziwe reakcje nadwrażliwości zazwyczaj rozwijają się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji. Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być gotowe do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Truxima. Objawy kliniczne anafilaksji mogą być podobne do objawów zespołu uwalniania cytokin. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż reakcje związane z uwalnianiem cytokin.

W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia.

Ponieważ podczas infuzji leku Truxima może wystąpić hipotensja tętnicza, należy powstrzymać się od przyjmowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją leku Truxima.

Objawy ze strony serca. Podczas leczenia rytyksymabem obserwowano przypadki dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak migotanie i trzepotanie przedsionków, niewydolności serca i/lub zawału mięśnia sercowego. Dlatego pacjentów z chorobami serca w wywiadzie i/lub po chemioterapii kardiotoksycznej należy starannie monitorować.

Toksykozność hematologiczna. Chociaż Truxima w monoterapii nie powoduje mielosupresji, należy ostrożnie przepisywać lek chorym z liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 10⁹/l i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 75 × 10⁹/l, ponieważ doświadczenie kliniczne stosowania leku Truxima u tych pacjentów jest ograniczone. Rytyksymab stosowano u 21 pacjentów po autologicznej transplantacji szpiku kostnego oraz u pacjentów z innymi grupami ryzyka z możliwym zaburzeniem funkcji szpiku kostnego; nie obserwowano objawów mielotoksyczności.

Podczas terapii z zastosowaniem leku Truxima należy regularnie przeprowadzać pełny morfologię krwi z liczbą neutrofili i płytek krwi.

Infekcje. Ciężkie infekcje, w tym przypadki śmiertelne, mogą rozwijać się podczas terapii lekiem Truxima (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leku nie należy podawać pacjentom z ostrymi, ciężkimi infekcjami (takimi jak gruźlica, sepsa i infekcje oportunistyczne, patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lekarze powinni zachować ostrożność przy rozważaniu stosowania leku Truxima pacjentom z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, które mogą nasilać skłonność pacjentów do ciężkich infekcji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B u osób otrzymujących leczenie rytyksymabem, w tym przypadki błyskawicznego (fulminantnego) zapalenia wątroby zakończonego śmiercią. Większość takich pacjentów otrzymywała również chemioterapię cytotoksyczną.

Ograniczone informacje z jednego badania z udziałem pacjentów z nawracającą/przeciwskuteczną przewlekłą białaczką limfocytową wskazują, że leczenie rytyksymabem może również pogarszać skutki pierwotnej infekcji wirusem zapalenia wątroby B. Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem leczenia lekiem Truxima należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (HBV), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o określenie innych wskaźników zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Truxima nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

W okresie postmarketingowym stosowania rytyksymabu w chłoniakach nieziarniniastych i przewlekłej białaczce limfocytowej zgłaszano bardzo rzadkie przypadki postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii (PML) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych.

Odpowiednie szczepienia. Nie badano bezpieczeństwa szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi po terapii lekiem Truxima u pacjentów z chłoniakami nieziarniniastymi i przewlekłą białaczką limfocytową, dlatego szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi nie są zalecane. Pacjentom, którzy otrzymali lek Truxima, można stosować szczepionki niezawierające żywych wirusów. Jednak przy stosowaniu nieżywych szczepionek może obniżać się częstość odpowiedzi. W niezrandomizowanym badaniu pacjenci z nawracającymi nisko zróżnicowanymi chłoniakami nieziarniniastymi, którzy otrzymywali rytyksymab w monoterapii, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników mieli niższą częstość odpowiedzi na podanie toksoidu błonicy (16 % vs 81 %) i antygenu KHL (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % vs 76 % przy ocenie wzrostu miana przeciwciał ponad 2-krotnie). Ze względu na podobieństwo chorób można założyć, że u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową uzyskane zostaną podobne wyniki, choć nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych.

Średnie miana przeciwciał przeciwko panelowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, odrza), określone przed terapią, utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem.

Reakcje skórne. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia wskazanych reakcji skórnych, jeśli istnieje podejrzenie związku z podaniem leku Truxima, leczenie należy trwale przerwać.

Dzieci. Dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 3 roku życia są ograniczone.

Reumatoidalne zapalenie stawów, gruźlica z poliangioitą i mikroskopowa poliangioita

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem

Stosowanie leku Truxima pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem, nie jest zalecane, ponieważ korzyści i ryzyko dla tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Reakcje infuzyjne

Stosowanie leku Truxima wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być spowodowane uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych.

Przed każdą infuzją leku Truxima należy przeprowadzić premedykację polegającą na podaniu leku przeciwbólowego/przeciwgorączkowego i leku przeciwhistaminowego. Pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów przed każdą infuzją leku Truxima należy stosować premedykację glikokortykosteroidami w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji infuzyjnych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

W okresie po rejestracji stosowania rytyksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość reakcji infuzyjnych zarejestrowanych w badaniach klinicznych była łagodna lub umiarkowana. Najczęstsze objawy to reakcje alergiczne, objawiające się bólem głowy, swędzeniem, drażnieniem błony śluzowej gardła, zaczerwienieniem, wysypką, pokrzywką, nadciśnieniem tętniczym i hipertermią. Ogólnie liczba pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek reakcje infuzyjne, była większa po pierwszej infuzji niż po drugiej infuzji w każdym cyklu leczenia. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Takie reakcje były zazwyczaj odwracalne po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytyksymabu i zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych oraz w niektórych przypadkach – tlenu, wewnątrzżylowego podania roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Należy starannie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, a także pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje sercowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji infuzyjnych i zakresu potrzebnego interwencji zaleca się tymczasowe wstrzymanie lub odstawienie leczenia lekiem Truxima. W większości przypadków, gdy objawy zostaną całkowicie ustąpią, infuzję można wznowić z 50 % zmniejszoną szybkością (np. ze 100 mg/godz do 50 mg/godz).

Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być gotowe do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Truxima.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Truxima u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężką, niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową. U pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem obserwowano przypadki, w których istniejące choroby niedokrwienne serca objawiały się klinicznie jako dławica piersiowa, a także migotanie i trzepotanie przedsionków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Truxima należy rozważyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w wyniku reakcji infuzyjnych u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie i u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje sercowo-płucne, a także zapewnić staranne monitorowanie takich pacjentów podczas podawania leku. Ponieważ podczas podawania rytyksymabu może rozwijać się hipotensja tętnicza, należy powstrzymać się od stosowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją leku Truxima.

Reakcje infuzyjne u pacjentów z gruźlicą z poliangioitą i mikroskopową poliangioitą były podobne do tych obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w badaniach klinicznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia serca

U pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem odnotowano przypadki dławicy piersiowej, arytmii serca, w tym migotania i trzepotania przedsionków, niewydolności serca i/lub zawału mięśnia sercowego. Dlatego stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie należy starannie monitorować.

Infekcje

Ze względu na mechanizm działania leku Truxima i fakt, że komórki B odgrywają ważną rolę w utrzymaniu normalnej odpowiedzi immunologicznej, pacjenci po leczeniu lekiem Truxima mają zwiększone ryzyko rozwoju infekcji. Podczas terapii lekiem Truxima mogą rozwijać się ciężkie infekcje, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leku Truxima nie należy przepisywać pacjentom z ostrymi, ciężkimi infekcjami (np. gruźlicą, sepseą i infekcjami oportunistycznymi) ani pacjentom z istotnie osłabionym układem odpornościowym (np. z bardzo niskim poziomem CD4 lub CD8) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy rozważaniu stosowania leku Truxima pacjentom z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, które mogą nasilać skłonność pacjentów do ciężkich infekcji, np. do hipogammaglobulinemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się oznaczenie poziomów immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia lekiem Truxima.

Pacjentów, u których po terapii lekiem Truxima pojawiają się objawy infekcji, należy natychmiast przebadać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Truxima pacjentów należy ponownie przebadać pod kątem potencjalnego ryzyka rozwoju infekcji.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii (PML) zakończone śmiercią po stosowaniu rytyksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i chorób autoimmunologicznych, w tym toczeń rumieniowaty systemowy i zapalenie naczyń.

