Мабтера

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МАБТЕРА® (MABTHERA®)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота соляная или натрия гидроксид (до рН 6,5)

или

натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная безводная; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота соляная или натрия гидроксид (до рН 6,5)

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до бледно-желтой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластер дифференцировки 20).

Код АТХ L01F A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб — это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, представляющие собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Данный антиген экспрессируется более чем в 95 % всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны во внешнюю среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, получавших лечение по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления числа В-клеток может быть дольше (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом быстрое истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий препарата Мабтера®, разделённых 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало увеличиваться с 24-й недели, а признаки восстановления популяции наблюдались у большинства пациентов к 40-й неделе независимо от того, применялся препарат Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение периода снижения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы препарата Мабтера®. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81 %) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток > 10 клеток/мкл, к 18-му месяцу — у 87 %.

Фармакокинетика.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м²) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанный с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объём распределения (V1) составляли 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба в дозе 375 мг/м² внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным у 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1 % и 19,0 %) за счёт колебаний площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияние возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного снижения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учётом какой-либо из изученных ковариат.

Препарат Мабтера®, введённый путём внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м² с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим препарат Мабтера®, вызывал среднюю Cmax после четвёртой инфузии, составлявшую 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м² путём внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax увеличивалась с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль препарата Мабтера® (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

В клиническом исследовании, в котором участвовали дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сопоставимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 – < 12 лет и ≥ 12 – < 18 лет). После двух внутривенных инфузий препарата Мабтера® по 375 мг/м² в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) и последующего применения одной внутривенной инфузии препарата Мабтера® в дозе 375 мг/м² в каждом консолидационном цикле (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наибольшей после четвёртой инфузии (цикл 2) со средним геометрическим значением 347 мкг/мл и последующим меньшим средним геометрическим значением максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении данного режима дозирования поддерживались следующие минимальные уровни: среднее геометрическое 41,8 мкг/мл (предоз, цикл 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (предоз, цикл 3; после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (предоз, цикл 4; после 3 циклов). Средний период полувыведения у детей в возрасте от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики препарата Мабтера® у детей с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ были подобны тем, что наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ.

Для возрастной группы ≥ 6 месяцев – < 3 лет фармакокинетические данные отсутствуют, однако популяционное фармакокинетическое прогнозирование подтверждает сопоставимую системную экспозицию (AUC, Ctrough) в данной возрастной группе с таковой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на исходном уровне связан с более высокой экспозицией из-за меньшего клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияет различный размер опухоли, остаётся в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозирования ритуксимаба детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Результаты приведены как медиана (минимум – максимум); Cmin является преддозовой концентрацией цикла 4.

Хронический лимфолейкоз

Препарат Мабтера® применяли внутривенно: первая доза цикла 375 мг/м2 была увеличена до 500 мг/м2 при каждом цикле из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составила 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения — 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий препарата Мабтера® в дозе 1000 мг с двухнедельным интервалом средний терминальный период полувыведения составил 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,67 л/сут), а средний равновесный объём распределения — 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сут и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела мужчины имели больший объём распределения и клиренс, чем женщины. Связанные с полом различия в фармакокинетических параметрах не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Данные о фармакокинетике ритуксимаба у пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и 15-й день в четырёх исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследованного ограниченного диапазона доз. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для двух доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для двух доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения варьировал от 15 до 16 дней при введении двух доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении двух доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16–19 % после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий двух доз по 500 мг и двух доз по 1000 мг во втором курсе лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для двух доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для двух доз по 500 мг и варьировалась от 377 до 386 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для двух доз по 500 мг и варьировался от 21 до 22 дней для двух доз по 1000 мг. Фармакокинетические параметры ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические параметры в популяции пациентов, неадекватно отвечавших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения аналогичной схемы лечения (две инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были схожими со средним значением Cmax в сыворотке крови 369 мкг/мл и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом (ГСП) и микроскопический полиангиит (МП)

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших 4 дозы препарата Мабтера® по 375 мг/м2 еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составил 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объём распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116–0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (Cmax), минимальная концентрация на 180-й день (C180) и кумулятивная площадь под кривой в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг/мл*сут соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у взрослых пациентов с ГСП и МП схожи с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики.

Показания.

