Mabthera®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale MABTHERA® (MABTHERA®)

Composizione:

Principio attivo: rituximab;

1 ml di medicinale contiene 10 mg di rituximab; 1 flaconcino (10 ml) contiene 100 mg di rituximab;

1 flaconcino (50 ml) contiene 500 mg di rituximab;

Eccipienti: sodio citrato, diidrato; polisorbato 80; cloruro di sodio; acqua per preparazioni iniettabili; acido cloridrico o idrossido di sodio (per regolare il pH a 6,5)

oppure

sodio citrato, diidrato; acido citrico anidro; polisorbato 80; cloruro di sodio; acqua per preparazioni iniettabili; acido cloridrico o idrossido di sodio (per regolare il pH a 6,5)

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati di anticorpi con farmaco. Inibitori del CD20 (cluster di differenziazione 20).

Codice ATC L01F A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico ingegnerizzato geneticamente di origine murina/umana, un immunoglobulina glicosilata con sequenze del dominio costante IgG1 umano e catene leggere e pesanti dei domini variabili murini. Gli anticorpi sono prodotti mediante coltura in sospensione di cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese) e purificati tramite cromatografia di affinità e scambio ionico, con l'impiego di specifiche procedure di inattivazione e rimozione dei virus. Rituximab si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20, un fosfoproteina non glicosilata, presente sui linfociti B precursori e sui linfociti maturi. Questo antigene è espresso in oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin di tipo B.

CD20 è localizzato su cellule B normali e maligne, ma è assente sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle pre-cellule B, sulle cellule plasmatiche sane, nonché sulle cellule sane di altri tessuti. Dopo il legame con l'anticorpo, CD20 non viene internalizzato né rilasciato dalla membrana cellulare nell'ambiente circostante. CD20 non circola nel plasma come antigene libero e quindi non compete con gli anticorpi per il legame.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc innesca reazioni immunologiche che determinano la lisi delle cellule B. I possibili meccanismi di lisi cellulare includono la citotossicità mediata dal complemento (CDC), dovuta al legame di C1q, e la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC), mediata da uno o più recettori Fcγ presenti sulla superficie dei granulociti, dei macrofagi e delle cellule NK. È stato inoltre dimostrato che il legame di rituximab con l'antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare tramite apoptosi.

Dopo la prima somministrazione del farmaco, il numero di cellule B nel sangue periferico diminuisce fino a livelli inferiori alla norma. Nei pazienti trattati per patologie emato-oncologiche maligne, il numero di cellule B inizia a recuperare dopo 6 mesi, tornando alla normalità entro 12 mesi dal termine della terapia, anche se in alcuni pazienti la durata del periodo di recupero può essere più lunga (in media 23 mesi dopo la terapia induttiva). Nei pazienti con artrite reumatoide, un rapido esaurimento della popolazione di cellule B nel sangue periferico è stato osservato dopo due infusioni di 1000 mg del farmaco Mabthera®, somministrate a un intervallo di 14 giorni. Il numero di cellule B nel sangue periferico ha iniziato ad aumentare dalla 24ª settimana e segni di recupero della popolazione sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti entro la 40ª settimana, indipendentemente dall'uso di Mabthera® come monoterapia o in combinazione con metotrexato. In un numero ridotto di pazienti è stato osservato un prolungamento della riduzione del numero di cellule B periferiche fino a 2 anni o più dopo l'ultima dose di Mabthera®. Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica, il numero di cellule B periferiche nel sangue è diminuito a < 10 cellule/µL dopo due infusioni di Mabthera® alla dose di 375 mg/m² somministrate settimanalmente e si è mantenuto a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino a 6 mesi. Nella maggior parte dei pazienti (81%) sono stati osservati segni di recupero del numero di cellule B, con valori > 10 cellule/µL entro il 12º mese e nell'87% entro il 18º mese.

Farmacocinetica.

Linfoma non-Hodgkin

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 298 pazienti con linfoma non-Hodgkin, dopo somministrazione singola o multipla di Mabthera® come monoterapia o in combinazione con chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone) (dosi di rituximab comprese tra 100 e 500 mg/m²), la clearance non specifica (CL1), la clearance specifica (CL2) (probabilmente correlata alle cellule B o al carico tumorale) e il volume centrale di distribuzione (V1) sono stati rispettivamente di 0,14 l/giorno, 0,59 l/giorno e 2,71 l. La mediana del periodo terminale di emivita di rituximab è stata di 22 giorni (da 6,1 a 52 giorni). Il livello iniziale di cellule CD19-positive e le dimensioni della lesione tumorale influenzano la CL2 di rituximab alla dose di 375 mg/m² endovena una volta alla settimana per 4 settimane (dati relativi a 161 pazienti). Il valore di CL2 è risultato più elevato nei pazienti con livelli più alti di cellule CD19-positive o con lesioni tumorali di dimensioni maggiori. Tuttavia, la variabilità individuale di CL2 permane anche dopo correzione per dimensioni della lesione tumorale e livello di cellule CD19-positive. Le variazioni relativamente ridotte di V1 dipendono dalla superficie corporea (1,53–2,32 m²) e dalla chemioterapia CHOP. Tale variabilità di V1 (27,1% e 19,0%) dovuta alla variazione della superficie corporea (1,53–2,32 m²) e al trattamento concomitante con il regime CHOP è risultata relativamente modesta. Non sono stati osservati effetti dell'età, del sesso e dello stato generale secondo l'OMS sulla farmacocinetica di rituximab. Non ci sono motivi per ritenere un significativo abbattimento dei parametri farmacocinetici di rituximab in seguito alla correzione della dose in base a una qualsiasi delle covariate studiate.

Mabthera®, somministrato per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² con intervalli settimanali (in totale 4 dosi) a 203 pazienti con linfoma non-Hodgkin precedentemente non trattati con Mabthera®, ha determinato una Cmax media dopo la quarta infusione pari a 486 µg/ml (intervallo da 77,5 a 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevato nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento.

Quando Mabthera® è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² per infusione endovenosa con intervalli settimanali (in totale 8 dosi) a 37 pazienti con linfoma non-Hodgkin, la Cmax media è aumentata con ogni infusione successiva, passando da un valore medio di 243 µg/ml (intervallo da 16 a 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo da 171 a 1177 µg/ml) dopo l'ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di Mabthera® (6 infusioni da 375 mg/m²) in combinazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è risultato praticamente sovrapponibile a quello della monoterapia.

Bambini con DLBCL/LB/B-ALCL/LBL

In uno studio clinico che ha coinvolto bambini con DLBCL/LB/B-ALCL/LBL, la farmacocinetica è stata studiata in un sottogruppo di 35 pazienti di età pari o superiore a 3 anni. I parametri farmacocinetici sono risultati comparabili nei due gruppi (pazienti di età ≥ 3 – < 12 anni e ≥ 12 – < 18 anni). Dopo due infusioni endovenose di Mabthera® da 375 mg/m² in ciascuno dei due cicli induttivi (cicli 1 e 2) e successiva somministrazione di una singola infusione endovenosa di Mabthera® alla dose di 375 mg/m² in ciascun ciclo di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima è risultata più elevata dopo la quarta infusione (ciclo 2), con una media geometrica di 347 µg/ml, seguita da una concentrazione massima media geometrica leggermente inferiore (ciclo 4: 247 µg/ml). Con questo regime posologico, sono stati mantenuti i seguenti livelli minimi: media geometrica di 41,8 µg/ml (prima della dose, ciclo 2; dopo 1 ciclo), 67,7 µg/ml (prima della dose, ciclo 3; dopo 2 cicli) e 58,5 µg/ml (prima della dose, ciclo 4; dopo 3 cicli). Il periodo medio di emivita nei bambini di età pari o superiore a 3 anni è stato di 26 giorni.

Le caratteristiche farmacocinetiche di Mabthera® nei bambini con DLBCL/LB/B-ALCL/LBL sono risultate simili a quelle osservate negli adulti con NHL.

Per il gruppo d'età ≥ 6 mesi – < 3 anni non sono disponibili dati farmacocinetici, tuttavia una previsione farmacocinetica di popolazione supporta un'esposizione sistemica comparabile (AUC, Ctrough) in questo gruppo rispetto al gruppo ≥ 3 anni (tabella 1). Una dimensione tumorale iniziale più piccola è associata a un'esposizione più elevata a causa di un clearance minore dipendente dal tempo, tuttavia l'esposizione sistemica influenzata da diverse dimensioni tumorali rimane nell'intervallo di esposizione risultato efficace e con profilo di sicurezza accettabile.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici previsti dopo il regime posologico di rituximab in bambini con DLBCL/LB/B-ALCL/LBL

I risultati sono riportati come mediana (minimo – massimo); Cmin è la concentrazione pre-dose del ciclo 4.

Leucemia linfatica cronica

Il medicinale Mabthera® è stato somministrato per infusione endovenosa: la prima dose del ciclo era di 375 mg/m² ed è stata aumentata a 500 mg/m² ogni ciclo per un totale di 5 cicli in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide nel trattamento della leucemia linfatica cronica. La concentrazione massima media (Cmax) (N=15) dopo la quinta infusione di rituximab alla dose di 500 mg/m² è stata di 408 µg/ml (intervallo 97–764 µg/ml), mentre il periodo terminale medio di dimezzamento è stato di 32 giorni (da 14 a 62 giorni).