Po stosowaniu rytyksymabu zgłaszano przypadki wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanego wirusem enterowirusowym, w tym przypadki śmiertelne.

Fałszywie ujemne wyniki testów serologicznych na infekcje. Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników testów serologicznych należy rozważyć alternatywne metody diagnostyki w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na rzadką chorobę zakaźną, w szczególności wirusa Zachodniego Nilu i neuroboreliozy.

Wirusowe zapalenie wątroby B

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B, w tym zakończone śmiercią, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, gruźlicą z poliangioitą i mikroskopową poliangioitą, którzy otrzymywali rytyksymab.

Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem leczenia lekiem Truxima należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (HBV), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o określenie innych wskaźników zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Truxima nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

Późna neutropenia

Przed każdym cyklem leczenia lekiem Truxima należy oznaczyć liczbę neutrofili we krwi, a także regularnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w przypadku wystąpienia objawów infekcji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia wskazanych reakcji skórnych, jeśli istnieje podejrzenie związku z podaniem leku Truxima, leczenie należy trwale przerwać.

Odpowiednie szczepienia

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Truxima lekarze powinni rozważyć stan szczepień pacjenta i przestrzegać obowiązujących zaleceń dotyczących szczepień. Szczepienia należy zakończyć nie później niż 4 tygodnie przed pierwszym podaniem leku Truxima.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi po terapii lekiem Truxima nie zostało zbadane. W związku z tym szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi podczas leczenia lekiem Truxima lub w czasie zmniejszenia liczby limfocytów B obwodowych nie są zalecane.

Pacjentom, którzy otrzymali leczenie lekiem Truxima, można stosować szczepionki niezawierające żywych składników. Jednak przy stosowaniu nieżywych szczepionek może obniżać się częstość odpowiedzi na szczepienie. W ramach zrandomizowanego badania pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali rytyksymab i metotreksat, mieli podobną częstość odpowiedzi na podanie toksoidu błonicy (39 % vs 42 %), zmniejszoną częstość odpowiedzi na szczepionkę polisacharydową przeciwko pneumokokom (43 % vs 82 % co najmniej do 2 serotypów przeciwciał przeciwko pneumokokom) i antygen KHL (47 % vs 93 %) po szczepieniu przeprowadzonym 6 miesięcy po podaniu rytyksymabu w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko metotreksat. Jeśli konieczność szczepienia nieżywymi szczepionkami występuje podczas leczenia lekiem Truxima, szczepienie należy zakończyć nie później niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Truxima.

Z ogólnego doświadczenia powtarzalnego leczenia rytyksymabem w ciągu jednego roku u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiadomo, że liczba pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, grypie, śwince, różyczce, odry i toksoidowi błonicy była ogólnie podobna do tej na początku leczenia.

Stosowanie jednocześnie/kolejno innych leków modyfikujących przebieg choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Jednoczesne stosowanie leku Truxima i innych leków przeciwrzutowych, poza tymi wspomnianymi w sekcjach opisujących wskazania „reumatoidalne zapalenie stawów” i dawkowanie, nie jest zalecane.

Dane z badań klinicznych są zbyt ograniczone, aby można było w pełni ocenić bezpieczeństwo kolejnego stosowania innych leków modyfikujących przebieg choroby (w tym inhibitorów czynnika martwicy nowotworów i innych leków biologicznych) po leczeniu lekiem Truxima (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dostępne dane wskazują, że częstość klinicznie istotnych infekcji pozostaje niezmieniona przy stosowaniu tych leków u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie rytyksymabem, ale należy starannie monitorować takich pacjentów pod kątem objawów infekcji, jeśli po terapii lekiem Truxima stosowane są leki biologiczne i/lub leki modyfikujące przebieg choroby.

Nowotwory złośliwe

Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych. Jednak dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych przy stosowaniu rytyksymabu w wskazaniach autoimmunologicznych, poza ryzykiem nowotworów złośliwych już związanym z podstawową chorobą autoimmunologiczną.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy minimalizować wprowadzanie leku do środowiska. Leku nie należy wyrzucać do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez mężczyzn i kobiety

Ze względu na długie okresy retencji rytyksymabu w organizmie pacjentów z wyczerpaniem limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Truxima.

Ciąża

Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przenikają przez barierę łożyskową. Poziom limfocytów B u noworodków matek, które otrzymywały leczenie rytyksymabem, nie był badany w badaniach klinicznych. Nie przeprowadzono wystarczających i odpowiednio kontrolowanych badań z udziałem ciężarnych kobiet, jednak zgłaszano przemijające wyczerpanie puli limfocytów B i limfopenię u niektórych niemowląt, których matki otrzymywały rytyksymab w czasie ciąży. Podobne efekty obserwowano w badaniach na zwierzętach. Dlatego leku Truxima nie należy przepisywać ciężarnym kobietom, chyba że możliwa korzyść z terapii przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo, czy rytyksymab przenika do mleka matki. Jednak biorąc pod uwagę, że immunoglobuliny klasy IgG krążące we krwi matki przenikają do mleka matki, a rytyksymab wykrywano w mleku karmiących małp, kobietom nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Truxima i przez 12 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Ograniczone dane dotyczące wydzielania rytyksymabu do mleka matki wskazują na bardzo niski jego poziom w mleku (relatywna dawka dla niemowlęcia poniżej 0,4 %). Kilka doniesień z okresu dalszego obserwowania niemowląt karmionych piersią opisuje normalny wzrost i rozwój dzieci do 2 lat. Jednak ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowe wyniki u niemowląt karmionych piersią pozostają nieznane, karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia rytyksymabem i optymalnie przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu rytyksymabu na narządy rozrodcze.

Sposób wpływania na zdolność prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Truxima na zdolność prowadzenia samochodu lub innych maszyn. Obecnie znane właściwości farmakologiczne i profil efektów niepożądanych wskazują, że rytyksymab nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Infuzje leku Truxima należy przeprowadzać pod ścisłym nadzorem doświadczonego personelu medycznego w specjalistycznych oddziałach, gdzie możliwe jest udzielenie pomocy w nagłych wypadkach (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Medyczna premedykacja i profilaktyka

Przed każdym podaniem leku Truxima należy zawsze stosować premedykację z wykorzystaniem leku przeciwgorączkowego i antyhistaminowego, np. paracetamolu i difenhydraminy.

U dorosłych pacjentów z limfomą nieziarnaczą i przewlekłą białaczką limfocytarną należy rozważyć stosowanie glikokortykosteroidów, jeśli lek Truxima nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

Dzieciom z limfomą nieziarnaczą należy podawać premedykację paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydramina lub jej odpowiednik) 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji rytyksymabu. Ponadto należy stosować prednizolon (patrz tabela 2).

Pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów należy podać 100 mg metylprednizolonu dożylnie, kończąc podawanie 30 minut przed infuzją leku Truxima, w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji podczas infuzji.

Pacjentom z gruźliczym zapaleniem naczyń (gruźlicą Wegenera) lub mikroskopowym zapaleniem naczyń zaleca się podanie dożylnie metylprednizolonu w dawce 1000 mg/dobę przez 1–3 dni przed pierwszą infuzją leku Truxima (ostatnią dawkę metylprednizolonu można podać tego samego dnia, co pierwszą dawkę leku Truxima). Następnie pacjentom należy podawać doustnie prednizolon w dawce 1 mg/kg/dzień (nie więcej niż 80 mg/dzień, dawkę należy zmniejszać tak szybko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę potrzeby kliniczne) podczas i po zakończeniu leczenia lekiem Truxima.

Profilaktyka zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii jest zalecana pacjentom z gruźliczym zapaleniem naczyń (GZN)/mikroskopowym zapaleniem naczyń (MPN) podczas i po leczeniu lekiem Truxima zgodnie z lokalnymi wytycznymi klinicznymi.