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентными к химиотерапии или находящимися на стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-позитивной диффузной В-большоклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) у взрослых пациентов.

Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией у взрослых пациентов.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом у взрослых пациентов после достижения ответа на индукционную терапию.

Мабтера® в комбинации с химиотерапией показана для лечения детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной диффузной B-большоклеточной лимфомой (ДВБКЛ), лимфомой Бёркитта (ЛБ)/лейкозом Бёркитта (острый лейкоз из зрелых В-клеток) (ЛБЛБ) или лимфомой, подобной лимфоме Бёркитта (ЛПЛБ).

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Данные об эффективности и безопасности применения у пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая препарат Мабтера®, или у пациентов, рефрактерных к предыдущему лечению препаратом Мабтера® плюс химиотерапия, ограничены.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими базисными противоревматическими препаратами, включая лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Мабтера® замедляет скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по данным рентгенографии и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к белкам мышей, а также к любой другой вспомогательной субстанции (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца являются противопоказаниями для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о взаимодействии препарата Мабтера® с другими лекарственными средствами на сегодня ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Мабтера®.

Одновременное применение с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера®.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЧАМА) или антител к лекарственному средству (ADA) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител в диагностических или лечебных целях.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациента получали последовательную терапию с применением биологических базисных противоревматических препаратов после лечения препаратом Мабтера®. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом составляла 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими базисными противоревматическими препаратами.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и серийный номер введенного препарата должны быть четко задокументированы.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, получающим препарат Мабтера® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупредительные карточки содержат важную информацию для пациентов по безопасности, касающуюся риска развития инфекций, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию.

Очень редко регистрировались случаи ПМЛ со смертельным исходом после применения препарата Мабтера® для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний (включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулит), а также в постмаркетинговом периоде применения препарата Мабтера® при НХЛ и ХЛЛ (где большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программ трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Пациентов необходимо регулярно обследовать на наличие любых новых или усугубляющихся неврологических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Врачам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да — могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультация невролога должна рассматриваться как клинически показанная.

При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с контрастированием), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание к симптомам, подозрительным на ПМЛ, которые пациент может не заметить самостоятельно (например, когнитивные, неврологические или психические нарушения). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о проводимом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Мабтера® необходимо окончательно прекратить.

У пациентов с ПМЛ, имевших иммуносупрессию, после восстановления иммунной системы наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До настоящего времени неизвестно, приводит ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера® к такой же стабилизации или улучшению состояния.

Симптомы со стороны сердца. При лечении препаратом Мабтера® наблюдались случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например, мерцательной аритмии и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии требуют тщательного наблюдения (см. ниже «Инфузионные реакции»).

Инфекции. Учитывая механизм действия препарата Мабтера® и тот факт, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, существует повышенный риск развития инфекций у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®. На фоне терапии препаратом Мабтера® могут развиваться серьезные инфекции, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особую осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность к серьезным инфекциям, например, к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов у пациента до начала лечения препаратом Мабтера®.

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера®, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. Перед началом следующего курса лечения препаратом Мабтера® пациентов необходимо повторно обследовать на наличие любого потенциального риска развития инфекций.

Для получения информации о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) см. выше «Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия».

После применения ритуксимаба сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая летальные случаи.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, получающих препарат Мабтера®. Большинство этих пациентов также подвергались цитотоксической химиотерапии. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивом/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует о том, что лечение препаратом Мабтера® также может ухудшить исход первичных инфекций гепатита В.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера® следует проводить скрининг на вирус гепатита В (HBV), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Ложноотрицательные результаты серологических тестов на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть альтернативные методы диагностики в случае появления симптомов, указывающих на редкое инфекционное заболевание, в частности вируса Западного Нила и нейроборрелиоза.

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые со смертельным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера®, лечение этим препаратом следует отменить навсегда.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата Мабтера® ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом при внутривенном введении препарата Мабтера®, возникающих через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, тремору, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, тремору, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые при рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют повышенный риск неблагоприятного исхода, и поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прекратить инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты требуют тщательного наблюдения до устранения или исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с особой осторожностью. Такие пациенты требуют особо тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделения введения препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера® и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Мабтера® может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до и после инфузии препарата Мабтера®.

