Mabtera®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Mabtera® (MABTHERA®)

Skład:

substancja czynna: rytytuksymab;

1 ml leku zawiera 10 mg rytytuksymabu; 1 fiolka (10 ml) zawiera 100 mg rytytuksymabu;

1 fiolka (50 ml) zawiera 500 mg rytytuksymabu;

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, dwuwodny; polisorbat 80; chlorek sodu; woda do wstrzykiwań; kwas solny lub wodorotlenek sodu (do pH 6,5)

lub

cytrynian sodu, dwuwodny; kwas cytrynowy bezwodny; polisorbat 80; chlorek sodu; woda do wstrzykiwań; kwas solny lub wodorotlenek sodu (do pH 6,5)

Postać farmaceutyczna. Zestaw do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciecz od przeźroczystej do odbarwionej, od bezbarwnej do jasnożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory CD20 (klastry różnicowania 20).

Kod ATC L01F A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Rytyksymab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne mysz-człowiek, które jest glikozylowanym immunoglobuliną zawierającą sekwencje stałe domeny IgG1 człowieka oraz zmienne domeny lekkich i ciężkich łańcuchów pochodzące od myszy. Przeciwciała są wytwarzane w kulturze zawiesiny komórek ssaczych (jajniki chińskiego chomika) i oczyszczane metodą chromatografii afinicyjnej i wymiany jonów z zastosowaniem specjalnych procedur inaktywacji i usuwania wirusów. Rytyksymab wiąże się specyficznie z transbłonowym antygenem CD20, nieligzylowanym fosfoproteiną znajdującym się na pre-B limfocytach i dojrzałych limfocytach. Ten antygen jest eksprymowany przez ponad 95% wszystkich komórek B chłoniaków nieziarniczych.

Antygen CD20 znajduje się na powierzchni normalnych i złośliwych komórek B, ale nie występuje na komórkach macierzystych hematopoetycznych, pro-B limfocytach, prawidłowych komórkach plazmatycznych ani na komórkach innych tkanek. Po związaniu przeciwciała antygen CD20 nie ulega internalizacji ani nie jest usuwany z błony komórkowej do środowiska pozakomórkowego. CD20 nie krąży w osoczu jako wolny antygen i dlatego nie konkurował o wiązanie z przeciwciałami.

Domena Fab rytyksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B, natomiast domena Fc inicjuje reakcje immunologiczne prowadzące do lizy komórek B. Możliwe mechanizmy lizy komórkowej obejmują cytotoksyczność zależną od komplementu (CDC) wynikającą z wiązania C1q oraz zależną od przeciwciał komórkową cytotoksyczność (ADCC) pośredniczoną przez jeden lub więcej receptorów Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. Wykazano również, że wiązanie rytyksymabu z antygenem CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórek poprzez apoptozę.

Liczba komórek B we krwi obwodowej po pierwszym podaniu leku zmniejsza się do poziomu poniżej normy. U pacjentów leczonych z powodu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, po 6 miesiącach zaczyna się odbudowa liczby komórek B, przywracając normę w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu terapii, jednak u niektórych pacjentów okres odbudowy może trwać dłużej (średnio 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów szybkie wyczerpanie populacji komórek B we krwi obwodowej obserwowano po dwóch infuzjach leku Mabtera® w dawce 1000 mg, podanych w odstępie 14 dni. Liczba komórek B we krwi obwodowej zaczynała wzrastać od 24 tygodnia, a oznaki odbudowy populacji obserwowano u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy lek Mabtera® był stosowany jako monoterapia czy w połączeniu z metotreksatem. U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano przedłużony okres zmniejszonej liczby komórek B we krwi obwodowej do 2 lat lub dłużej po podaniu ostatniej dawki leku Mabtera®. U pacjentów z gruźliczym zapaleniem naczyń lub mikroskopowym zapaleniem naczyń liczba komórek B we krwi obniżyła się do < 10 komórek/μl po dwóch infuzjach leku Mabtera® w dawce 375 mg/m² podanych w odstępie jednego tygodnia i utrzymywała się na tym poziomie u większości pacjentów do 6 miesięcy. U większości pacjentów (81%) obserwowano oznaki odbudowy liczby komórek B, przy czym do 12 miesiąca liczba komórek B > 10 komórek/μl, a do 18 miesiąca – 87%.