Dozowanie

Limfoma nieziarnacza

Limfoma nieziarnacza folikularna

Terapia kombinowana

Zalecana dawka leku Truxima w połączeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych pacjentów lub pacjentów z nawracającymi/refrakteryjnymi limfomami folikularnymi wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, przy całkowitym czasie leczenia do 8 cykli.

Lek Truxima należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii po podaniu dożylnym składnika kortykosteroidowego chemioterapii, jeśli jest on przewidziany w schemacie leczenia.

Terapia wspomagająca

Wcześniej nieleczona limfoma folikularna

Pacjentom wcześniej nieleczonym, u których uzyskano odpowiedź na terapię indukcyjną, lek Truxima podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 2 miesiące (2 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) aż do postępu choroby lub maksymalnie przez okres 2 lat (łącznie 12 infuzji).

Nawracająca/refrakteryjna limfoma folikularna

Pacjentom z nawracającą/refrakteryjną limfomą folikularną, u których uzyskano odpowiedź na terapię indukcyjną, lek Truxima podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 3 miesiące (3 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) aż do postępu choroby lub maksymalnie przez okres 2 lat (łącznie 8 infuzji).

Monoterapia

Nawracająca/refrakteryjna limfoma folikularna

Zalecana dawka leku Truxima stosowanego jako monoterapia w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z limfomami folikularnymi stadium III–IV, opornymi na chemioterapię lub w drugim lub kolejnym nawrocie po chemioterapii, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w postaci dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Zalecana dawka przy ponownym stosowaniu leku Truxima jako monoterapii pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na poprzednią monoterapię lekiem Truxima z powodu nawracającej/refrakteryjnej limfomy folikularnej, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w postaci dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Rozsiany limfoma B dużokomórkowa nieziarnacza

Lek Truxima należy stosować w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Zalecana dawka leku Truxima to 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w 1. dniu każdego cyklu 8-cyklowej chemioterapii po podaniu dożylnej infuzji składnika kortykosteroidowego schematu CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Truxima w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu rozsianych limfom B dużokomórkowych nieziarnaczych nie zostały ustalone.

Korekta dawki w trakcie terapii

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Truxima. Jeśli lek Truxima stosuje się w połączeniu z chemioterapią, należy kierować się standardowymi zaleceniami dotyczącymi zmniejszania dawek leków chemioterapeutycznych.

Przewlekła białaczka limfocytarna

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną należy przeprowadzić profilaktykę z zastosowaniem odpowiedniego nawadniania i środków obniżających poziom kwasu moczowego 48 godzin przed rozpoczęciem infuzji leku Truxima w celu zmniejszenia ryzyka zespołu lizy guza.

W przypadku liczby limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l zaleca się podanie prednizonu/prednizolonu w dawce 100 mg dożylnie tuż przed infuzją leku Truxima w celu zmniejszenia częstości i nasilenia ostrych reakcji podczas infuzji i/lub zespołu uwalniania cytokin.

Zalecana dawka leku Truxima w połączeniu z chemioterapią u wcześniej nieleczonych pacjentów i pacjentów z nawracającą/refrakteryjną przewlekłą białaczką limfocytarną wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawaną w 0. dniu pierwszego cyklu, a następnie 500 mg/m² powierzchni ciała w 1. dniu każdego kolejnego cyklu przez 6 cykli. Chemioterapię należy przeprowadzać po infuzji leku Truxima.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Cykl leczenia lekiem Truxima składa się z dwóch dożylnych podań leku po 1000 mg. Zalecana dawka leku Truxima wynosi 1000 mg dożylnie. Kolejne podanie leku w dawce 1000 mg przeprowadza się po 2 tygodniach.

Potrzebę kolejnych cykli leczenia ustala się po 24 tygodniach od poprzedniego cyklu. W tym czasie powtórne leczenie należy przeprowadzić, jeśli nadal występują objawy aktywności choroby; w przeciwnym razie powtórne leczenie należy odłożyć do ponownego pojawienia się aktywności choroby.

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna zazwyczaj osiągana jest w ciągu 16–24 tygodni od rozpoczęcia pierwotnego cyklu leczenia. Pytanie dotyczące kontynuacji terapii należy ponownie rozważyć u pacjentów, u których w tym okresie nie ma wyraźnych dowodów korzyści terapeutycznej.

Gruźlicze zapalenie naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń

Zalecana dawka leku Truxima w indukcji remisji gruźliczego zapalenia naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w postaci dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 infuzje).

Dozowanie w szczególnych przypadkach

Dzieci

Limfoma nieziarnacza

Dzieciom w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat z wcześniej nieleczoną rozsianą limfomą B dużokomórkową CD20-poz. (DBBKL/LB/BŁB/LPŁB) rytyksymab należy stosować w połączeniu z systemową chemioterapią LMB (Lymphome Malin B) (patrz tabele 2 i 3). Zalecana dawka rytyksymabu wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w postaci dożylnej infuzji. Korekta dawki rytyksymabu (poza korektą według powierzchni ciała) nie jest wymagana.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat nie zostały ustalone w innych wskazaniach niż wcześniej nieleczona rozsiana limfoma B dużokomórkowa CD20-poz. (DBBKL/LB/BŁB/LPŁB). Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku do 3 lat są ograniczone. Rytyksymabu nie należy stosować dzieciom w wieku < 6 miesięcy z CD20-poz. rozsianą limfomą B dużokomórkową.

Tabela 2. Reżim dawkowania rytyksymabu u dzieci z limfomą nieziarnaczą

Tabela 3. Plan leczenia dzieci z chłoniakiem nieziarniczym: chemioterapia towarzysząca rytyksymabą

Pacjenci w wieku podeszłym (>65 lat). U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Sposób podania

Lek Truxima podaje się dożylnie w postaci wlewu (wolno) przez oddzielny kaniulowany kateter.

Nie można podawać leku Truxima dożylnie strzykawkowo ani bolusowo.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”). Pacjenci, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, w szczególności nasilone duszności, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wymagają natychmiastowego przerwania wlewania. Po wystąpieniu takich reakcji pacjentów z chłoniakiem nieziarniniastym należy przebadać pod kątem objawów zespołu lizy guza, w tym przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne oraz rentgenografię klatki piersiowej w celu wykrycia infiltratów w płucach. Wlewu nie należy wznowić, dopóki wszystkie objawy nie ustąpią całkowicie i dopóki wyniki badań laboratoryjnych oraz rentgenografii klatki piersiowej nie wrócą do normy. Następnie wlew można wznowić z prędkością nie przekraczającą połowy początkowej prędkości. Jeśli takie same ciężkie działania niepożądane wystąpią ponownie, należy poważnie rozważyć decyzję o przerwaniu leczenia w danym przypadku.

Reakcje o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu związane z wlewaniem (patrz dział „Szczególne środki ostrożności”) zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu prędkości wlewania. Prędkość wlewania można zwiększyć po ustąpieniu objawów.

Pierwsze wlewanie

Zalecana początkowa prędkość wlewania wynosi 50 mg/godz.; po 30 minutach można ją zwiększać o 50 mg/godz. co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Kolejne wlewy

Wszystkie wskazania

Kolejne dawki leku Truxima można podawać z prędkością początkową 100 mg/godz., zwiększając ją co 30 minut o 100 mg/godz. do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Dzieci

Chłoniak nieziarniniasty

Pierwsze wlewanie

Zalecana początkowa prędkość wlewania wynosi 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); prędkość wlewania można zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. co 30 minut, o ile nie wystąpią objawy nadwrażliwości lub reakcje związane z wlewaniem, maksymalnie do 400 mg/godz.

Kolejne wlewy

Kolejne dawki rytyksymabu można podawać z prędkością początkową 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); prędkość wlewania można zwiększać o 1 mg/kg/godz. co 30 minut, maksymalnie do 400 mg/godz.