Artrite reumatoide

Dopo due infusioni endovenose del medicinale Mabthera® alla dose di 1000 mg con intervallo di due settimane, il periodo terminale medio di dimezzamento è stato di 20,8 giorni (da 8,58 a 35,9 giorni), la clearance sistemica media è stata di 0,23 l/giorno (da 0,091 a 0,67 l/giorno) e il volume di distribuzione allo stato stazionario medio è stato di 4,61 l (da 1,7 a 7,51 l). Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance sistemica e il periodo di dimezzamento sono stati rispettivamente di 0,26 l/giorno e 20,4 giorni. Dall’analisi farmacocinetica di popolazione, la superficie corporea e il sesso sono state le covariate più significative nel spiegare la variabilità individuale dei parametri farmacocinetici. Dopo aggiustamento per la superficie corporea, i pazienti di sesso maschile presentavano un volume di distribuzione e una clearance maggiori rispetto ai pazienti di sesso femminile. Le differenze legate al sesso nei parametri farmacocinetici non hanno avuto rilevanza clinica, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due somministrazioni endovenose di 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e al giorno 15 in quattro studi. La farmacocinetica del rituximab è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio esaminato. Il valore medio di Cmax del rituximab nel siero dopo la prima infusione è variato da 157 a 171 µg/ml per le due dosi di 500 mg e da 298 a 341 µg/ml per le due dosi di 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax è variato da 183 a 198 µg/ml per le due dosi di 500 mg e da 355 a 404 µg/ml per le due dosi di 1000 mg. Il periodo terminale medio di dimezzamento è variato da 15 a 16 giorni con due dosi di 500 mg e da 17 a 21 giorni con due dosi di 1000 mg. Il valore medio di Cmax è risultato più elevato del 16–19% dopo la seconda infusione rispetto alla prima, per entrambe le dosi.

La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due infusioni endovenose di due dosi da 500 mg e due dosi da 1000 mg durante il secondo ciclo di trattamento. Il valore medio di Cmax del rituximab nel siero dopo la prima infusione è stato compreso tra 170 e 175 µg/ml per le due dosi da 500 mg e tra 317 e 370 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Il valore di Cmax dopo la seconda infusione è stato di 207 µg/ml per le due dosi da 500 mg e compreso tra 377 e 386 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Il periodo terminale medio di dimezzamento dopo la seconda infusione del secondo ciclo è stato di 19 giorni per le due dosi da 500 mg e compreso tra 21 e 22 giorni per le due dosi da 1000 mg. I parametri farmacocinetici del rituximab sono risultati comparabili durante i due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti con risposta inadeguata alla terapia con inibitori del fattore di necrosi tumorale, dopo somministrazione dello stesso regime terapeutico (due infusioni da 1000 mg endovena a due settimane di distanza), sono risultati simili, con una Cmax media nel siero di 369 µg/ml e un periodo terminale medio di dimezzamento di 19,2 giorni.

Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Adulti

Un’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 197 pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica che avevano ricevuto 4 dosi del medicinale Mabthera® a 375 mg/m² settimanalmente ha evidenziato un periodo terminale medio di dimezzamento di 23 giorni (intervallo 9–49 giorni). La clearance media del rituximab e il volume di distribuzione sono stati rispettivamente di 0,313 l/giorno (intervallo 0,116–0,726 l/giorno) e 4,50 l (intervallo 2,25–7,39 l). La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area sotto la curva cumulativa durante 180 giorni (AUC180) sono state rispettivamente (mediana [intervallo]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml e 10302 (3653–21874) µg/ml*giorni. I parametri farmacocinetici del rituximab nei pazienti adulti con GPA e MPA sono simili a quelli osservati nei pazienti con artrite reumatoide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Linfomi non Hodgkin

Monoterapia di pazienti adulti con linfomi follicolari in stadio III-IV resistenti alla chemioterapia o in recidiva secondaria o successiva dopo chemioterapia.

Trattamento del linfoma non Hodgkin B grande a cellule diffuse CD20-positivo in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) in pazienti adulti.

Trattamento del linfoma follicolare in stadio III-IV non precedentemente trattato, in combinazione con chemioterapia, in pazienti adulti.

Terapia di mantenimento per linfomi follicolari in pazienti adulti dopo risposta alla terapia di induzione.

Mabthera® in combinazione con chemioterapia è indicato per il trattamento di bambini (età ≥ 6 mesi – < 18 anni) con linfoma B grande a cellule diffuse CD20-positivo (DLBCL), linfoma di Burkitt (LB)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta da cellule B mature) (BLB) o linfoma simile al linfoma di Burkitt (BLBL), precedentemente non trattati e in forma avanzata.

Leucemia linfatica cronica

Trattamento della leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e di quella recidivante/refrattaria in combinazione con chemioterapia. I dati disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza nei pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, inclusi Mabthera®, o nei pazienti refrattari al trattamento precedente con Mabthera® più chemioterapia, sono limitati.

Artrite reumatoide

Trattamento dell'artrite reumatoide grave (forma attiva) in adulti in combinazione con metotrexato, in caso di inefficacia o intolleranza al trattamento con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, compreso il trattamento con uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale.

Quando utilizzato in combinazione con metotrexato, Mabthera® riduce la velocità di progressione delle alterazioni distruttive articolari evidenziate radiologicamente e migliora la funzione fisica.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Trattamento delle forme gravi attive di granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) e di poliangioite microscopica, in combinazione con glucocorticoidi per l'induzione della remissione in pazienti adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, alle proteine murine o a qualsiasi eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni gravi attive (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Immunodeficienza marcata.

Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) o malattie cardiache gravi e scompensate costituiscono controindicazioni all'uso in caso di artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica (vedere sezione «Precauzioni per l'uso» per ulteriori informazioni sulle patologie cardiovascolari).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati disponibili sull'interazione di Mabthera® con altri farmaci sono limitati. In pazienti con leucemia linfatica cronica, la somministrazione concomitante di rituximab non ha influenzato la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. Non è stato osservato alcun effetto evidente di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di Mabthera®.

La somministrazione concomitante con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide non influenza la farmacocinetica di Mabthera®.

Nei pazienti con titoli di anticorpi antitopo umani (HAMA) o anticorpi diretti contro il farmaco (ADA), possono verificarsi reazioni allergiche o di ipersensibilità alla somministrazione di altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.

Tra i pazienti con artrite reumatoide, 283 pazienti hanno ricevuto una terapia sequenziale con farmaci biologici modificanti la malattia dopo il trattamento con Mabthera®. L'incidenza di infezioni clinicamente significative durante il trattamento con Mabthera® nei pazienti con artrite reumatoide è stata di 6,01 per 100 pazienti-anno, rispetto a 4,97 per 100 pazienti-anno dopo il trattamento con farmaci biologici modificanti la malattia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Tutti i pazienti trattati con Mabthera® per artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica devono ricevere un foglietto informativo per i pazienti ad ogni infusione. Tale foglietto contiene informazioni importanti sulla sicurezza riguardo al rischio di infezioni, inclusa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Sono stati riportati molto raramente casi di PML con esito fatale dopo l’uso di Mabthera® nel trattamento dell’artrite reumatoide e di malattie autoimmuni (incluso lupus eritematoso sistemico [LES] e vasculite), nonché durante l’uso post-marketing di Mabthera® nei linfomi non-Hodgkin (NHL) e nella leucemia linfatica cronica (CLL) (dove la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto Mabthera® in combinazione con chemioterapia o nel contesto di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

I pazienti devono essere esaminati regolarmente per la comparsa di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi neurologici preesistenti che potrebbero indicare PML. In caso di sospetto di PML, il trattamento deve essere sospeso fino all’esclusione della diagnosi di PML. I clinici devono valutare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se tali sintomi potrebbero indicare PML. Una consulenza neurologica dovrebbe essere considerata clinicamente indicata.

In caso di dubbi, si dovrebbe considerare la possibilità di effettuare ulteriori esami diagnostici, inclusa una risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con mezzo di contrasto, l’analisi del DNA del virus JC (John Cunningham) nel liquido cerebrospinale e una valutazione neurologica ripetuta.

I medici devono prestare particolare attenzione a sintomi sospetti di PML che il paziente potrebbe non notare (ad esempio disturbi cognitivi, neurologici o psichiatrici). Si raccomanda inoltre ai pazienti di informare i familiari e le persone a loro vicine del trattamento in corso, poiché questi potrebbero notare sintomi che il paziente non ha rilevato.

In caso di sviluppo di PML, il trattamento con Mabthera® deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti con PML e immunosoppressione preesistente, la stabilizzazione o il miglioramento dello stato clinico è stato osservato dopo il recupero del sistema immunitario. Non è noto se un rilevamento precoce della PML e l’interruzione del trattamento con Mabthera® possa determinare un analogo miglioramento o stabilizzazione clinica.

Sintomi cardiaci. Durante il trattamento con Mabthera® sono stati osservati casi di angina, aritmie (ad esempio fibrillazione e flutter atriale), insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con malattie cardiache pregresse e/o sottoposti a chemioterapia cardiotoxica richiedono un attento monitoraggio (vedi sotto «Reazioni da infusione»).

Infezioni. A causa del meccanismo d’azione di Mabthera® e del ruolo cruciale delle cellule B nel mantenimento di una normale risposta immunitaria, esiste un rischio aumentato di infezioni nei pazienti trattati con Mabthera®. Durante la terapia con Mabthera® possono svilupparsi infezioni gravi, anche con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Mabthera® non deve essere somministrato a pazienti con infezioni acute o gravi (ad esempio tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche) o a pazienti con immunosoppressione significativa (ad esempio con livelli molto bassi di CD4 o CD8) (vedi sezione «Controindicazioni»). I medici devono prestare particolare attenzione quando considerano l’uso di Mabthera® in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con condizioni di base che possono aumentare la suscettibilità a infezioni gravi, come l’ipogammaglobulinemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda la determinazione dei livelli di immunoglobuline prima dell’inizio del trattamento con Mabthera®.

I pazienti che sviluppano sintomi di infezione dopo il trattamento con Mabthera® devono essere immediatamente valutati e trattati in modo appropriato. Prima di ogni successivo ciclo di trattamento con Mabthera®, i pazienti devono essere rivalutati per qualsiasi potenziale rischio di infezione.