Farmakokinetyka

Chłoniak nieziarniczy

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u 298 pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym, po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu leku Mabtera® jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysztyna, prednizolon) (dawki rytyksymabu od 100 do 500 mg/m²), nieswoisty klirens (CL1), swoisty klirens (CL2) (prawdopodobnie związany z komórkami B lub obciążeniem guza) oraz centralny objętość rozkładu (V1) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę i 2,71 l. Mediana okresu półtrwania eliminacyjnego rytyksymabu wynosiła 22 dni (od 6,1 do 52 dni). Początkowy poziom komórek CD19-pozycyjnych oraz rozmiar ogniska guza wpływały na CL2 rytyksymabu w dawce 375 mg/m² dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie (dane z 161 pacjentów). Wskaźnik CL2 był wyższy u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-pozycyjnych lub większym rozmiarem ogniska guza. Jednak indywidualna zmienność CL2 utrzymywała się również po skorygowaniu rozmiaru ogniska guza i poziomu komórek CD19-pozycyjnych. Względnie niewielkie zmiany wskaźnika V1 zależą od wielkości powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) oraz od chemioterapii według schematu CHOP. Ta zmienność V1 (27,1% i 19,0%) wynikająca z fluktuacji powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) i jednoczesnej terapii według schematu CHOP była względnie niewielka. Nie zaobserwowano wpływu wieku, płci ani stanu ogólnego według WHO na farmakokinetykę rytyksymabu. Nie ma podstaw do oczekiwania istotnego zmniejszenia parametrów farmakokinetycznych rytyksymabu w wyniku korekty dawki z uwzględnieniem jakiejkolwiek z badanych kowariacji.

Lek Mabtera®, podany dożylnie w dawce 375 mg/m² w tygodniowych odstępach (łącznie 4 dawki) 203 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym, którzy wcześniej nie otrzymywali leku Mabtera®, powodował średnią Cmax po czwartej infuzji wynoszącą 486 μg/ml (zakres od 77,5 do 996,6 μg/ml). Rytyksymab był wykrywany w surowicy pacjentów przez 3–6 miesięcy po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia.

Po podaniu leku Mabtera® w dawce 375 mg/m² dożylnie w tygodniowych odstępach (łącznie 8 dawek) 37 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym średnia Cmax wzrastała po każdej kolejnej infuzji, zmieniając się ze średniej wartości 243 μg/ml (zakres od 16 do 582 μg/ml) po pierwszej infuzji do 550 μg/ml (zakres od 171 do 1177 μg/ml) po ósmej infuzji.

Profil farmakokinetyczny leku Mabtera® (6 infuzji po 375 mg/m²) w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP był praktycznie taki sam jak przy monoterapii.

Dzieci z DLBCL/B-ALL/B-LBL/LBL

W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły dzieci z DLBCL/B-ALL/B-LBL/LBL, farmakokinetykę badano w podgrupie 35 pacjentów w wieku od 3 lat. Parametry farmakokinetyczne były porównywalne w dwóch grupach (pacjenci w wieku ≥ 3 – < 12 lat oraz ≥ 12 – < 18 lat). Po dwóch dożylnej infuzjach leku Mabtera® po 375 mg/m² w każdym z dwóch cykli indukcyjnych (cykle 1 i 2) oraz po kolejnym stosowaniu jednej dożylnej infuzji leku Mabtera® w dawce 375 mg/m² w każdym cyklu konsolidacyjnym (cykle 3 i 4), maksymalna stężenie było najwyższe po czwartej infuzji (cykl 2) ze średnią geometryczną 347 μg/ml, a następnie niższe średnie geometryczne maksymalnego stężenia (cykl 4: 247 μg/ml). Przy stosowaniu tego trybu dawkowania utrzymywane były następujące najniższe stężenia: średnia geometryczna 41,8 μg/ml (przed dawką, cykl 2; po 1 cyklu), 67,7 μg/ml (przed dawką, cykl 3; po 2 cyklach) oraz 58,5 μg/ml (przed dawką, cykl 4; po 3 cyklach). Średni okres półtrwania u dzieci w wieku od 3 lat wynosił 26 dni.

Charakterystyka farmakokinetyczna leku Mabtera® u dzieci z DLBCL/B-ALL/B-LBL/LBL była podobna do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z NHL.

Dla grupy wiekowej ≥ 6 miesięcy – < 3 lat dane farmakokinetyczne są nieobecne, jednak populacyjne prognozowanie farmakokinetyczne potwierdza porównywalną ekspozycję systemową (AUC, Ctrough) w tej grupie wiekowej w porównaniu z grupą ≥ 3 lat (tabela 1). Mniejszy rozmiar guza na początku leczenia wiąże się z wyższą ekspozycją z powodu niższego klirensu zależnego od czasu, jednak ekspozycja systemowa, na którą wpływa różny rozmiar guza, pozostaje w zakresie ekspozycji, która była skuteczna i miała akceptowalny profil bezpieczeństwa.

Tabela 1. Przewidywane parametry farmakokinetyczne po trybie dawkowania rytyksymabu u dzieci z DLBCL/B-ALL/B-LBL/LBL

Wyniki podano jako mediana (minimum – maksimum); Cmin to stężenie przed dawką cyklu 4.