Wyłącznie reumatoidalne zapalenie stawów

Alternatywny schemat dalszego stosowania z większą prędkością wlewania

Jeśli u pacjenta nie wystąpiły poważne reakcje związane z wlewaniem po pierwszym lub kolejnym wlewie leku Truxima w dawce 1000 mg podawanym według standardowego schematu, drugie i kolejne wlewy leku można przeprowadzać z większą prędkością, podając lek w tej samej stężeniu, co w poprzednich wlewach (4 mg/ml w objętości 250 ml). Lek podaje się z prędkością 250 mg/godz. przez pierwsze 30 minut i z prędkością 600 mg/godz. przez kolejne 90 minut. Jeśli pacjent dobrze znosi większą prędkość wlewania, w dalszym ciągu lek można podawać według tego schematu.

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzeniami rytmu serca, lub tym, u których po wcześniejszym stosowaniu jakichkolwiek leków biologicznych lub rytyksymabu wystąpiły poważne reakcje związane z wlewaniem, nie należy zwiększać prędkości wlewania.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Lek Truxima dostarczany jest w sterylnych, apirogenicznych fiolkach jednorazowych, niezawierających substancji konserwujących.

W warunkach bezpyłowych pobiera się odpowiednią ilość leku Truxima i rozcieńcza do obliczonego stężenia rytyksymabu (1–4 mg/ml) w fiolce (paku) do wlewania z 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy. Aby wymieszać roztwór, fiolkę (paczkę) należy ostrożnie odwrócić, unikając powstawania piany. Należy zapewnić sterylność przygotowanego roztworu. Ponieważ lek nie zawiera żadnych konserwantów przeciwbakteryjnych ani środków bakteriostatycznych, należy przestrzegać zasad aseptyki. Przed podaniem lek należy najpierw sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany barwy.

Przygotowany roztwór do wlewania w 0,9 % roztworze chlorku sodu zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C). Przygotowany roztwór do wlewania w 5 % roztworze glukozy zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 12 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewania należy użyć natychmiast. W przypadku, gdy lek nie zostanie użyty natychmiast po otwarciu fiolki, czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika; dopuszcza się przechowywanie przez nie więcej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie przeprowadzono w walidowanych warunkach kontrolowanej aseptyki.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z zastosowania rytyksymabu w dawkach wyższych niż zalecane do podania dożylnego w badaniach klinicznych jest ograniczone. Obecnie najwyższą dawką dożylną rytyksymabu, która została zbadana u człowieka, była dawka 5000 mg (2250 mg/m²). Dawkę tę zastosowano w badaniu klinicznym z zwiększaniem dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną. Nie wykazano dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać wlew i dokładnie monitorować stan pacjenta.

W trakcie obserwacji pozarejestracyjnej zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytyksymabem. W trzech przypadkach nie zgłoszono działań niepożądanych. W pozostałych dwóch przypadkach zgłoszono objawy grypopodobne po podaniu rytyksymabu w dawce 1,8 g oraz niewydolność oddechową zakończoną śmiercią po podaniu rytyksymabu w dawce 2 g.

Efekty uboczne.

Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w chłoniakach nieziarniczych i przewlekłej białaczce limfocytowej ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji. Pacjenci otrzymywali rytyksymab albo jako monoterapię (do leczenia indukcyjnego lub leczenia wspomagającego po leczeniu indukcyjnym), albo w połączeniu z chemioterapią.

Najczęstsze efekty uboczne u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, były związane z reakcją infuzyjną i występowały u większości pacjentów podczas pierwszej infuzji. Częstość występowania efektów ubocznych związanych z infuzją istotnie zmniejsza się podczas kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po podaniu ósmej dawki rytyksymabu.

Przypadki infekcji (głównie bakteryjnych i wirusowych) obserwowano podczas badań klinicznych u około 30–55 % pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym oraz u 30–50 % pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową.

Najczęstsze poważne efekty uboczne to reakcje związane z infuzją (w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza); infekcje; zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne poważne efekty uboczne obejmowały reaktywację zapalenia wątroby typu B oraz postępującą wielofokalną leukoencefalopatię (PML) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej wymieniono efekty uboczne obserwowane podczas monoterapii rytyksymabem lub w połączeniu z chemioterapią. W każdej grupie efekty uboczne są wymienione według stopnia nasilenia. Do opisu częstości efektów ubocznych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). Efekty uboczne zidentyfikowane wyłącznie w okresie po rejestracji, których częstość nie może być obliczona, są wymienione w kategorii „częstość nieznana”.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje bakteryjne, infekcje wirusowe, zapalenie oskrzeli*; często – sepsa, zapalenie płuc*, infekcja gorączkowa*, ogniskowe zapalenie nerwów trójdzielnego*, infekcje dróg oddechowych*, infekcje grzybicze, infekcje o nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli*, zapalenie zatok*, zapalenie wątroby typu B1; pojedyncze – poważne infekcje wirusowe2, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii; rzadkie – postępująca wielofokalna leukoencefalopatia; częstość nieznana – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez enterowirusa2,8.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – neutropenia, leukopenia, neutropenia gorączkowa*, trombocytopenia*; często – anemia, pancytopenia*, granulocytopenia*; rzadko – zaburzenia krzepnięcia krwi, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, chłoniakowatość; rzadkie – przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi; częstość nieznana – późna neutropenia3.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo często – reakcje infuzyjne4, obrzęk naczynioruchowy; często – podwyższona wrażliwość; pojedyncze – anafilaksja; rzadkie – zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin4, reakcja typu choroby surowicy; częstość nieznana – ostra odwracalna trombocytopenia związana z infuzją4.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – hiperglikemia, spadek masy ciała, obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy, podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – depresja, niepokój.

Zaburzenia neurologiczne: często – parestezje, hipestezje, lęk, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój; rzadko – zaburzenia smaku; rzadkie – neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5; częstość nieznana – neuropatia nerwów czaszkowych, utrata innych rodzajów wrażliwości5.

Zaburzenia oka: często – zaburzenia wydzielania łez, zapalenie spojówek; rzadkie – ciężka utrata wzroku5.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka: często – dzwonienie w uszach, ból w uszach; częstość nieznana – utrata słuchu5.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: często – zawał mięśnia sercowego4, 6, *, arytmia*, migotanie przedsionków*, tachykardia*, zaburzenia serca*; rzadko – niewydolność lewej komory*, tachykardia nadkomorowa*, tachykardia komorowa*, dławica piersiowa*, niedokrwienie mięśnia sercowego*, bradykardia; pojedyncze – ciężkie choroby serca4, 6; rzadkie – niewydolność serca4, 6.

Zaburzenia naczyń: często – nadciśnienie tętnicze, hipotensja ortostatyczna, hipotensja tętnicza; rzadkie – zapalenie naczyń (głównie skórne), zapalenie naczyń z toremowaniem leukocytów.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: często – skurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, nasilenie kaszlu, katar; rzadko – astma, obturacyjny zapalenie oskrzelików, uszkodzenie płuc, hipoksja; pojedyncze – choroba śródmiąższowa płuc7; rzadkie – niewydolność oddechowa4; częstość nieznana – infiltraty płucne.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, biegunka, ból brzucha, dysfagia, stomatyt, zaparcia, niestrawność, anoreksja, podrażnienie gardła; rzadko – wzdęcia brzucha; rzadkie – perforacja przewodu pokarmowego7.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – świąd, wysypka, łysienie*; często – pokrzywka, potliwość, nocne poty, zaburzenia skóry*; rzadkie – ciężkie reakcje pęcherzykowe skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (zespołu Lyella)7.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – hipertonia mięśni, mialgia, ból stawów, ból pleców, ból szyi, ból.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadkie – niewydolność nerek4.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; często – ból guza, napływy gorąca, niedobór, przeziębienie, osłabienie*, drżenie*, niewydolność wielonarządowa4*; pojedyncze – ból w miejscu infuzji.

Badania: bardzo często – obniżenie stężenia IgG.

Dla każdego efektu ubocznego wskaźnik częstości występowania obliczano na podstawie reakcji wszystkich stopni nasilenia (od lekkich do ciężkich), z wyjątkiem efektów ubocznych oznaczonych „*”, dla których wskaźnik częstości obliczano wyłącznie na podstawie ciężkich reakcji (≥ 3 stopnia nasilenia według ogólnych kryteriów toksyczności National Cancer Institute (NCI)).