Per informazioni sulla leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), vedere sopra «Leucoencefalopatia multifocale progressiva».

Sono stati riportati casi di meningite/encefalite da enterovirus, inclusi casi con esito fatale, dopo l’uso di rituximab.

Epatite virale B

Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi casi con esito fatale, in pazienti trattati con Mabthera®. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate da uno studio su pazienti con CLL recidivante/refrattario indicano che il trattamento con Mabthera® potrebbe anche aggravare l’esito delle infezioni primarie da epatite B.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell’epatite B (HBV) prima dell’inizio del trattamento con Mabthera®, comprendente almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb, e potenzialmente ulteriori test in base alle raccomandazioni locali. Mabthera® non deve essere utilizzato in pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi per il virus dell’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da specialisti epatologi prima dell’inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per la prevenzione della riattivazione del virus dell’epatite B.

Risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni. A causa del rischio di risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni, si dovrebbero considerare metodi diagnostici alternativi in caso di sintomi suggerenti un’infezione rara, come il virus del Nilo occidentale o la neuroborreliosi.

Reazioni cutanee

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, come la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all’uso di Mabthera®, il trattamento con questo medicinale deve essere definitivamente interrotto.

Linfomi non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Reazioni da infusione.

L’uso di Mabthera® è associato a reazioni da infusione, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può non essere clinicamente distinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo spettro di reazioni, tra cui la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da lisi tumorale, reazioni anafilattiche e di ipersensibilità, è descritto di seguito.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni da infusione gravi con esito fatale dopo somministrazione endovenosa di Mabthera®, che si sono verificate 30 minuti-2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa. Tali reazioni si sono manifestate con sintomi polmonari e, in alcuni casi, con rapida lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale, in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, edema angioneurotico e altri sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La sindrome da rilascio di citochine grave è caratterizzata da dispnea marcata, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, oltre a febbre, brividi, tremori, orticaria ed edema angioneurotico. Questa sindrome può essere associata a segni di sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, aumento della lattato deidrogenasi (LDH), e può essere associata a insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da infiltrazione interstiziale o edema polmonare, evidenziati alla radiografia del torace. La sindrome si manifesta spesso entro un’ora o due dall’inizio della prima infusione. I pazienti con anamnesi di insufficienza respiratoria o infiltrazione tumorale polmonare hanno un rischio maggiore di esito sfavorevole e richiedono particolare cautela. In caso di sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave, l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») e deve essere avviato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché i sintomi possono riaggravarsi dopo un’iniziale riduzione, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio fino a quando non si esclude o si risolve la sindrome da lisi tumorale e l’infiltrazione polmonare. Nei rari casi in cui il trattamento è stato ripreso dopo la completa scomparsa dei sintomi, raramente si è verificato un ripetersi della sindrome grave da rilascio di citochine.

Il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata o con un alto numero (≥ 25 × 109/l) di cellule maligne circolanti (ad esempio pazienti con leucemia linfatica cronica), che hanno un rischio aumentato di sviluppare una sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, deve essere effettuato con estrema cautela. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento durante l’intera prima infusione. Se durante il primo ciclo o qualsiasi ciclo successivo il numero di linfociti rimane > 25 × 109/l, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la velocità di infusione per la prima infusione o suddividere la somministrazione in due giorni.

Reazioni da infusione di ogni tipo sono state osservate nel 77% dei pazienti trattati con Mabthera® (inclusa la sindrome da rilascio di citochine con ipotensione arteriosa e broncospasmo nel 10% dei pazienti) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi sono generalmente reversibili interrompendo l’infusione di Mabthera® e somministrando antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Le reazioni gravi sono descritte sopra.

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche e di altre reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa di prodotti proteici. A differenza della sindrome da rilascio di citochine, le vere reazioni di ipersensibilità si sviluppano generalmente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione. Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, devono essere prontamente disponibili per un immediato utilizzo in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Mabthera®. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle della sindrome da rilascio di citochine. Le reazioni di ipersensibilità sono state riportate meno frequentemente rispetto a quelle legate al rilascio di citochine.

In alcuni casi sono state riportate reazioni aggiuntive, come infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Poiché durante l’infusione di Mabthera® può verificarsi ipotensione arteriosa, si raccomanda di evitare l’assunzione di farmaci antiipertensivi nelle 12 ore precedenti l’infusione di Mabthera®.

Tossicità ematologica. Sebbene Mabthera® in monoterapia non causi mielosoppressione, si raccomanda cautela nella somministrazione a pazienti con numero di neutrofili < 1,5 × 109/l e/o numero di piastrine < 75 × 109/l, poiché l’esperienza clinica con Mabthera® in questi pazienti è limitata. Mabthera® è stato somministrato a 21 pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo e ad altri gruppi a rischio con possibile compromissione della funzione del midollo osseo, senza indurre tossicità mielotossica.

Durante la terapia con Mabthera® è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con conteggio di neutrofili e piastrine.

Immunizzazione. La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi dopo il trattamento con Mabthera® non è stata studiata in pazienti con linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica; pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata. Ai pazienti trattati con Mabthera® possono essere somministrati vaccini che non contengono virus vivi. Tuttavia, la risposta vaccinale potrebbe essere ridotta. In uno studio non randomizzato, pazienti con linfomi non-Hodgkin a basso grado recidivanti trattati con Mabthera® in monoterapia hanno mostrato una risposta più bassa rispetto a volontari sani del gruppo di controllo alla somministrazione di anatossina tetanica (16% contro 81%) e all’antigene neo-KHL (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% contro 76% valutato come aumento del titolo anticorpale > 2 volte). Considerata la somiglianza tra le due malattie, si può ipotizzare che risultati simili si verifichino nei pazienti con leucemia linfatica cronica, sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici.

I titoli medi anticorpali contro un panel di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella), misurati prima del trattamento, sono stati mantenuti per un periodo fino a 6 mesi dopo il trattamento con Mabthera®.

Pediatria. I dati sull’uso in bambini di età inferiore a 3 anni sono limitati.

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Popolazioni di pazienti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato

L’uso di Mabthera® in pazienti non precedentemente trattati con metotrexato non è raccomandato, poiché il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione non è stato stabilito.

Reazioni da infusione

L’uso di Mabthera® è associato a reazioni da infusione, che possono essere dovute al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. Una premédicazione con un analgesico/antipiretico e un antistaminico deve essere somministrata prima di ogni infusione di Mabthera®. Ai pazienti con artrite reumatoide si raccomanda una premédicazione con corticosteroidi prima di ogni infusione di Mabthera® per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Durante l’uso post-marketing di Mabthera® in pazienti con artrite reumatoide sono stati osservati casi di reazioni da infusione gravi con esito fatale. Nei pazienti con artrite reumatoide, la maggior parte delle reazioni da infusione riportate negli studi clinici erano di lieve o moderata gravità. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche, manifestate come cefalea, prurito, irritazione della mucosa orale, iperemia, eruzioni cutanee, orticaria, ipertensione arteriosa e ipertermia. In generale, il numero di pazienti che hanno sviluppato reazioni da infusione è stato maggiore dopo la prima infusione rispetto alla seconda infusione di qualsiasi ciclo di trattamento. La frequenza delle reazioni da infusione è diminuita nei cicli successivi di trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono generalmente reversibili riducendo la velocità o interrompendo l’infusione di Mabthera® e somministrando antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con malattie cardiache pregresse e di quelli con precedenti reazioni avverse cardio-polmonari. A seconda della gravità delle reazioni da infusione e dell’intervento necessario, si raccomanda l’interruzione temporanea o la sospensione del trattamento con Mabthera®. Nella maggior parte dei casi, una volta controllati i sintomi, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità del 50% (ad esempio da 100 mg/ora a 50 mg/ora).

Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina, antistaminici e corticosteroidi, devono essere prontamente disponibili per un immediato utilizzo in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Mabthera®.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza di Mabthera® in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (classe III secondo la classificazione NYHA) o con grave malattia cardiovascolare non controllata. In pazienti trattati con Mabthera® sono stati osservati casi di peggioramento di malattie cardiache ischemiche preesistenti, con manifestazioni cliniche come angina, fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Mabthera®, si deve valutare il rischio di complicanze cardiovascolari dovute a reazioni da infusione in pazienti con malattie cardiache note e in quelli con precedenti reazioni avverse cardio-polmonari, e si deve garantire un attento monitoraggio durante la somministrazione del farmaco. Poiché durante la somministrazione di Mabthera® può svilupparsi ipotensione arteriosa, si raccomanda di evitare l’assunzione di farmaci antiipertensivi nelle 12 ore precedenti l’infusione di Mabthera®.

Le reazioni da infusione in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica sono state simili a quelle osservate in pazienti con artrite reumatoide negli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia tardiva

Prima di ogni ciclo di trattamento con Mabthera®, si deve determinare il numero di neutrofili nel sangue, e regolarmente per 6 mesi dopo la sospensione del trattamento e in caso di comparsa di sintomi di infezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Immunizzazione

I medici devono verificare lo stato vaccinale del paziente e, se possibile, assicurarsi che il paziente riceva tutte le vaccinazioni raccomandate prima dell’inizio del trattamento con Mabthera®.

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi dopo il trattamento con Mabthera® non è stata studiata. Pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi durante il trattamento con Mabthera® o durante la riduzione del numero di cellule B periferiche non è raccomandata.