Гематологическая токсичность. Хотя Мабтера® в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с количеством нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или количеством тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт клинического применения препарата Мабтера® у таких пациентов ограничен. Мабтера® применяли 21 пациенту, перенесшему аутологичную трансплантацию костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Мабтера® необходимо регулярно проводить общий анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась у пациентов с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Мабтера®, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшие препарат Мабтера® в режиме монотерапии, по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и KHL-неоантигена (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке повышения титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между двумя заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода до 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Дети. Данные о применении у детей в возрасте до 3 лет ограничены.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение препарата Мабтера® пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Мабтера® ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, состоящую из введения анальгетика/жаропонижающего и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Мабтера®. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикостероидами следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В пострегистрационный период применения препарата Мабтера® у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, проявлявшиеся в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпаний, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развивались какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно были обратимы при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера® и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера®. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50 % (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например, адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®.

Данные о безопасности применения препарата Мабтера® пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, наблюдались случаи, когда уже существующие ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Мабтера® следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера® может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера®.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Мабтера® следует определять количество нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Иммунизация

Врачам следует пересмотреть статус вакцинации пациента и, если возможно, проследить за тем, чтобы пациент перед началом терапии препаратом Мабтера® получил все иммунизации в соответствии с действующими рекомендациями.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера® или на фоне снижения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Мабтера®, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие препарат Мабтера® и метотрексат, имели схожую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % по крайней мере к 2 серотипам пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Мабтера® по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Если необходимость в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера®, вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера®.

Из общего опыта повторного лечения препаратом Мабтера® в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и анатоксина столбняка было в целом подобным количеству пациентов на начало лечения.

Одновременное/последовательное применение других противоревматических препаратов, изменяющих течение болезни, пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Мабтера® и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, описывающих показания «ревматоидный артрит» и дозирование, не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основе можно было полностью оценить безопасность последовательного применения других противоревматических препаратов, изменяющих течение болезни (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Мабтера® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата Мабтера®, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение на предмет признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера® применены биологические средства и/или противоревматические препараты, изменяющие течение болезни.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные свидетельствуют, что при применении ритуксимаба при аутоиммунных показаниях отсутствует повышение риска злокачественных новообразований, кроме тех, которые ассоциируются с основным аутоиммунным заболеванием.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия во флаконе 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия во флаконе 50 мл, что эквивалентно 2,6 % (для флакона 10 мл) и 13,2 % (для флакона 50 мл) от рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия 2 г в сутки для взрослых.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение контрацептивов мужчинами и женщинами

В связи с длительным периодом задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточной истощенностью женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера®.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера®, не изучался в клинических исследованиях. Достаточных и надлежащим образом контролируемых данных исследований с участием беременных женщин нет, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали препарат Мабтера® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Мабтера® не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют о очень низкой концентрации ритуксимаба в грудном молоке (относительная доза для младенца менее 0,4 %). Несколько случаев последующего наблюдения младенцев, получавших грудное вскармливание, описывают их нормальный рост и развитие до 2 лет. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты у младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Фертильность

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Мабтера® на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодня, указывают на то, что Мабтера® не будет влиять или окажет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Инфузии препарата Мабтера® следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможна оказана неотложная помощь (см. раздел «Особенности применения»).

Медикаментозная премедикация и профилактика.

Все показания

Перед каждым введением препарата Мабтера® следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикостероидов, если препарат Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды.

Детям с неходжкинской лимфомой премедикацию парацетамолом и H1-антигистаминным средством (дифенгидрамин или эквивалент) следует проводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба (препарата Мабтера®). Кроме того, следует применять преднизон (см. таблицу 2).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Мабтера®, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней до первой инфузии препарата Мабтера® (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Мабтера®). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и постепенно снижать дозу как можно быстрее, с учетом клинической необходимости) во время и после применения препарата Мабтера®.

Профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, рекомендуется пациентам с ГПA/МПA во время и после лечения препаратом Мабтера® в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Дозирование

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Мабтера® не рекомендуется. Если препарат Мабтера® вводят в комбинации с химиотерапией, необходимо руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м² площади тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера® следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Ранее не леченная фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным пациентам, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Мабтера® назначают в дозе 375 мг/м² площади тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Пациентам с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Мабтера® назначают в дозе 375 мг/м² площади тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся на стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м² площади тела, вводимых внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Мабтера® в режиме монотерапии пациентов, у которых была получена ответная реакция на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера® по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м² площади тела, вводимых внутривенной инфузией 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Мабтера® – 375 мг/м² площади тела – вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Хронический лимфолейкоз

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Мабтера® необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25 × 10⁹/л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Мабтера® с целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных пациентов и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м² площади тела – вводится в 0-й день первого цикла – с последующим введением в дозе 500 мг/м² площади тела – вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера®.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Мабтера® состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Необходимость в последующих курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В этот момент повторное лечение следует проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии следует повторно рассмотреть у пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные признаки терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² площади тела, вводимых внутривенной инфузией один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Дозирование в особых случаях.

Дети.

Неходжкинская лимфома

Детям в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ препарат Мабтера® следует применять в комбинации с системной химиотерапией LMB (Lymphome Malin B) (см. таблицы 2 и 3). Рекомендуемая доза препарата Мабтера® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела внутривенной инфузией. Коррекция дозы препарата Мабтера® (помимо площади поверхности тела) не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера® у детей в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет не установлены для других показаний, кроме ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ. Существуют лишь ограниченные данные о применении у детей в возрасте до 3 лет. Препарат Мабтера® не следует применять детям в возрасте < 6 месяцев с CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Таблица 2. Режим дозирования препарата Мабтера® детям с неходжкинской лимфомой

Таблица 3. План лечения детей с неходжкинскими лимфомами: сопутствующая химиотерапия с препаратом Мабтера®

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Способ введения

Все показания

Препарат Мабтера® вводят внутривенно капельно (медленно) через отдельный катетер.

Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно запрещается.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых развиваются признаки тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требуется немедленное прекращение инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой необходимо обследовать на наличие признаков синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. После этого инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины исходной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции возникают повторно, следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно исчезают при снижении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличивать при улучшении симптомов.

Неходжкинская лимфома у взрослых, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Последующие инфузии препарата Мабтера® можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Дети.

Неходжкинская лимфома

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); скорость инфузии можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 минут при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, максимально до 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Последующие дозы препарата Мабтера® можно вводить с начальной скоростью 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); скорость инфузии можно увеличивать на 1 мг/кг/ч каждые 30 минут, максимально до 400 мг/ч.

Ревматоидный артрит

Альтернативная схема последующего применения с более высокой скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций при первой или последующей инфузии препарата Мабтера® в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с более высокой скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и при предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч — в течение следующих 90 минут. Если пациент хорошо переносит более высокую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая аритмию, или тем, у кого ранее возникали серьезные инфузионные реакции при применении любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Мабтера® поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для однократного применения.

Для приготовления препарата Мабтера® к введению используют стерильные иглу и шприц.

В асептических условиях набирают необходимое количество препарата Мабтера® и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора флакон (пакет) осторожно переворачивают, чтобы избежать образования пены. Необходимо обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит каких-либо антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Перед применением препарат следует осмотреть на наличие посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера® сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Любые неиспользованные лекарственные средства или их отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость между лекарственным средством Мабтера® и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми пакетами или инфузионными системами не наблюдалась.

Передозировка.

Опыт применения препарата Мабтера® в дозах, превышающих утвержденные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На данный момент самая высокая внутривенная доза препарата Мабтера®, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м²). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух других случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности со смертельным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Побочные реакции.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, а также на основе данных после регистрации наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера® либо в режиме монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера®, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, значительно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы препарата Мабтера®.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно у 30–55 % пациентов в ходе клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были те, что связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся во время монотерапии препаратом Мабтера® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения тяжести. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единичные – серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит2,3.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто – нарушения свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови4; частота неизвестна – поздняя нейтропения4.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции5, ангионевротический отек; часто – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов5, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией5.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения: нечасто – депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения: часто – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто – нарушение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва6; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности6.

Нарушения со стороны органов зрения: часто – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения6.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха6.

Кардиальные нарушения: часто – инфаркт миокарда5, 7*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто – левожелудочковая недостаточность*, наджелудочковая тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца5, 7; редкие – сердечная недостаточность5, 7.