1 W tym reaktywacja i infekcje pierwotne; częstość przy stosowaniu schematu R-FC (rytyksymab-fludarabina i cyklofosfamid) w nawracającej/refrakternej przewlekłej białaczce limfocytowej.

2 Zobacz również sekcję „Infekcje” poniżej.

3 Zobacz również sekcję „Efekty uboczne ze strony krwi” poniżej.

4 Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Zdarzały się rzadko przypadki śmiertelne.

5 Objawy neuropatii czaszkowej. Obserwowano w różnym czasie, od kilku miesięcy po zakończeniu leczenia rytyksymabem.

6 Obserwowano głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca i/lub w przypadku chemioterapii kardiotoksycznej, a także głównie związane z reakcjami związanymi z infuzją.

7 W tym przypadki śmiertelne.

Podczas badań klinicznych zgłaszano następujące niepożądane zdarzenia (przy czym ich częstość była taka sama lub niższa w grupie leczonej rytyksymabem w porównaniu z grupami kontrolnymi): toksyczne działanie na krew, infekcja neutropenicza, infekcja dróg moczowych, zaburzenia czuciowe, hipertermia.

Podczas badań klinicznych u ponad 50 % pacjentów stwierdzono objawy wskazujące na reakcje infuzyjne, które występowały głównie podczas pierwszej infuzji i zazwyczaj w ciągu pierwszych 1–2 godzin. Objawy te najczęściej obejmowały gorączkę, dreszcze i drżenie. Inne objawy obejmowały zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, katar, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie tętnicze, hipotensję tętniczą, duszność, niestrawność, osłabienie oraz objawy zespołu lizy guza. Ciężkie reakcje infuzyjne (takie jak skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza) występowały u około 12 % pacjentów. W niektórych przypadkach zgłaszano zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną trombocytopenię. Nasilenie już istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa czy niewydolność serca, lub ciężkie objawy ze strony serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek oraz niewydolność oddechowa obserwowano z niższą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów infuzyjnych istotnie zmniejszała się podczas kolejnych infuzji i wynosiła < 1 % pacjentów podczas ósmego cyklu terapii, w skład której wchodziło leczenie rytyksymabem.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Infekcje

Rytyksymab indukuje wyczerpanie limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, ale tylko u mniejszej części pacjentów stosowanie leku wiązało się ze spadkiem stężenia immunoglobulin w surowicy krwi.

O przypadkach lokalizowanej infekcji grzybiczej, a także o przypadkach ogniskowego zapalenia nerwów trójdzielnego zgłaszano częściej w grupach pacjentów, którzy w trakcie badań randomizowanych otrzymywali rytyksymab. Ciężkie infekcje rozwijały się u około 4 % pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab jako monoterapię. Wyższa częstość infekcji ogólnie, w tym infekcji 3. lub 4. stopnia nasilenia, obserwowano w trakcie leczenia wspomagającego rytyksymabem w okresie do 2 lat w porównaniu z grupą obserwacji. Nie zaobserwowano toksyczności kumulatywnej w odniesieniu do infekcji zarejestrowanych w trakcie dwuletniego okresu leczenia. Ponadto, podczas leczenia rytyksymabem zgłaszano inne poważne infekcje wirusowe – pierwsze wystąpienie, reaktywację lub nasilenie – w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami takich poważnych infekcji wirusowych są infekcje wywołane wirusami z rodziny Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej i wirus opryszczki pospolitej), wirus Johna Cunninghama (JC) (postępująca wielofokalna leukoencefalopatia (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. Przypadki PML zakończone śmiercią, które pojawiały się po nasileniu choroby i ponownym leczeniu, obserwowano również podczas badań klinicznych. Napływają doniesienia o przypadkach reaktywacji zapalenia wątroby typu B, z których większość obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów z nawracającą/refrakterną przewlekłą białaczką limfocytową częstość zapalenia wątroby typu B stopnia 3/4 (reaktywacja i infekcja pierwotna) wynosiła 2 % przy leczeniu według schematu R-FC (rytyksymab, fludarabina, cyklofosfamid) w porównaniu z 0 % przy leczeniu według schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid). Postępowanie się raka Kaposiego obserwowano u pacjentów z istniejącym rakiem Kaposiego, którzy otrzymywali rytyksymab. Te przypadki obserwowano przy stosowaniu leku wskazań niezarejestrowanych, a większość pacjentów była HIV-poztywna.

Efekty uboczne ze strony krwi

W badaniach klinicznych monoterapii rytyksymabem, podawanym przez 4 tygodnie, odchylenia w analizie krwi obserwowano u mniejszej liczby pacjentów i były one zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężka (stopień 3/4) neutropenia występowała u 4,2 % pacjentów, anemia – u 1,1 %, a trombocytopenia – u 1,7 %. U pacjentów podczas leczenia wspomagającego rytyksymabem w okresie do 2 lat o leukopenii (5 % kontra 2 %, stopień 3/4) i neutropenii (10 % kontra 4 %, stopień 3/4) zgłaszano częściej niż w grupie obserwacji. Częstość trombocytopenii była niska (< 1 %, stopień 3/4) i nie różniła się między grupami leczenia. W badaniach rytyksymabu w połączeniu z chemioterapią leukopenia stopnia 3/4 (rytyksymab-CHOP 88 % w porównaniu z CHOP 79 %; R-FC 23 % w porównaniu z FC 12 %), neutropenia (rytyksymab-cyklofosfamid, winchrystyna, prednizolon (CVP) 24 % w porównaniu z CVP 14 %; R-CHOP 97 % w porównaniu z CHOP 88 %; R-FC 30 % w porównaniu z FC 19 % u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową), pancytopenia (R-FC 3 % w porównaniu z FC 1 % u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową) występowały zazwyczaj częściej w porównaniu z samą chemioterapią. Jednak wyższa częstość neutropenii u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem z chemioterapią, nie była skojarzona z wyższą częstością występowania infekcji i chorób pasożytniczych w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko chemioterapię. W badaniach z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL i pacjentów z nawracającą/refrakterną CLL stwierdzono, że u 25 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie według schematu R-FC, neutropenia była trwała (tzn. liczba neutrofili pozostawała poniżej 1 × 109/l w okresie od 24. do 42. dnia po podaniu ostatniej dawki) lub rozwijała się późno (tzn. liczba neutrofili poniżej 1 × 109/l po 42. dniu po podaniu ostatniej dawki u pacjentów bez wcześniejszej trwalej neutropenii lub u których liczba neutrofili odzyskała się do 42. dnia) po leczeniu rytyksymabem w połączeniu ze schematem FC. Nie ma doniesień o różnicach dotyczących częstości występowania anemii. Zgłaszano pojedyncze przypadki późnej neutropenii, która rozwijała się ponad cztery tygodnie po ostatniej infuzji rytyksymabu. W badaniu leku jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium C według Bineta [Binet] wyższa częstość efektów ubocznych obserwowano w grupie leczonej według schematu R-FC niż w grupie leczonej według schematu FC (R-FC 83 % kontra FC 71 %). W badaniu przy nawracającej/refrakternej przewlekłej białaczce limfocytowej trombocytopenia stopnia 3/4 obserwowano u 11 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-FC w porównaniu z 9 % pacjentów w grupie FC.

W badaniach rytyksymabu z udziałem pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może towarzyszyć zwiększeniu lepkości krwi i objawom towarzyszącym. Wartości stężenia IgM wracały zazwyczaj do co najmniej początkowych wartości w ciągu 4 miesięcy.