Ai pazienti trattati con Mabthera® possono essere somministrati vaccini che non contengono componenti vivi. Tuttavia, la risposta vaccinale potrebbe essere ridotta. In uno studio randomizzato, i pazienti con artrite reumatoide trattati con Mabthera® e metotrexato hanno mostrato una risposta simile alla somministrazione di anatossina tetanica (39% contro 42%), una risposta ridotta al vaccino polisaccaridico antipneumococcico (43% contro 82% per almeno 2 sierotipi di anticorpi antipneumococcici) e all’antigene neo-KHL (47% contro 93%) quando vaccinati 6 mesi dopo la somministrazione di Mabthera®, rispetto ai pazienti trattati solo con metotrexato. Se la vaccinazione con vaccini inattivati è necessaria durante il trattamento con Mabthera®, la vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di trattamento con Mabthera®.

Dall’esperienza generale di trattamento ripetuto con Mabthera® per un anno in pazienti con artrite reumatoide, il numero di pazienti con titolo anticorpale positivo per S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e anatossina tetanica è stato complessivamente simile a quello all’inizio del trattamento.

Uso concomitante o sequenziale di altri farmaci modificatori della malattia in pazienti con artrite reumatoide

L’uso concomitante di Mabthera® con farmaci antireumatici diversi da quelli menzionati nelle sezioni relative alle indicazioni «artrite reumatoide» e al dosaggio non è raccomandato.

I dati dagli studi clinici sono troppo limitati per valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale di altri farmaci modificatori della malattia (inclusi inibitori del fattore di necrosi tumorale e altri agenti immunobiologici) dopo il trattamento con Mabthera® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I dati disponibili indicano che la frequenza di infezioni clinicamente significative rimane invariata quando tali farmaci sono usati in pazienti precedentemente trattati con Mabthera®, ma tali pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se vengono usati agenti biologici e/o farmaci modificatori della malattia dopo il trattamento con Mabthera®.

Neoplasie maligne

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie maligne. Tuttavia, i dati disponibili indicano che, quando rituximab è usato per indicazioni autoimmuni, non vi è un aumento del rischio di neoplasie maligne, eccetto quelle associate alla malattia autoimmune di base.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) di sodio nel flaconcino da 10 ml e 11,5 mmol (o 263,2 mg) di sodio nel flaconcino da 50 ml, equivalente al 2,6% (per il flaconcino da 10 ml) e al 13,2% (per il flaconcino da 50 ml) dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per gli adulti.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso di metodi contraccettivi da parte di uomini e donne

A causa del lungo tempo di permanenza di rituximab nell’organismo dei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine del trattamento con Mabthera®.

< u>Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG attraversano la barriera placentare. Il livello di linfociti B nei neonati di madri trattate con Mabthera® non è stato studiato negli studi clinici. Non esistono dati adeguati e ben controllati da studi su donne in gravidanza, sebbene siano stati riportati casi di deplezione transitoria del pool di cellule B e linfopenia in alcuni neonati di madri trattate con Mabthera® durante la gravidanza. Effetti simili sono stati osservati negli studi sugli animali. Pertanto, Mabthera® non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il beneficio terapeutico potenziale non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Dati limitati indicano una concentrazione molto bassa di rituximab nel latte materno (dose relativa per il neonato < 0,4%). Alcuni casi di follow-up di neonati allattati descrivono una crescita e uno sviluppo normali fino a 2 anni. Tuttavia, poiché questi dati sono limitati e gli esiti a lungo termine nei neonati allattati rimangono sconosciuti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con rituximab e idealmente per 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso di rituximab sugli organi riproduttivi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di Mabthera® sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Le caratteristiche farmacologiche e il profilo di effetti indesiderati registrati finora indicano che Mabthera® non avrà alcun effetto o un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le infusioni di Mabthera® devono essere effettuate sotto stretta supervisione di personale medico esperto in reparti specializzati dove sia possibile fornire assistenza d'urgenza (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Premedicazione e profilassi.

Tutte le indicazioni

Prima di ogni somministrazione di Mabthera® deve essere sempre effettuata una premedicazione con un antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina.

Linfomi non Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Nel trattamento di pazienti adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica, si deve considerare l'opportunità di utilizzare corticosteroidi quando Mabthera® non viene somministrato in combinazione con chemioterapia contenente corticosteroidi.

Nei bambini con linfoma non Hodgkin, la premedicazione con paracetamolo e un antistaminico di classe H1 (difenidramina o equivalente) deve essere effettuata 30–60 minuti prima dell'inizio dell'infusione di rituximab (Mabthera®). Inoltre, deve essere somministrato prednisone (vedere tabella 2).

Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Nei pazienti con artrite reumatoide, la premedicazione con 100 mg di metilprednisolone per via endovenosa deve essere completata 30 minuti prima dell'infusione di Mabthera® per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Ai pazienti con granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) o poliangioite microscopica si raccomanda la somministrazione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 1000 mg/giorno per 1–3 giorni prima della prima infusione di Mabthera® (l'ultima dose di prednisone può essere somministrata nello stesso giorno della prima dose di Mabthera®). Successivamente, ai pazienti deve essere somministrato per via orale prednisone alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 80 mg/giorno), riducendo la dose il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche, durante e dopo il trattamento con Mabthera®.

È raccomandata la profilassi della pneumonite da Pneumocystis jirovecii nei pazienti con GPA/MPA durante e dopo il trattamento con Mabthera®, in conformità con le raccomandazioni cliniche locali.

Dosaggio

È necessario verificare le etichette del medicinale per assicurarsi che al paziente venga somministrata la forma farmaceutica prescritta (per somministrazione endovenosa o sottocutanea).

Modificazione del dosaggio durante la terapia

Non si raccomanda di ridurre la dose di Mabthera®. Se Mabthera® viene somministrato in combinazione con chemioterapia, si deve seguire le raccomandazioni standard per la riduzione della dose dei farmaci chemioterapici.

Linfoma non Hodgkin.

Linfoma non Hodgkin follicolare.

Terapia combinata

La dose raccomandata di Mabthera® in combinazione con chemioterapia per il trattamento induttivo di pazienti precedentemente non trattati o con linfomi follicolari recidivanti/refrattari è di 375 mg/m² di superficie corporea per ciclo, per un trattamento della durata massima di 8 cicli.

Mabthera® deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente corticosteroideo della chemioterapia, se previsto dal regime terapeutico.

Terapia di mantenimento.

Linfoma follicolare precedentemente non trattato.

Ai pazienti precedentemente non trattati che hanno ottenuto una risposta al trattamento induttivo, Mabthera® deve essere somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 2 mesi (2 mesi dopo l'ultima dose del trattamento induttivo) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 12 infusioni).

Linfoma follicolare recidivante/refrattario.

Ai pazienti con recidiva/malattia refrattaria che hanno ottenuto una risposta al trattamento induttivo, Mabthera® deve essere somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 3 mesi (3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento induttivo) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 8 infusioni).

Monoterapia.

Linfoma follicolare recidivante/refrattario.

La dose raccomandata di Mabthera® in monoterapia per il trattamento induttivo di pazienti adulti con linfomi follicolari stadio III–IV resistenti alla chemioterapia o in recidiva secondaria o successiva dopo chemioterapia è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

La dose raccomandata per il trattamento ripetuto con Mabthera® in regime di monoterapia in pazienti che hanno ottenuto una risposta al precedente trattamento con Mabthera® per linfoma follicolare recidivante/refrattario è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

Linfoma non Hodgkin B diffuso a grandi cellule.

Mabthera® deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP. La dose raccomandata di Mabthera® è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia a 8 cicli, dopo la somministrazione endovenosa del componente corticosteroideo dello schema CHOP. La sicurezza e l'efficacia di Mabthera® in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento dei linfomi non Hodgkin B diffusi a grandi cellule non sono state stabilite.

Leucemia linfatica cronica

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, 48 ore prima dell'inizio dell'infusione di Mabthera® deve essere effettuata una profilassi con adeguata idratazione e agenti riduttori dell'acido urico per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale.

Nei pazienti con un conteggio di linfociti superiore a 25 × 10⁹/l, si raccomanda la somministrazione di prednisone/prednisolone alla dose di 100 mg per via endovenosa poco prima dell'infusione di Mabthera® per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni acute da infusione e/o della sindrome da rilascio di citochine.

La dose raccomandata di Mabthera® in combinazione con chemioterapia per pazienti precedentemente non trattati e per pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria è di 375 mg/m² di superficie corporea somministrata nel giorno 0 del primo ciclo, seguita da una dose di 500 mg/m² di superficie corporea somministrata nel giorno 1 di ogni ciclo successivo per un totale di 6 cicli. La chemioterapia deve essere effettuata dopo l'infusione di Mabthera®.

Artrite reumatoide.

Un ciclo di trattamento con Mabthera® prevede due somministrazioni endovenose del farmaco da 1000 mg ciascuna. La dose raccomandata di Mabthera® è di 1000 mg per via endovenosa. La successiva somministrazione da 1000 mg deve essere effettuata dopo 2 settimane.

La necessità di ulteriori cicli deve essere valutata dopo 24 settimane dal ciclo precedente. In tale momento, il trattamento ripetuto deve essere effettuato se persistono segni di attività residua della malattia; altrimenti, il trattamento ripetuto deve essere rimandato fino alla ripresa dell'attività della malattia.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene generalmente raggiunta entro 16–24 settimane dal ciclo iniziale di trattamento. La prosecuzione della terapia deve essere rivalutata nei pazienti in cui non si osservano evidenti benefici terapeutici entro questo periodo.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica.

La dose raccomandata di Mabthera® per l'induzione della remissione della granulomatosi con poliangioite e della poliangioite microscopica è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (complessivamente 4 infusioni).

Dosaggio in situazioni particolari.

Bambini.

Linfoma non Hodgkin.