Сосудистые нарушения: часто – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – бронхоспазм5, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечасто – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких8; редкие – дыхательная недостаточность5; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – тошнота; часто – рвота, диарея, боли в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто – вздутие живота; редкие – перфорация желудочно-кишечного тракта8.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд, сыпь, алопеция*; часто – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)8.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность5.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, симптомы простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность5*; единичные – боль в месте инфузии.

Исследования: очень часто – снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, помеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).

1В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб–флуорадрабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2Также см. раздел «Инфекции» ниже.

3Наблюдалось в ходе после регистрации применения.

4Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

5Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях со смертельным исходом.

6Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в период до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера®.

7Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно с связанными с инфузией реакциями.

8В том числе случаи со смертельным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных реакциях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Мабтера® по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с меньшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов значительно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера®.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера® индуцирует В-клеточное истощение приблизительно у 70–80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера®. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4 % пациентов, которые получали препарат Мабтера® как монотерапию. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера® в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера® сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в некоторых случаях со смертельным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)), энтеровирусом (менингоэнцефалит) и вирусом гепатита С (см. раздел «Особенности применения»). Случаи ПМЛ со смертельным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, которые получали препарат Мабтера® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степени 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, которые получали ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-позитивными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера®, вводимым в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего числа пациентов и обычно были легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера® в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб–CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (ритуксимаб–циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера® в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в отношении частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера®. В исследовании препарата как лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] более высокая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера® с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденштрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера® у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера®, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших препарат Мабтера®, по сравнению с частотой < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5 %). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата Мабтера®, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP в отношении частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 3 % для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из которых имели смертельный исход.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2 %), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развивались острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения в отношении частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода дальнейшего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4 % для схемы лечения R-FC, 4 % для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % для схемы лечения R-FC, 3 % для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии/синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера® назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения препаратом Мабтера® при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НГН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера®. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера®. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НГН составляла около 60 % в группе приема препарата Мабтера® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36 % после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера®, что в некоторых случаях было тяжелым и требовало длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых имели летальный исход.

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера®)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была подобной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, сообщивших о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера®, было близко к количеству пациентов, сообщивших о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера®)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Опыт применения детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Резюме профиля безопасности

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с или без применения препарата Мабтера® было проведено с участием детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ.

Всего 309 детей получали препарат Мабтера® и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с препаратом Мабтера® или включенные в часть исследования с одной группой, получали препарат Мабтера® в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела и получили суммарно шесть внутривенных инфузий препарата Мабтера® (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одной в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB).

Профиль безопасности препарата Мабтера® у детей (в возрасте ≥ 6 месяцев – < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ в целом по типу, характеру и тяжести совпадал с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление препарата Мабтера® к химиотерапии привело к росту риска некоторых событий, включая инфекции (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии.

Мабтера® в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера® при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных после регистрации наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера® у пациентов со средней и тяжелой степенью ревматоидного артрита подведен в следующем ниже разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная в ходе после регистрации наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшийся в клинических исследованиях применения препарата Мабтера® (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата Мабтера®, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера® проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, которые были выявлены только во время после регистрации применения и частоту которых нельзя было оценить, перечислены в категории «частота неизвестна» (см. сноски).

Наиболее частыми побочными реакциями, возникающими при приеме препарата Мабтера®, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23 % во время первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе после регистрации наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения») и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто – бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В; частота неизвестна – серьезная вирусная инфекция1, энтеровирусный менингоэнцефалит2.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения3; единичные – поздняя нейтропения4; редкие – реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий.

Нарушения со стороны иммунной системы/ общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – инфузионные реакции5 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема); нечасто – инфузионные реакции5 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень часто – головная боль; часто – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; редкие – синдром Стивенса – Джонсона7, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения: часто – депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в ротовой полости, боль в верхних отделах живота.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Исследования: очень часто – снижение уровня IgM6; часто – снижение уровня IgG6.

1 См. также подраздел «Инфекции» ниже.

2 Наблюдалось в ходе после регистрации применения.

3 Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

4 Частота категории взята из после регистрации данных.

5 Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или через механизм действия препарата.

6 Включая наблюдения, собранные в ходе рутинного лабораторного мониторинга.

7 В том числе летальные случаи.