Efekty uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zgłaszano reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas badań klinicznych monoterapii rytyksymabem u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszano objawy hipotensji tętniczej i nadciśnienia tętniczego. Podczas infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3 lub 4 (w tym tachykardię komorową i nadkomorową) oraz dławicę piersiową. W trakcie leczenia wspomagającego częstość zaburzeń serca stopnia 3/4 była porównywalna u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, i w grupie obserwacji. O zaburzeniach serca zgłaszano jako o poważnych niepożądanych zdarzeniach (w tym migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3 % pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, w porównaniu z < 1 % w grupie obserwacji. W badaniach stosowania rytyksymabu w połączeniu z chemioterapią częstość arytmii serca stopnia 3 i 4, głównie arytmii nadkomorowej, takiej jak tachykardia i migotanie/trzepotanie przedsionków, była wyższa w grupie leczonej według schematu R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) w porównaniu z grupą leczoną według schematu CHOP (3 pacjenci, 1,5 %). Arytmie te rozwijały się podczas infuzji rytyksymabu lub były skojarzone z stanami wywołującymi, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub istniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia według schematów R-CHOP i CHOP dotyczących częstości zaburzeń serca stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego i objawów choroby niedokrwiennej serca. Przy przewlekłej białaczce limfocytowej ogólna częstość zaburzeń serca stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu leku jako terapii pierwszego rzutu (4 % przy leczeniu według schematu R-FC, 3 % przy leczeniu według schematu FC), jak i w badaniu przy nawracającej/refrakternej chorobie (4 % przy leczeniu według schematu R-FC, 4 % przy leczeniu według schematu FC).

Układy oddechowe

Zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, niektóre zakończone śmiercią.

Zaburzenia neurologiczne

Podczas leczenia (faza początkowa leczenia w ramach terapii według schematu R-CHOP nie więcej niż 8 cykli) u czterech pacjentów (2 %), którzy otrzymywali leczenie według schematu R-CHOP, wszyscy z czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego, w trakcie pierwszego cyklu leczenia rozwijały się ostre zaburzenia przepływu krwi w mózgu o podłożu tromboembolicznym. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia dotyczących częstości innych zjawisk tromboembolicznych. Do porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) w grupie leczonej według schematu CHOP obserwowano zdarzenia naczyniowo-mózgowe, które rozwijały się w trakcie okresu dalszej obserwacji. Przy przewlekłej białaczce limfocytowej ogólna częstość zaburzeń układu nerwowego stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu terapii pierwszego rzutu (4 % przy leczeniu według schematu R-FC, 4 % przy leczeniu według schematu FC), jak i w badaniach nawracającej/refrakternej choroby (3 % przy leczeniu według schematu R-FC, 3 % przy leczeniu według schematu FC).

Zgłaszano zespół odwracalnej encefalopatii tylnej/zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmiany stanu psychicznego, które występowały z lub bez nadciśnienia tętniczego. Diagnoza zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii mózgu. W zgłaszanych przypadkach zidentyfikowano czynniki ryzyka rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej, w tym podstawową chorobę pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

W niektórych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab do leczenia chłoniaka nieziarniczego, obserwowano perforację przewodu pokarmowego, czasem śmiertelną. Większości takich pacjentów rytyksymab przepisywano razem z chemioterapią.

Poziomy IgG

W badaniach klinicznych leczenia wspomagającego rytyksymabem przy nawracającej/refrakternej chłoniakach folikularnych mediana poziomu IgG była niższa niż dolna granica wartości normalnych (NGW) (< 7 g/l) po leczeniu indukcyjnym zarówno w grupie obserwacji, jak i w grupie leczonej rytyksymabem. W grupie obserwacji mediana poziomu IgG dalej wzrastała, osiągając wartość powyżej NGW, ale pozostawała niezmieniona w grupie leczonej rytyksymabem. Część pacjentów z poziomem IgG poniżej NGW wynosiła około 60 % w grupie przyjmującej rytyksymab przez 2 lata okresu leczenia, podczas gdy w grupie obserwacji zaobserwowano jej zmniejszenie (36 % po 2 latach).

Niewielka liczba przypadków hipogammaglobulinemii (znanych z doniesień spontanicznych i opisanych w publikacjach) obserwowano u dzieci, które otrzymywały leczenie rytyksymabem. W niektórych przypadkach hipogammaglobulinemia była ciężka i wymagała długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Reakcje ze strony skóry

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej epidermalnej nekroliozy (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich były śmiertelne.

Podpopulacje pacjentów (monoterapia rytyksymabem)

Pacjenci starsi (≥ 65 lat): częstość efektów ubocznych wszystkich stopni nasilenia oraz efektów ubocznych stopnia 3/4 u pacjentów starszych była zbliżona do częstości u młodszych pacjentów (<65 lat).

Wysokie obciążenie guzem

U pacjentów z wysokim obciążeniem guzem częstość efektów ubocznych stopnia 3/4 była wyższa w porównaniu z pacjentami bez wysokiego obciążenia guzem (25,6 % kontra 15,4 %). Częstość efektów ubocznych wszystkich stopni była podobna w obu grupach pacjentów.

Powtarzane leczenie

Liczba pacjentów, którzy zgłosili efekty uboczne przy powtarzanym leczeniu z dodatkowymi cyklami przyjmowania rytyksymabu, była zbliżona do liczby pacjentów, którzy zgłosili efekty uboczne podczas pierwotnego leczenia (efekty uboczne wszystkich stopni oraz stopnia 3/4).

Podpopulacje pacjentów (terapia kombinowana rytyksymabem)

Pacjenci starsi (≥ 65 lat)

Częstość niepożądanych zdarzeń stopnia 3/4 ze strony krwi i układu chłonnego przy wcześniej nieleczonym lub nawracającej/refrakternej przewlekłej białaczce limfocytowej była wyższa u pacjentów starszych w porównaniu z młodszych pacjentów (<65 lat).

Doświadczenie z zastosowania u dzieci z DLBCL/BL/BCL/PLL

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane z zastosowaniem chemioterapii LMB (Lymphome Malin B) z rytyksymabem lub bez niego przeprowadzono u dzieci (w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat) z wcześniej nieleczonym rozsianym CD20-poz. DLBCL/BL/BCL/PLL.

Ogółem 309 dzieci otrzymywało rytyksymab i zostało włączone do analizy populacyjnej bezpieczeństwa. Dzieci, które zostały zrandomizowane do grupy chemioterapii LMB z rytyksymabem lub włączone do części badania z jedną grupą, otrzymywały rytyksymab w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała i otrzymały łącznie sześć infuzji dożylnych rytyksymabu (po dwie w każdym z dwóch cykli indukcyjnych i po jednej w każdym z dwóch cykli konsolidacyjnych według schematu LMB).

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u dzieci (w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat) z wcześniej nieleczonym rozsianym CD20-poz. DLBCL/BL/BCL/PLL ogólnie pod względem typu, charakteru i nasilenia odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfocytową. Dodanie rytyksymabu do chemioterapii doprowadziło do wzrostu ryzyka niektórych zdarzeń, w tym infekcji (w tym sepsy), w porównaniu z samą chemioterapią.

Rytyksymab w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Ogólny profil bezpieczeństwa rytyksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji.

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u pacjentów ze średnim i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów podsumowano w poniższej sekcji. W badaniach klinicznych ponad 3100 pacjentów otrzymało przynajmniej jeden cykl leczenia i obserwowano je przez okres od 6 miesięcy do ponad 5 lat; około 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia, z czego ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 lub więcej cykli. Informacje o bezpieczeństwie zebrane w trakcie okresu po rejestracji odzwierciedlają oczekiwany profil niepożądanych reakcji obserwowanych w badaniach klinicznych stosowania rytyksymabu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci oprócz metotreksatu (10–25 mg/tydzień) otrzymywali 2 cykle po 1000 mg rytyksymabu, oddzielone dwutygodniowym odstępnem. Infuzje rytyksymabu przeprowadzano po dożylnej infuzji 100 mg metyloprednizolonu; pacjenci również przyjmowali prednizolon doustnie przez 15 dni. Do opisu częstości efektów ubocznych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000). W każdej grupie częstości efekty uboczne są wymienione według stopnia nasilenia.