Nei bambini di età ≥ 6 mesi – < 18 anni con linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL), linfoma di Burkitt (LB), linfoma B a grandi cellule (B-LBL) o linfoma plasmablastico (PBL) CD20-positivo avanzato precedentemente non trattato, Mabthera® deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia sistemica LMB (Lymphome Malin B) (vedere tabelle 2 e 3). La dose raccomandata di Mabthera® è di 375 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa. Non è necessaria alcuna modifica della dose di Mabthera® (oltre quella basata sulla superficie corporea).

La sicurezza e l'efficacia di Mabthera® nei bambini di età ≥ 6 mesi – < 18 anni non sono state stabilite per altre indicazioni oltre al DLBCL/LB/B-LBL/PBL CD20-positivo avanzato precedentemente non trattato. I dati disponibili sull'uso nei bambini di età inferiore a 3 anni sono limitati. Mabthera® non deve essere utilizzato nei bambini di età < 6 mesi con linfoma B diffuso a grandi cellule CD20-positivo.

Tabella 2. Regime di dosaggio di Mabthera® nei bambini con linfoma non Hodgkin

Tabella 3. Piano di trattamento per i bambini con linfoma non-Hodgkin: chemioterapia concomitante con Mabthera®

Anziani (>65 anni). Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica della dose.

Modalità di somministrazione

Tutte le indicazioni

Il medicinale Mabthera® deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta tramite un catetere separato.

Non somministrare il medicinale per via endovenosa in bolo o per rapida iniezione diretta.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa del cosiddetto "sindrome da rilascio di citochine" (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»). Nei pazienti in cui si manifestano reazioni gravi, in particolare dispnea marcata, broncospasmo o ipossia, l’infusione deve essere immediatamente interrotta. Dopo l’insorgenza di tali reazioni, i pazienti con linfoma non-Hodgkin devono essere sottoposti a valutazione per escludere segni di sindrome da lisi tumorale, compresi esami ematochimici appropriati e una radiografia del torace per individuare infiltrati polmonari. L’infusione non deve essere ripresa finché tutti i sintomi non si siano completamente risolti e i parametri di laboratorio e i risultati della radiografia del torace non siano tornati alla normalità. A quel punto, l’infusione può essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità iniziale. Se si verificano nuovamente reazioni gravi, si deve seriamente prendere in considerazione la sospensione del trattamento nel singolo caso.

Le reazioni legate all’infusione di lieve o moderata gravità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche») di solito si risolvono riducendo la velocità di infusione. La velocità di infusione può essere aumentata non appena i sintomi migliorano.

Linfoma non-Hodgkin negli adulti, leucemia linfatica cronica, artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Prima infusione

La velocità iniziale raccomandata è di 50 mg/ora; dopo 30 minuti, la velocità può essere aumentata di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino a raggiungere la velocità massima di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Le infusioni successive di Mabthera® possono essere iniziate alla velocità di 100 mg/ora e aumentate di 100 mg/ora ogni 30 minuti fino a raggiungere la velocità massima di 400 mg/ora.

Pediatria

Linoma non-Hodgkin

Prima infusione

La velocità iniziale raccomandata è di 0,5 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora); la velocità di infusione può essere aumentata di 0,5 mg/kg/ora ogni 30 minuti in assenza di reazioni di ipersensibilità o di reazioni correlate all’infusione, fino a un massimo di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Le dosi successive di Mabthera® possono essere somministrate con una velocità iniziale di 1 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora); la velocità di infusione può essere aumentata di 1 mg/kg/ora ogni 30 minuti, fino a un massimo di 400 mg/ora.

Artrite reumatoide

Schema alternativo di somministrazione con velocità di infusione più elevata.

Se il paziente non ha manifestato reazioni gravi all’infusione durante la prima o una successiva somministrazione di Mabthera® alla dose di 1000 mg secondo lo schema standard, la seconda e le infusioni successive possono essere effettuate con una velocità maggiore, utilizzando la stessa concentrazione impiegata nelle infusioni precedenti (4 mg/ml in un volume di 250 ml). Il medicinale viene somministrato alla velocità di 250 mg/ora per i primi 30 minuti e di 600 mg/ora per i successivi 90 minuti. Se il paziente tollera bene questa maggiore velocità di infusione, le infusioni successive possono essere effettuate secondo questo schema.

Nei pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente significative, comprese le aritmie, o nei pazienti che hanno avuto reazioni gravi a precedenti somministrazioni di qualsiasi medicinale biologico o di rituximab, non si deve aumentare la velocità di infusione.

Norme per la preparazione e la conservazione della soluzione

Mabthera® viene fornito in flaconi sterili, privi di conservanti e apiretici, monouso.

Per la preparazione di Mabthera® prima della somministrazione, si devono utilizzare un ago e una siringa sterili.

In condizioni asettiche, prelevare la quantità necessaria di Mabthera® e diluire fino alla concentrazione calcolata di rituximab (1–4 mg/ml) in un flacone (sacca) contenente soluzione sterile apiretica di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%. Per mescolare la soluzione, capovolgere delicatamente il flacone (sacca) per evitare la formazione di schiuma. È necessario garantire la sterilità della soluzione preparata. Poiché il medicinale non contiene conservanti antibatterici né agenti batteriostatici, è fondamentale rispettare le norme di asepsi. Prima dell’uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o di cambiamenti nel colore.

La soluzione per infusione di Mabthera® così preparata mantiene stabilità fisica e chimica per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 12 ore a temperatura ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato subito, le condizioni e la durata della conservazione della soluzione pronta all’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, e solo se la preparazione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Qualsiasi quantità non utilizzata del medicinale o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Non è stata osservata incompatibilità tra il medicinale Mabthera® e sacche o sistemi per infusione in polivinilcloruro o polietilene.

Intossicazione acuta (sovradosaggio)

L’esperienza clinica con dosi di Mabthera® superiori a quelle approvate per somministrazione endovenosa è limitata. Attualmente, la dose endovenosa più elevata di Mabthera® studiata nell’uomo è stata di 5000 mg (2250 mg/m²). Questa dose è stata utilizzata in uno studio clinico con aumento progressivo della dose in pazienti con leucemia linfocitica cronica. Non sono stati osservati ulteriori rischi per la sicurezza del paziente.

In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio con rituximab. In tre casi non sono stati segnalati eventi avversi. Negli altri due casi sono stati riportati sintomi simil-influenzali con una dose di rituximab di 1,8 g e insufficienza respiratoria con esito fatale con una dose di 2 g.

Reazioni avverse.

Linfomi non Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Il profilo di sicurezza generale dell'uso di Mabthera® nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica è stato definito sulla base dei dati provenienti da studi clinici e da dati di sorveglianza post-commercializzazione. I pazienti hanno ricevuto trattamento con Mabthera® sia in monoterapia (per induzione o mantenimento dopo induzione), sia in combinazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con Mabthera® erano correlate alle reazioni da infusione e si sono verificate nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. La frequenza delle reazioni avverse legate all'infusione diminuisce notevolmente nelle infusioni successive e risulta inferiore all'1% dopo la somministrazione dell'ottava dose di Mabthera®.

Circa il 30–55% dei pazienti con linfoma non Hodgkin e il 30–50% dei pazienti con leucemia linfatica cronica hanno manifestato infezioni (principalmente batteriche e virali) durante gli studi clinici.

Le reazioni avverse gravi più comuni erano quelle correlate alla reazione da infusione (incluso il sindromo da rilascio di citochine, il sindromo da lisi tumorale); infezioni; effetti sul sistema cardiovascolare (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Altre reazioni avverse gravi comprendevano la riattivazione dell'epatite B e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante la monoterapia con Mabthera® o il trattamento combinato con chemioterapia. All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite*; comune – setticemia, polmonite*, infezione febbrile*, herpes zoster*, infezioni delle vie respiratorie*, infezioni fungine, infezioni di eziologia sconosciuta, bronchite acuta*, sinusite*, epatite B1; raro – infezioni virali gravi2, pneumocistosi causata da Pneumocystis jirovecii; molto raro – leucoencefalopatia multifocale progressiva; frequenza non nota – meningoencefalite enterovirale2,3.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto comune – neutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile*, trombocitopenia*; comune – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; non comune – alterazioni della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia; raro – aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero4; frequenza non nota – neutropenia tardiva4.

Disturbi del sistema immunitario: molto comune – reazioni da infusione5, angioedema; comune – ipersensibilità; raro – anafilassi; molto raro – sindromo da lisi tumorale, sindromo da rilascio di citochine5, reazione da siero; frequenza non nota – trombocitopenia acuta reversibile correlata all'infusione5.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento dell'attività della lattato deidrogenasi, ipocalcemia.

Disturbi psichici: non comune – depressione, agitazione.

Disturbi del sistema nervoso: comune – parestesia, ipoestesia, ansia, insonnia, vasodilatazione, capogiri, irrequietezza; non comune – alterazione del gusto; molto raro – neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale6; frequenza non nota – neuropatia cranica, perdita di altra sensibilità6.

Disturbi della vista: comune – alterazione della lacrimazione, congiuntivite; molto raro – grave perdita della vista6.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: comune – tinnito, dolore all'orecchio; frequenza non nota – perdita dell'udito6.

Disturbi cardiaci: comune – infarto del miocardio5, 7*, aritmia*, fibrillazione atriale*, tachicardia*, disturbi cardiaci*; non comune – insufficienza ventricolare sinistra*, tachicardia sopraventricolare*, tachicardia ventricolare*, angina pectoris*, ischemia miocardica*, bradicardia; raro – gravi malattie cardiache5, 7; molto raro – insufficienza cardiaca5, 7.