Множественные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера® была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Наиболее часто наблюдались инфузионные реакции (наиболее часто во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера® во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, у 1135 (36 %) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения препаратом Мабтера®. Частота инфузионных реакций уменьшается при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по СТС и инфузионных реакций, приведших к отмене лечения, уменьшалось с курсами и, начиная с 3-го курса, такие случаи возникали редко. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время после регистрации применения препарата Мабтера® сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат путем 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали ранее полученным данным. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции

Общая частота сообщенных в клинических исследованиях инфекций составляла приблизительно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла приблизительно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера® не наблюдалось. О инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения препаратом Мабтера® и контрольных группах.

В течение после регистрации периода сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с РА, получавших лечение ритуксимабом.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии со смертельным исходом после применения препарата Мабтера® для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера® (см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развивались явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были присутствующие признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении препарата Мабтера® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых были транзиторными и легкими или умеренными по степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера® (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94 % (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось во время после регистрации применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались со смертельными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальный исход.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера®. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера®, иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Мабтера® при терапии гранулематоза с полиангиитом (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА)

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера® у взрослых с ГПА/МПА основан на данных из 3 клинических испытаний и постмаркетингового применения.

В исследовании 1 ГПА/МПА 99 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера® (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии ГПА и МПА. Побочные реакции из исследования 1 ГПА/МПА, приведенные ниже в категориях «часто» или «очень часто», возникали с частотой ≥ 5 % в группе применения препарата Мабтера® и с более высокой частотой, чем в группе сравнения.

Побочные реакции, которые были выявлены только во время после регистрации применения и частоту которых нельзя было оценить, перечислены в категории «частота неизвестна» (см. сноски).

Ниже приведены побочные реакции, возникающие через 6 месяцев у ≥ 5 % взрослых пациентов, получавших препарат Мабтера® в исследовании ГПА/МПА (99 пациентов получали ритуксимаб), с более высокой частотой по сравнению с частотой возникновения в группе сравнения или в течение после регистрации периода.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: часто – тромбоцитопения.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея; часто – диспепсия, запор.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: очень часто – периферический отек.

Расстройства со стороны иммунной системы: часто – синдром высвобождения цитокинов.

Инфекции и инвазии: часто – инфекции мочевыводящих путей, бронхит, опоясывающий лишай, назофарингит; частота неизвестна – серьезная вирусная инфекция1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит1.

Исследования: часто – снижение уровня гемоглобина.

Расстройства обмена веществ и питания: часто – гиперкалиемия.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – спазмы в мышцах, артралгия, боль в спине; часто – слабость в мышцах, боль в мышцах и костях, боль в конечностях.

Расстройства со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, тремор.

Психические расстройства: очень часто – бессонница.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – кашель, одышка, носовое кровотечение; часто – заложенность носа.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – акне.

Сосудистые расстройства: очень часто – артериальная гипертензия; часто – приливы.

1 Наблюдалось в ходе после регистрации периода.

2 См. также подраздел «Инфекции» ниже.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

В исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем связанным с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера® и у 12 % из них развилась по крайней мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Мабтера® применялась в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составляла приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 197–285) на первичную конечную точку 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкими или умеренными по степени тяжести и состояли преимущественно из инфекций верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла приблизительно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения препаратом Мабтера® была пневмония (4 %).

В течение после регистрации периода сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с ГПА/МПА, получавших лечение ритуксимабом.

Злокачественные новообразования

В исследовании 1 ГПА/МПА частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера® в клиническом исследовании ГПА и МПА, составляла 2 на 100 пациенто-лет на общую для всех пациентов дату закрытия исследования (когда закончился период наблюдения для последнего пациента). По стандартизованному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобной такой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании 1 ГПА/МПА явления со стороны сердца возникали с частотой приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 149–470) на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Наиболее часто сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях были присутствующие признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время после регистрации применения препарата Мабтера® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера®. В исследовании 1 ГПА/МПА на месяце 6 в группе препарата Мабтера® у 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на исходном уровне были низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно, по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В исследовании 1 ГПА/МПА у 24 % пациентов в группе препарата Мабтера® (один курс) и у 23 % пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 или более высокой степени по критериям CTC. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера®. Влияние многократных курсов лечения препаратом Мабтера® на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальный исход.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С во внешней картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Флаконы по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/50 мл № 1 в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннгейм, Германия