Najczęstsze efekty uboczne występujące po przyjęciu rytyksymabu to reakcje infuzyjne. Ogólna częstość reakcji infuzyjnych w badaniach klinicznych wynosiła 23 % podczas pierwszej infuzji i zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. Poważne reakcje infuzyjne były rzadkie (0,5 % pacjentów) i występowały głównie podczas początkowego cyklu leczenia. Oprócz efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych rytyksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w trakcie okresu po rejestracji zgłaszano postępującą wielofokalną leukoencefalopatię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) oraz reakcję typu choroby surowicy.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych; często – zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, gastroenteritis, grzybica stóp; rzadkie – postępująca wielofokalna leukoencefalopatia, reaktywacja zapalenia wątroby typu B; częstość nieznana – poważna infekcja wirusowa1, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez enterowirusa7.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – neutropenia2; pojedyncze – późna neutropenia3; rzadkie – reakcja typu choroby surowicy.

Zaburzenia serca: pojedyncze – dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego; rzadkie – trzepotanie przedsionków.

Zaburzenia układu odpornościowego/ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – reakcje infuzyjne4 (nadciśnienie tętnicze, nudności, wysypka, hipertermia, świąd, pokrzywka, podrażnienie błony śluzowej gardła, napływy gorąca, hipotensja tętnicza, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból w jamie ustnej i gardle, obrzęk obwodowy, zaczerwienienie); rzadko – reakcje infuzyjne4 (ogólny obrzęk, skurcz oskrzeli, świsty, obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, ogólny świąd, anafilaksja, reakcja anafilaktyczna).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – hipercholesterolemia.

Zaburzenia neurologiczne: bardzo często – ból głowy; często – parestezja, migrena, zawroty głowy, isias.

Zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – łysienie; rzadkie– zespół Stevensa-Johnsona6, toksyczna epidermalna nekrolioza (zespołu Lyella).

Zaburzenia psychiczne: często – depresja, niepokój.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-piszczelowy, powstawanie owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej, ból w górnych częściach brzucha.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – artroalgia/ból mięśniowo-szkieletowy, osteoartretyzm, zapalenie bursy.

Badania: bardzo często – obniżenie stężenia IgM5; często – obniżenie stężenia IgG5.

1 Patrz sekcja „Infekcje” poniżej.

2 Częstość obliczono na podstawie danych laboratoryjnych zebranych w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego w badaniach klinicznych.

3 Częstość określono na podstawie danych po rejestracji.

4 Reakcje, które występowały podczas lub w ciągu 24 godzin po infuzji. Zobacz również poniżej „Reakcje infuzyjne”. Reakcje związane z infuzją mogą występować w wyniku nadwrażliwości i/lub w związku z mechanizmami działania leku.

5 W tym obserwacje zebrane podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego.

6 W tym przypadki śmiertelne.

7 Obserwowano w okresie po rejestracji.

Wielokrotne cykle leczenia

Wielokrotne cykle leczenia są związane z profilem efektów ubocznych zbliżonym do tego, który obserwowano po pierwszym cyklu leczenia. Częstość wszystkich efektów ubocznych po pierwszym cyklu leczenia rytyksymabem była najwyższa w pierwszych 6 miesiącach i następnie zmniejszała się. Najczęściej obserwowano reakcje infuzyjne (głównie podczas pierwszego cyklu leczenia), nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów oraz infekcje, przy czym wszystkie zjawiska występowały częściej w pierwszych 6 miesiącach leczenia.

Reakcje infuzyjne

Najczęstsze efekty uboczne po podaniu rytyksymabu podczas badań klinicznych to reakcje infuzyjne. Spośród 3189 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, u 1135 (36 %) rozwinęła się przynajmniej jedna reakcja infuzyjna, przy czym u 733 spośród 3189 (23 %) pacjentów reakcja infuzyjna rozwinęła się po pierwszej infuzji pierwszego cyklu leczenia rytyksymabem. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejsza się podczas kolejnych infuzji. W badaniach klinicznych poważne reakcje infuzyjne występowały rzadziej niż u 1 % (17 spośród 3189) pacjentów. Nie zaobserwowano reakcji infuzyjnych stopnia 4 według ogólnych kryteriów toksyczności (ZTK) ani przypadków śmierci w wyniku reakcji infuzyjnych podczas badań klinicznych. Liczba przypadków stopnia 3 według ZTK i reakcji infuzyjnych, które doprowadziły do odstawienia leczenia, zmniejszała się z cyklami i była rzadka od 3. cyklu. Premedykacja za pomocą dożylnej podania glukokortykosteroidów znacząco zmniejszała częstość i nasilenie reakcji infuzyjnych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W okresie po rejestracji stosowania rytyksymabu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych ze skutkiem śmiertelnym.

W badaniu bezpieczeństwa szybszego podania rytyksymabu chorym na reumatoidalne zapalenie stawów (RA), pacjentom z RA średniego lub ciężkiego stopnia w aktywnej fazie, u których nie wystąpiły poważne reakcje infuzyjne podczas pierwszej badanej infuzji lub w ciągu 24 godzin po niej, umożliwiono podanie leku w formie 2-godzinnej infuzji dożylnej. Pacjentów z wywiadem poważnych reakcji infuzyjnych na leki biologiczne do leczenia RA wykluczono z badania. Częstość, typ i nasilenie reakcji infuzyjnych były zgodne z wcześniejszymi danymi. Nie obserwowano poważnych reakcji infuzyjnych.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Infekcje

Ogólna częstość infekcji wynosiła około 94 przypadki na 100 pacjentów-rok u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem. Infekcje były głównie łagodne i umiarkowane pod względem nasilenia i obejmowały przede wszystkim infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych. Częstość infekcji, które były poważne lub wymagały dożylnej podania antybiotyków, wynosiła około 4 przypadki na 100 pacjentów-rok. Nie obserwowano istotnego wzrostu częstości poważnych infekcji po wielokrotnych cyklach leczenia rytyksymabem. O infekcjach dolnych dróg oddechowych (w tym zapaleniu płuc) zgłaszano w badaniach klinicznych z podobną częstością w grupach leczonych rytyksymabem i grupach kontrolnych.

W trakcie okresu po rejestracji zgłaszano poważne infekcje wirusowe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali rytyksymab.

Zarejestrowano przypadki postępującej wielofokalnej leukoencefalopatii zakończonej śmiercią po zastosowaniu rytyksymabu w leczeniu chorób autoimmunologicznych (reumatoidalne zapalenie stawów i choroby autoimmunologiczne niebędące zarejestrowanymi wskazaniami do stosowania leku, w tym toczeń układowy i zapalenie naczyń).

Zarejestrowano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, którzy otrzymywali rytyksymab w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Zgłoszono również pojedyncze przypadki reaktywacji infekcji wywołanej wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zjawiska ze strony układu sercowo-naczyniowego

O poważnych zjawiskach ze strony układu sercowo-naczyniowego zgłaszano z częstością 1,3 przypadku na 100 pacjentów-rok u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, w porównaniu z 1,3 przypadku na 100 pacjentów-rok u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Nie obserwowano wzrostu liczby pacjentów, u których rozwijały się zjawiska ze strony układu sercowo-naczyniowego (wszystkie lub poważne), w trakcie wielokrotnych cykli leczenia.

Zjawiska neurologiczne

Otrzymano doniesienia o przypadkach zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOE)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT). Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, drgawki i zmianę stanu psychicznego z nadciśnieniem lub bez niego. Diagnozę ZOE/ZOLT należy potwierdzić za pomocą badań obrazowych mózgu. W zarejestrowanych przypadkach występują uznane czynniki ryzyka rozwoju ZOE/ZOLT, w tym choroby współistniejące, nadciśnienie tętnicze, terapia immunosupresyjna i/lub chemioterapia.

Neutropenia

W przypadku stosowania rytyksymabu zgłaszano neutropenię, która w większości przypadków była przejściowa, łagodna lub umiarkowana. Neutropenia może występować kilka miesięcy po zastosowaniu rytyksymabu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W okresach placebo-kontrolowanych badań klinicznych u 0,94 % (13 z 1382) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, i u 0,27 % (2 z 731) pacjentów grupy placebo rozwinęła się ciężka neutropenia.