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa; molto raro – vasculite (soprattutto cutanea), vasculite leucocitoclastica.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – broncospasmo5, malattia respiratoria, dolore al torace, dispnea, aumento della tosse, rinite; non comune – asma, bronchiolite oblitterante, coinvolgimento polmonare, ipossia; raro – malattia polmonare interstiziale8; molto raro – insufficienza respiratoria5; frequenza non nota – infiltrati polmonari.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea; comune – vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione alla gola; non comune – meteorismo; molto raro – perforazione gastrointestinale8.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – prurito, eruzione cutanea, alopecia*; comune – orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, disturbi cutanei*; molto raro – gravi reazioni cutanee bollose, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)8.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: comune – ipertono muscolare, mialgia, dolore articolare, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore.

Disturbi renali e urinari: molto raro – insufficienza renale5.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: molto comune – febbre, brividi, astenia, cefalea; comune – dolore al tumore, vampate di calore, malessere, sintomi da raffreddore, debolezza*, tremore*, insufficienza multiorgano5*; raro – dolore in corrispondenza del sito di infusione.

Esami diagnostici: molto comune – riduzione dei livelli di IgG.

Per ciascuna reazione avversa, la frequenza è stata calcolata in base a reazioni di tutti i gradi di gravità (da lieve a grave), ad eccezione delle reazioni avverse contrassegnate con «*», la cui frequenza è stata calcolata solo in base a reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI)).

1Inclusi riattivazione e infezioni primarie; frequenza osservata con lo schema R-FC (rituximab–fludarabina e ciclofosfamide) nel trattamento della leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria.

2Vedere anche sezione «Infezioni» di seguito.

3Osservato durante l'uso post-commercializzazione.

4Vedere anche sezione «Reazioni avverse ematiche» di seguito.

5Vedere anche sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Sono stati raramente riportati casi con esito fatale.

6Sintomi di neuropatia cranica. Osservati in momenti diversi, da subito fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento con Mabthera®.

7Osservati principalmente in pazienti con pregresse malattie cardiache e/o chemioterapia cardiotoxica, e associati principalmente a reazioni correlate all'infusione.

8Inclusi casi con esito fatale.

Durante gli studi clinici sono state riportate le seguenti reazioni avverse (la cui frequenza era uguale o inferiore nel gruppo trattato con Mabthera® rispetto ai gruppi di controllo): tossicità ematica, infezione neutropenica, infezione delle vie urinarie, disturbo sensoriale, ipertermia.

Negli studi clinici, più del 50% dei pazienti ha manifestato sintomi indicativi di reazioni da infusione, che si sono verificate principalmente durante la prima infusione e di solito entro le prime 1–2 ore. Questi sintomi comprendevano principalmente febbre, brividi e tremori. Altri sintomi includevano iperemia, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/eruzione cutanea, affaticamento, cefalea, irritazione della mucosa faringea, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia, astenia e segni di sindromo da lisi tumorale. Reazioni da infusione gravi (come broncospasmo, ipotensione arteriosa) si sono verificate in circa il 12% dei pazienti. In alcuni casi sono stati riportati infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazioni di malattie cardiache preesistenti, come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia, o gravi effetti cardiaci (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindromo da lisi tumorale, sindromo da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono stati osservati con frequenza inferiore o sconosciuta. La frequenza dei sintomi da infusione diminuiva notevolmente nelle infusioni successive e risultava < 1% dei pazienti durante l'ottavo ciclo di trattamento contenente Mabthera®.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni

Mabthera® induce un'esaurimento delle cellule B in circa il 70–80% dei pazienti, ma solo in una minoranza di pazienti l'uso del farmaco è stato associato a una riduzione dei livelli di immunoglobuline nel siero.

Sono stati riportati casi di infezioni localizzate da Candida e di herpes zoster con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che hanno ricevuto Mabthera® negli studi randomizzati. Infezioni gravi si sono sviluppate in circa il 4% dei pazienti trattati con Mabthera® in monoterapia. Una frequenza maggiore di infezioni in generale, comprese infezioni di grado 3 o 4, è stata osservata durante il trattamento di mantenimento con Mabthera® per un periodo fino a 2 anni rispetto al gruppo di osservazione. Non è stata osservata tossicità cumulativa per quanto riguarda le infezioni registrate durante il periodo di trattamento biennale. Inoltre, durante il trattamento con Mabthera® sono state riportate altre gravi infezioni virali – insorgenza, riattivazione o esacerbazione – in alcuni casi con esito fatale. La maggior parte dei pazienti riceveva Mabthera® in combinazione con chemioterapia o nel contesto di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi includono infezioni causate da virus dell'herpes (citomegalovirus, virus della varicella-zoster, virus dell'herpes simplex), virus di John Cunningham (JC) (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)), enterovirus (meningoencefalite) e virus dell'epatite C (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Sono stati osservati casi di PML con esito fatale, che si sono verificati dopo progressione della malattia e trattamento ripetuto, durante gli studi clinici. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B, la maggior parte dei quali osservati in pazienti che ricevevano Mabthera® in combinazione con chemioterapia citotossica. Nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria, la frequenza di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) era del 2% con lo schema R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamide) rispetto allo 0% con lo schema FC (fludarabina, ciclofosfamide). L'aggravamento del sarcoma di Kaposi è stato osservato in pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente che ricevevano rituximab. Tali casi sono stati osservati con l'uso del farmaco per indicazioni non approvate, e la maggior parte dei pazienti era HIV-positiva.

Reazioni avverse ematiche

Negli studi clinici di monoterapia con Mabthera® somministrato per 4 settimane, alterazioni ematiche sono state osservate in un numero minore di pazienti e di solito erano lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) si è verificata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell'1,1% e trombocitopenia nell'1,7%. Durante il trattamento di mantenimento con Mabthera® per un periodo fino a 2 anni, leucopenia (5% contro 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% contro 4%, grado 3/4) sono state riportate più frequentemente rispetto al gruppo di osservazione. La frequenza di trombocitopenia era bassa (< 1%, grado 3/4) e non differiva tra i gruppi di trattamento. Negli studi di Mabthera® in combinazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (rituximab–CHOP 88% contro CHOP 79%; R-FC 23% contro FC 12%), neutropenia (rituximab–ciclofosfamide, vincristina, prednisone (CVP) 24% contro CVP 14%; R-CHOP 97% contro CHOP 88%; R-FC 30% contro FC 19% nella leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata), pancitopenia (R-FC 3% contro FC 1% nella leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata) sono state generalmente osservate con frequenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, la maggiore frequenza di neutropenia nei pazienti trattati con Mabthera® in combinazione con chemioterapia non era associata a una maggiore frequenza di infezioni e malattie parassitarie rispetto ai pazienti trattati solo con chemioterapia. Negli studi su pazienti precedentemente non trattati con CLL e pazienti con CLL recidivante/refrattario, è stato stabilito che nel 25% dei pazienti trattati con lo schema R-FC, la neutropenia era prolungata (cioè il numero di neutrofili rimaneva inferiore a 1 × 109/l nel periodo dal 24° al 42° giorno dopo l'ultima dose) o tardiva (cioè il numero di neutrofili inferiore a 1 × 109/l dopo il 42° giorno dopo l'ultima dose in pazienti senza neutropenia prolungata anamnestica o con ripristino del numero di neutrofili entro il 42° giorno) dopo il trattamento con Mabthera® in combinazione con lo schema FC. Non sono stati riportati differenze nella frequenza di anemia. Sono stati riportati casi isolati di neutropenia tardiva che si sviluppava più di quattro settimane dopo l'ultima infusione di Mabthera®. In uno studio del farmaco come trattamento di prima linea nella leucemia linfatica cronica in pazienti allo stadio C secondo Binet, una maggiore frequenza di reazioni avverse è stata osservata nel gruppo trattato con lo schema R-FC rispetto al gruppo FC (R-FC 83% contro FC 71%). In uno studio sulla leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria, trombocitopenia di grado 3/4 è stata osservata nell'11% dei pazienti nel gruppo R-FC rispetto al 9% nel gruppo FC.

Negli studi di Mabthera® in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero dopo l'inizio del trattamento, che può essere associato a un aumento della viscosità del sangue e sintomi correlati. L'aumento transitorio dei livelli di IgM di solito ritornava almeno al livello iniziale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Sono state riportate reazioni cardiovascolari negli studi clinici di monoterapia con Mabthera® nel 18,8% dei pazienti, con le segnalazioni più comuni relative a ipotensione e ipertensione arteriosa. Durante le infusione sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris. Durante il trattamento di mantenimento, la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 era comparabile nei pazienti trattati con Mabthera® e nel gruppo di osservazione. Disturbi cardiaci sono stati riportati come reazioni avverse gravi (inclusi fibrillazione atriale, infarto del miocardio, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti trattati con Mabthera® rispetto a una frequenza < 1% nel gruppo di osservazione. Negli studi di Mabthera® in combinazione con chemioterapia, la frequenza di aritmia cardiaca di grado 3 e 4, prevalentemente aritmia sopraventricolare come tachicardia e fibrillazione/tremolio atriale, era maggiore nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Queste aritmie si sono sviluppate durante o in associazione con condizioni provocatorie come febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o malattie preesistenti del sistema respiratorio e cardiovascolare. Non sono state osservate differenze tra i gruppi R-CHOP e CHOP per quanto riguarda la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3 e 4, inclusa insufficienza cardiaca, malattie del miocardio e manifestazioni di cardiopatia ischemica. Nella leucemia linfatica cronica, la frequenza generale di disturbi cardiaci di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio del farmaco come trattamento di prima linea (4% per lo schema R-FC, 3% per lo schema FC), sia nello studio sulla malattia recidivante/refrattaria (4% per lo schema R-FC, 4% per lo schema FC).

Apparato respiratorio

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Disturbi del sistema nervoso

Durante il trattamento (fase iniziale del trattamento con lo schema R-CHOP per non più di 8 cicli) in quattro pazienti (2%) trattati con lo schema R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolari, si sono sviluppati disturbi acuti della circolazione cerebrale di origine tromboembolica durante il primo ciclo di trattamento. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la frequenza di altri eventi tromboembolici. A titolo di confronto, in tre pazienti (1,5%) nel gruppo CHOP sono stati osservati eventi cerebrovascolari che si sono sviluppati durante il periodo di follow-up successivo. Nella leucemia linfatica cronica, la frequenza generale di disturbi del sistema nervoso di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio di prima linea (4% per lo schema R-FC, 4% per lo schema FC), sia negli studi sulla malattia recidivante/refrattaria (3% per lo schema R-FC, 3% per lo schema FC).

È stato riportato il sindromo da encefalopatia posteriore reversibile/sindromo da leucoencefalopatia posteriore reversibile. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di sindromo da encefalopatia posteriore reversibile/sindromo da leucoencefalopatia posteriore reversibile richiede conferma tramite tomografia del cervello. Nei casi riportati, sono stati identificati fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di tale sindromo, inclusa la patologia di base del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Disturbi del tratto gastrointestinale

In alcuni casi, in pazienti che ricevevano Mabthera® per il trattamento del linfoma non Hodgkin, è stata osservata perforazione del tratto gastrointestinale, talvolta fatale. Nella maggior parte di questi casi, Mabthera® era stato somministrato insieme a chemioterapia.

Livelli di IgG

Negli studi clinici di trattamento di mantenimento con Mabthera® nel linfoma follicolare recidivante/refrattario, la mediana dei livelli di IgG era inferiore al limite inferiore del valore normale (< 7 g/l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo di osservazione che nel gruppo trattato con Mabthera®. Nel gruppo di osservazione, la mediana dei livelli di IgG aumentava successivamente, raggiungendo valori superiori al limite normale, ma rimaneva invariata nel gruppo trattato con Mabthera®. La percentuale di pazienti con livelli di IgG inferiori al limite normale era di circa il 60% nel gruppo trattato con Mabthera® durante il periodo di trattamento di 2 anni, mentre nel gruppo di osservazione si osservava una riduzione (36% dopo 2 anni).

Un numero limitato di casi di ipogammaglobulinemia (spontanei e descritti in letteratura) è stato osservato in bambini trattati con Mabthera®, talvolta gravi e che richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze di un'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Reazioni cutanee

Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Sottopopolazioni di pazienti (monoterapia con Mabthera®)

Pazienti anziani (≥ 65 anni): la frequenza di reazioni avverse di tutti i gradi di gravità e di reazioni avverse di grado 3/4 nei pazienti anziani era simile a quella nei pazienti più giovani (< 65 anni).

Alto carico tumorale

Nei pazienti con alto carico tumorale, la frequenza di reazioni avverse di grado 3/4 era maggiore rispetto a quella nei pazienti senza alto carico tumorale (25,6% contro 15,4%). La frequenza di reazioni avverse di tutti i gradi era simile in entrambi i gruppi di pazienti.

Trattamento ripetuto

Il numero di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento ripetuto con cicli aggiuntivi di Mabthera® era simile al numero di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento iniziale (reazioni avverse di tutti i gradi e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti (terapia combinata con Mabthera®)

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

La frequenza di eventi avversi di grado 3/4 del sangue e del sistema linfatico nella leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata o recidivante/refrattaria era maggiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni).

Esperienza pediatrica con DLBCL/BL/B-ALCL/LBL

Riassunto del profilo di sicurezza

Uno studio multicentrico, aperto, randomizzato di chemioterapia LMB (Lymphome Malin B) con o senza Mabthera® è stato condotto su bambini (età ≥ 6 mesi – < 18 anni) con DLBCL/BL/B-ALCL/LBL CD20-positivo avanzato precedentemente non trattato.

In totale, 309 bambini hanno ricevuto Mabthera® e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza della popolazione. I bambini randomizzati nel gruppo di chemioterapia LMB con Mabthera® o inclusi nella parte dello studio a gruppo singolo hanno ricevuto Mabthera® alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea e hanno ricevuto un totale di sei infusioni endovenose di Mabthera® (due in ciascuno dei due cicli di induzione e una in ciascuno dei due cicli di consolidamento secondo lo schema LMB).

Il profilo di sicurezza di Mabthera® nei bambini (età ≥ 6 mesi – < 18 anni) con DLBCL/BL/B-ALCL/LBL CD20-positivo avanzato precedentemente non trattato era in generale simile per tipo, natura e gravità al profilo di sicurezza noto negli adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica. L'aggiunta di Mabthera® alla chemioterapia ha portato a un aumento del rischio di alcuni eventi, inclusa l'infezione (inclusa setticemia), rispetto alla sola chemioterapia.

Mabthera® nel trattamento dell'artrite reumatoide

Il profilo di sicurezza generale di Mabthera® nell'artrite reumatoide è stato definito sulla base dei dati degli studi clinici e dei dati di sorveglianza post-commercializzazione.

Il profilo di sicurezza di Mabthera® nei pazienti con artrite reumatoide di grado moderato e grave è riassunto nella sezione seguente. Negli studi clinici, oltre 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo da 6 mesi a oltre 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento, di cui oltre 1000 hanno ricevuto 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante la sorveglianza post-commercializzazione riflettono il profilo atteso di reazioni avverse osservato negli studi clinici con Mabthera® (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

In aggiunta al metotrexato (10–25 mg/settimana), i pazienti hanno ricevuto due cicli di 1000 mg di Mabthera®, separati da un intervallo di due settimane. Le infusioni di Mabthera® sono state somministrate dopo un'infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche assunto prednisone per via orale per 15 giorni. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse osservate solo durante l'uso post-commercializzazione e la cui frequenza non può essere stimata sono elencate nella categoria «frequenza non nota» (vedere note a piè di pagina).

Le reazioni avverse più comuni associate all'assunzione di Mabthera® erano le reazioni da infusione. La frequenza generale di reazioni da infusione negli studi clinici era del 23% durante la prima infusione e diminuiva nelle infusioni successive. Le reazioni da infusione gravi erano poco comuni (0,5% dei pazienti) e si verificavano principalmente durante il primo ciclo di trattamento. Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici di rituximab per il trattamento dell'artrite reumatoide, durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso») e reazione da siero.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie; comune – bronchite, sinusite, gastroenterite, tinea pedis; molto raro – leucoencefalopatia multifocale progressiva, riattivazione dell'epatite B; frequenza non nota – infezione virale grave1, meningoencefalite enterovirale2.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: comune – neutropenia3; raro – neutropenia tardiva4; molto raro – reazione da siero.

Disturbi cardiaci: raro – angina pectoris, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio; molto raro – tremolio atriale.

Disturbi del sistema immunitario/disturbi generali e reazioni in corrispondenza del sito di somministrazione: molto comune – reazioni da infusione5 (ipertensione arteriosa, nausea, eruzione cutanea, ipertermia, prurito, orticaria, irritazione della mucosa faringea, vampate di calore, ipotensione arteriosa, rinite, brividi, tachicardia, affaticamento, dolore orale e faringeo, edema periferico, eritema); non comune – reazioni da infusione5 (edema generalizzato, broncospasmo, sibili, edema della laringe, angioedema, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ipercolesterolemia.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – parestesia, emicrania, capogiri, sciatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – alopecia; molto raro – sindrome di Stevens-Johnson7, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Disturbi psichici: comune – depressione, ansia.

Disturbi gastrointestinali: comune – dispepsia, diarrea, reflusso gastroesofageo, ulcere orali, dolore nell'alto dell'addome.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia/dolore muscolo-scheletrico, osteoartrite, borsite.

Esami diagnostici: molto comune – riduzione dei livelli di IgM6; comune – riduzione dei livelli di IgG6.

1 Vedere anche sottosezione «Infezioni» di seguito.

2 Osservato durante l'uso post-commercializzazione.

3 La frequenza della categoria è stata calcolata sulla base dei dati di laboratorio raccolti durante il monitoraggio di routine negli studi clinici.

4 La frequenza della categoria è tratta dai dati post-commercializzazione.

5 Reazioni osservate durante o entro 24 ore dall'infusione. Vedere anche sotto «Reazioni da infusione». Le reazioni correlate all'infusione possono verificarsi a causa di ipersensibilità e/o meccanismo d'azione del farmaco.

6 Inclusi dati raccolti durante il monitoraggio di routine in laboratorio.

7 Inclusi casi con esito fatale.

Corsi multipli di trattamento

Corsi multipli di trattamento sono associati a un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato dopo il primo ciclo di trattamento. La frequenza di tutte le reazioni avverse dopo il primo ciclo di trattamento con Mabthera® era più alta nei primi 6 mesi e poi diminuiva. Le reazioni avverse più comuni osservate erano reazioni da infusione (più comuni durante il primo ciclo di trattamento), esacerbazione dell'artrite reumatoide e infezioni, tutti più frequenti nei primi 6 mesi di trattamento.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Reazioni da infusione

Le reazioni avverse più comuni dopo la somministrazione di Mabthera® negli studi clinici erano le reazioni da infusione. Su 3189 pazienti trattati con Mabthera®, 1135 (36%) hanno sviluppato almeno una reazione da infusione, di cui 733 su 3189 (23%) dopo la prima infusione del primo ciclo di trattamento con Mabthera®. La frequenza delle reazioni da infusione diminuisce nelle infusioni successive. Negli studi clinici, le reazioni da infusione gravi si sono verificate in meno dell'1% (17 su 3189) dei pazienti. Non sono state osservate reazioni da infusione di grado 4 secondo i criteri tossicologici comuni (CTC) né casi di morte dovuti a reazioni da infusione negli studi clinici. Il numero di casi di grado 3 secondo CTC e di reazioni da infusione che hanno portato all'interruzione del trattamento diminuiva con i cicli e, a partire dal terzo ciclo, tali eventi si verificavano raramente. La premedicazione con glucocorticoidi endovenosi riduce notevolmente la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»). Durante l'uso post-commercializzazione di Mabthera® sono stati riportati casi di gravi reazioni da infusione con esito fatale.