O zjawiskach neutropeniczych, w tym ciężkiej późnej neutropenii i trwającej neutropenii, rzadko zgłaszano w okresie po rejestracji. Niektóre z tych zjawisk były skojarzone z infekcjami śmiertelnymi.

Reakcje ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej epidermalnej nekroliozy (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich były śmiertelne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy

Hipogammaglobulinemia (stężenie IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy) obserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem. Nie obserwowano wzrostu ogólnej częstości infekcji lub poważnych infekcji po obniżeniu stężenia IgG lub IgM (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewielka liczba przypadków hipogammaglobulinemii (znanych z doniesień spontanicznych i opisanych w publikacjach) obserwowano u dzieci, które otrzymywały leczenie rytyksymabem, czasem takie przypadki były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Rytyksymab w leczeniu gruźlicy z poliangiitem (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA)

W badaniu klinicznym GPA i MPA 99 pacjentów otrzymywało leczenie rytyksymabem (375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glukokortykosteroidami w celu indukcji remisji GPA i MPA.

Poniżej wymieniono efekty uboczne, które obserwowano w ciągu 6 miesięcy u ≥ 5 % pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, i częściej niż w grupie porównawczej, w pilotażowym badaniu klinicznym.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: trombocytopenia (7 %).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: biegunka (18 %), niestrawność (6 %), zaparcia (5 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: obrzęk obwodowy (16 %).

Zaburzenia układu odpornościowego: zespół uwalniania cytokin (5 %).

Infekcje i inwazje: infekcje dróg moczowych (7 %), zapalenie oskrzeli (5 %), ogniskowe zapalenie nerwów trójdzielnego (5 %), zapalenie nosa i gardła (5 %), poważna infekcja wirusowa (częstość nieznana)1,2, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez enterowirusa (częstość nieznana).

Badania: obniżenie stężenia hemoglobiny (6 %).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: hiperkaliemia (5 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (18 %), artroalgia (15 %), ból pleców (10 %), osłabienie mięśni (5 %), ból mięśni i kości (5 %), ból kończyn (5 %).

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (10 %), drżenie (10 %).

Zaburzenia psychiczne: bezsenność (14 %).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy piersiowej: kaszel (12 %), duszność (11 %), krwawienie z nosa (11 %), zatkany nos (6 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: trądzik (7 %).

Zaburzenia naczyń: nadciśnienie tętnicze (12 %), napływy gorąca (5 %).

1 Obserwowano w okresie po rejestracji.

2 Zobacz również podsekcję „Infekcje” poniżej.

Poszczególne efekty uboczne

Reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne w badaniu klinicznym gruźlicy z poliangiitem i mikroskopowego zapalenia naczyń definiowano jako każde niepożądane zdarzenie, które rozwinęło się w ciągu 24 godzin po infuzji i zostało uznane przez badacza za związane z infuzją, w grupie oceny bezpieczeństwa. 99 pacjentów otrzymywało leczenie rytyksymabem i u 12 % z nich rozwinęła się przynajmniej jedna reakcja infuzyjna. Wszystkie reakcje infuzyjne były stopnia 1 lub 2 według kryteriów ZTK. Najczęstsze reakcje infuzyjne obejmowały zespół uwalniania cytokin, napływy gorąca, podrażnienie gardła i drżenie. Rytyksymab stosowano w połączeniu z dożylnymi glukokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i nasilenie reakcji infuzyjnych.

Infekcje

W badaniu klinicznym GPA/MPA, które prowadzono z udziałem 99 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, ogólny poziom zakażeń wynosił około 237 przypadków na 100 pacjentów-rok (95 % CI: 197-285) w punkcie końcowym pierwotnym po 6 miesiącach. Infekcje były głównie łagodne i umiarkowane i obejmowały infekcje górnych dróg oddechowych, ogniskowe zapalenie nerwów trójdzielnego i infekcje dróg moczowych. Częstość występowania poważnych infekcji wynosiła około 25 przypadków na 100 pacjentów-rok. Najczęściej zgłaszano poważne infekcje w grupie stosowania rytyksymabu – zapalenie płuc z częstością 4 %.

Nowotwory złośliwe

W badaniu klinicznym GPA/MPA częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i pacjentów z mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, wynosiła 2 przypadki na 100 pacjentów-rok w momencie zakończenia badania (gdy ostatni pacjent ukończył okres obserwacji). Według standaryzowanego współczynnika częstości częstość nowotworów złośliwych była podobna do tej u pacjentów z zapaleniem naczyń skojarzonym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili.

Efekty uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego

W badaniu klinicznym GPA/MPA zaburzenia serca obserwowano z częstością około 273 przypadków na 100 pacjentów-rok (95 % przedział ufności 149–470) po 6 miesiącach jako punkt końcowy pierwotny. Częstość poważnych zaburzeń serca wynosiła 2,1 przypadku na 100 pacjentów-rok (95 % przedział ufności 3–15). Najczęściej zgłaszano tachykardię (4 %) i migotanie przedsionków (3 %) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zjawiska neurologiczne

Otrzymano doniesienia o przypadkach zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOE)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT) przy chorobach autoimmunologicznych. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, drgawki i zmianę stanu psychicznego z nadciśnieniem lub bez niego. Diagnozę ZOE/ZOLT należy potwierdzić za pomocą badań obrazowych mózgu. W zarejestrowanych przypadkach występują uznane czynniki ryzyka rozwoju ZOE/ZOLT, w tym choroby współistniejące, nadciśnienie tętnicze, terapia immunosupresyjna i/lub chemioterapia.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

W okresie po rejestracji stosowania rytyksymabu u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i u pacjentów z mikroskopowym zapaleniem naczyń obserwowano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B, które czasem były śmiertelne.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia (obniżenie stężenia IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy) obserwowano u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i u pacjentów z mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem. Częstość ogólnych infekcji lub poważnych infekcji nie wzrastała po obniżeniu stężenia IgA, IgG lub IgM.

Po 6 miesiącach w badaniu klinicznym GPA/MPA w grupie leczenia rytyksymabem u 27 %, 58 % i 51 % pacjentów z normalnym wyjściowym poziomem immunoglobulin obserwowano obniżenie stężenia IgA, IgG lub IgM odpowiednio w porównaniu z 25 %, 50 % i 46 % w grupie cyklofosfamidu. U pacjentów z niskim stężeniem IgA, IgG lub IgM nie obserwowano wzrostu częstości ogólnych infekcji lub poważnych infekcji.

Neutropenia

W aktywnym kontrolowanym randomizowanym podwójnie ślepych wieloośrodkowym badaniu z dowiedzeniem braku przewagi leku porównawczego nad badanym lekiem u 24 % pacjentów w grupie stosowania rytyksymabu (jeden cykl) i u 23 % pacjentów w grupie stosowania cyklofosfamidu rozwinęła się neutropenia stopnia 3 lub wyższego według kryteriów ZTK. Neutropenia nie była skojarzona ze zauważalnym wzrostem częstości poważnych infekcji u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab. Wpływ wielokrotnych cykli leczenia rytyksymabem na rozwój neutropenii nie był badany w badaniach klinicznych u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i u pacjentów z mikroskopowym zapaleniem naczyń.

Reakcje ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej epidermalnej nekroliozy (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich były śmiertelne.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Przygotowany roztwór do infuzji w 0,9 % roztworze chlorku sodu zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2 do 8 °C i przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C). Przygotowany roztwór do infuzji w 5 % roztworze glukozy zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C i przez 12 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. W przypadku nieużycia leku natychmiast po otwarciu fiolki okres i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika; dopuszcza się przechowywanie przez nie więcej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie odbywa się w walidowanych kontrolowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 50 ml w fiolce, po 1 fiolce w tekturowym pudełku; po 10 ml w fiolce, po 2 fiolki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Nuviax France SARL.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności. 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francja.