In uno studio sulla sicurezza di un'infusione più rapida di Mabthera® in pazienti con artrite reumatoide (RA), ai pazienti con RA attiva di grado moderato o grave che non avevano sviluppato gravi reazioni da infusione durante la prima infusione studiata o entro 24 ore da essa, è stato permesso di ricevere il farmaco tramite infusione endovenosa di 2 ore. I pazienti con anamnesi di gravi reazioni da infusione a farmaci biologici per il trattamento della RA sono stati esclusi dallo studio. Frequenza, tipo e gravità delle reazioni da infusione erano coerenti con i dati precedenti. Non sono state osservate gravi reazioni da infusione.

Infezioni

La frequenza generale di infezioni riportate negli studi clinici era di circa 94 per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con Mabthera®. Le infezioni erano prevalentemente di lieve o moderata gravità e includevano principalmente infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi o che richiedevano antibiotici endovenosi era di circa 4 per 100 pazienti-anno. Non è stata osservata un'aumentata frequenza di infezioni gravi dopo cicli multipli di trattamento con Mabthera®. Sono stati riportati casi di infezioni delle vie respiratorie inferiori (inclusa polmonite) negli studi clinici con frequenza simile nei gruppi trattati con Mabthera® e nei gruppi di controllo.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di gravi infezioni virali in pazienti con RA trattati con rituximab.

Sono stati registrati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale dopo l'uso di Mabthera® per il trattamento di malattie autoimmuni (artrite reumatoide e malattie autoimmuni non approvate, inclusi lupus eritematoso sistemico e vasculite).

Sono stati registrati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti con linfoma non Hodgkin trattati con rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica. Sono stati inoltre riportati casi isolati di riattivazione dell'infezione da epatite B virale in pazienti con artrite reumatoide trattati con Mabthera® (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Eventi cardiovascolari

Sono stati riportati eventi gravi cardiovascolari con una frequenza di 1,3 per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con Mabthera®, rispetto a 1,3 per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con placebo. Non è stato osservato un aumento del numero di pazienti con eventi cardiovascolari (tutti o gravi) durante cicli multipli di trattamento.

Eventi neurologici

Sono stati riportati casi di sindromo da encefalopatia posteriore reversibile (SER)/sindromo da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLER). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di SER/SLER deve essere confermata con esami di imaging cerebrale. Nei casi registrati erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di SER/SLER, inclusi patologie concomitanti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Neutropenia

Sono stati riportati casi di neutropenia con l'uso di Mabthera®, la maggior parte dei quali di tipo transitorio e di gravità lieve o moderata. La neutropenia può manifestarsi alcuni mesi dopo l'uso di Mabthera® (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Negli studi clinici controllati con placebo, la neutropenia grave si è sviluppata nello 0,94% (13/1382) dei pazienti trattati con rituximab e nello 0,27% (2/731) dei pazienti del gruppo placebo.

Sono stati riportati raramente eventi neutropenici, inclusa neutropenia tardiva grave e neutropenia persistente, durante l'uso post-commercializzazione. Alcuni di questi eventi erano associati a infezioni letali.

Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo

Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

Deviazioni dai valori normali negli esami di laboratorio

L'ipogammaglobulinemia (livelli di IgG o IgM inferiori al limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con artrite reumatoide trattati con Mabthera®. Non è stata osservata un'aumentata frequenza generale di infezioni o infezioni gravi dopo la riduzione dei livelli di IgG o IgM (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Un numero limitato di casi di ipogammaglobulinemia (spontanei e descritti in letteratura) è stato osservato in bambini trattati con Mabthera®, talvolta gravi e che richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze di un'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Mabthera® nel trattamento della granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Il profilo di sicurezza generale di Mabthera® negli adulti con GPA/MPA si basa sui dati di 3 studi clinici e sull'uso post-marketing.

Nello studio 1 GPA/MPA, 99 pazienti adulti hanno ricevuto trattamento con Mabthera® (375 mg/m² una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi per l'induzione della remissione di GPA e MPA. Le reazioni avverse dello studio 1 GPA/MPA, elencate di seguito nelle categorie «comune» o «molto comune», si sono verificate con frequenza ≥ 5% nel gruppo trattato con Mabthera® e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto.

Le reazioni avverse osservate solo durante l'uso post-commercializzazione e la cui frequenza non può essere stimata sono elencate nella categoria «frequenza non nota» (vedere note a piè di pagina).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate entro 6 mesi in ≥ 5% dei pazienti adulti trattati con Mabthera® nello studio GPA/MPA (99 pazienti hanno ricevuto rituximab), con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto o durante il periodo post-commercializzazione.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: comune – trombocitopenia.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea; comune – dispepsia, stipsi.

Disturbi generali e reazioni in corrispondenza del sito di somministrazione: molto comune – edema periferico.

Disturbi del sistema immunitario: comune – sindromo da rilascio di citochine.

Infezioni e infestazioni: comune – infezioni delle vie urinarie, bronchite, herpes zoster, rinite faringea; frequenza non nota – infezione virale grave1,2, meningoencefalite enterovirale1.

Esami diagnostici: comune – riduzione dei livelli di emoglobina.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperkaliemia.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: molto comune – crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena; comune – debolezza muscolare, dolore muscolare e osseo, dolore agli arti.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – capogiri, tremore.

Disturbi psichici: molto comune – insonnia.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse, dispnea, epistassi; comune – congestione nasale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – acne.

Disturbi vascolari: molto comune – ipertensione arteriosa; comune – vampate di calore.

1 Osservato durante il periodo post-commercializzazione.

2 Vedere anche sottosezione «Infezioni» di seguito.

Specifiche reazioni avverse

Reazioni da infusione

Nello studio 1 GPA/MPA (studio di induzione della remissione in adulti), le reazioni da infusione sono state definite come qualsiasi evento avverso sviluppatosi entro 24 ore dall'infusione e considerato dal ricercatore correlato all'infusione nella popolazione di valutazione della sicurezza. 99 pazienti hanno ricevuto trattamento con Mabthera® e il 12% di loro ha sviluppato almeno una reazione da infusione. Tutte le reazioni da infusione erano di grado 1 o 2 secondo i criteri CTC. Le reazioni da infusione più comuni includevano sindromo da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione alla gola e tremore. Mabthera® è stato utilizzato in combinazione con glucocorticoidi endovenosi, che possono ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Infezioni

Nello studio 1 GPA/MPA, la frequenza generale di infezioni era di circa 237 per 100 pazienti-anno (95% CI 197–285) al punto finale primario a 6 mesi. Le infezioni erano prevalentemente di lieve o moderata gravità e consistevano principalmente di infezioni delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi era di circa 25 per 100 pazienti-anno. L'infezione grave più comune nel gruppo trattato con Mabthera® era la polmonite (4%).

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di gravi infezioni virali in pazienti con GPA/MPA trattati con rituximab.

Neoplasie maligne

Nello studio 1 GPA/MPA, la frequenza di neoplasie maligne nei pazienti trattati con Mabthera® nello studio clinico su GPA e MPA era di 2 per 100 pazienti-anno alla data di chiusura totale dello studio (quando è terminato il periodo di osservazione per l'ultimo paziente). Secondo il coefficiente di frequenza standardizzato, la frequenza di neoplasie maligne era simile a quella nei pazienti con vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici antineutrofili.

Reazioni avverse cardiovascolari

Nello studio 1 GPA/MPA, gli eventi cardiaci si sono verificati con frequenza di circa 273 per 100 pazienti-anno (95% CI 149–470) al punto finale primario a 6 mesi. La frequenza di eventi cardiaci gravi era di 2,1 per 100 pazienti-anno (95% intervallo di confidenza 3–15). Gli eventi più comunemente riportati erano tachicardia (4%) e fibrillazione atriale (3%) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Eventi neurologici

Sono stati riportati casi di sindromo da encefalopatia posteriore reversibile (SER)/sindromo da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLER) in malattie autoimmuni. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di SER/SLER deve essere confermata con esami di imaging cerebrale. Nei casi registrati erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di SER/SLER, inclusi patologie concomitanti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Riattivazione dell'epatite B

Durante l'uso post-commercializzazione di Mabthera® in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica, sono stati osservati casi di riattivazione dell'epatite B, talvolta con esito fatale.

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia (riduzione dei livelli di IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica trattati con Mabthera®. Nello studio 1 GPA/MPA, al mese 6, nel gruppo Mabthera® il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline all'inizio avevano livelli bassi di IgA, IgG e IgM rispettivamente, rispetto al 25%, 50% e 46% nel gruppo ciclofosfamide. Nei pazienti con livelli bassi di IgA, IgG o IgM non è stata osservata un'aumentata frequenza di infezioni generali o gravi.

Neutropenia

Nello studio 1 GPA/MPA, la neutropenia di grado 3 o superiore secondo i criteri CTC si è sviluppata nel 24% dei pazienti nel gruppo Mabthera® (un ciclo) e nel 23% dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide. La neutropenia non era associata a un'aumentata frequenza osservata di infezioni gravi nei pazienti trattati con Mabthera®. L'impatto di cicli multipli di trattamento con Mabthera® sullo sviluppo di neutropenia non è stato studiato negli studi clinici in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica.

Reazioni cutanee e dei tessuti sottocutanei

Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni con esito fatale.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione esterna di cartone per proteggere dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Fiale da 100 mg/10 ml n. 2, da 500 mg/50 ml n. 1 in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Roche Diagnostics GmbH

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera

Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germania