Chroniczny limfoblastyczny białaczka

Lek Mabtera® podawano w formie wlewów dożylnych: pierwsza dawka cyklu wynosiła 375 mg/m², następnie zwiększono ją do 500 mg/m² w każdym cyklu, w ramach 5 dawek w połączeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem w leczeniu przewlekłej białaczki limfoblastycznej. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) (N=15) po piątej infuzji rytyksymabu w dawce 500 mg/m² wynosiło 408 µg/ml (zakres 97–764 µg/ml), średnia wartość terminalnego okresu półtrwania wynosiła 32 dni (od 14 do 62 dni).

Zapalenie stawów reumatoidalne

Po dwóch wstrzyknięciach dożylnych leku Mabtera® w dawce 1000 mg z dwutygodniowym odstępem średni okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (od 8,58 do 35,9 dnia), średni klirens systemowy – 0,23 l/dzień (od 0,091 do 0,67 l/dzień), a średni objętość rozkładu w stanie równowagi – 4,61 l (od 1,7 do 7,51 l). Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, klirens systemowy i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 0,26 l/dzień i 20,4 dnia. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, powierzchnia ciała i płeć były najważniejszymi kowariantami wyjaśniającymi indywidualną zmienność parametrów farmakokinetycznych. Po skorygowaniu pod kątem powierzchni ciała, pacjenci płci męskiej mieli większy objętość rozkładu i klirens niż pacjenci płci żeńskiej. Różnice związane z płcią w parametrach farmakokinetycznych nie miały znaczenia klinicznego, dlatego nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby lub nerek.

Farmakokinetykę rytyksymabu oceniano po dwóch podaniach dożylnych 500 mg i 1000 mg w dniu 1. i 15. w czterech badaniach. Farmakokinetyka rytyksymabu była proporcjonalna do dawki w badanym ograniczonym zakresie dawkowania. Średnie wartości Cmax rytyksymabu w surowicy krwi po pierwszej infuzji wahają się od 157 do 171 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg oraz od 298 do 341 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Po drugiej infuzji średnie wartości Cmax wahają się od 183 do 198 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg oraz od 355 do 404 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Średni okres półtrwania terminalnego wynosił od 15 do 16 dni po podaniu dwóch dawek 500 mg oraz od 17 do 21 dni po podaniu dwóch dawek 1000 mg. Średnie wartości Cmax były o 16–19% wyższe po drugiej infuzji w porównaniu z pierwszą infuzją dla obu dawek.

Farmakokinetykę rytyksymabu oceniano po dwóch infuzjach dożylnych dwóch dawek 500 mg oraz dwóch dawek 1000 mg w trakcie drugiego cyklu leczenia. Średnie wartości Cmax rytyksymabu w surowicy krwi po pierwszej infuzji wynosiły od 170 do 175 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg oraz od 317 do 370 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Cmax po drugiej infuzji wynosiła 207 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg oraz wahania od 377 do 386 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Średni okres półtrwania terminalnego po drugiej infuzji drugiego cyklu wynosił 19 dni dla dwóch dawek 500 mg oraz od 21 do 22 dni dla dwóch dawek 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne rytyksymabu były porównywalne w trakcie dwóch cykli leczenia.

Parametry farmakokinetyczne w populacji pacjentów, którzy nie odpowiedzieli adekwatnie na terapię inhibitorami czynnika martwicy nowotworu, po zastosowaniu tej samej schematu leczenia (2 infuzje 1000 mg dożylnie z odstępem 2 tygodnie) były podobne, przy średnim Cmax w surowicy krwi wynoszącym 369 µg/ml oraz średnim okresie półtrwania terminalnego wynoszącym 19,2 dnia.

Grudkowo-zapalenie tętnic (GPA) i mikroskopowe zapalenie tętnic (MPA)

Dorośli

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych 197 pacjentów z grudkowym zapaleniem tętnic i mikroskopowym zapaleniem tętnic, którzy otrzymali 4 dawki leku Mabtera® po 375 mg/m² co tydzień, wykazała, że średni okres półtrwania terminalnego wynosił 23 dni (zakres 9–49 dni). Średni klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dzień (zakres 0,116–0,726 l/dzień) i 4,50 l (zakres 2,25–7,39 l). Maksymalne stężenie w ciągu pierwszych 180 dni (Cmax), minimalne stężenie w dniu 180 (C180) oraz skumulowane pole pod krzywą w ciągu 180 dni (AUC180) wynosiły odpowiednio (mediana [zakres]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml oraz 10302 (3653–21874) µg/ml*dni. Parametry farmakokinetyczne rytyksymabu u dorosłych pacjentów z GPA i MPA są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z zapaleniem stawów reumatoidalnym.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Chłoniaki nie-Hodgkina

Monoterapia u dorosłych pacjentów z chłoniakami folikularnymi III–IV stopnia zaawansowania, opornymi na chemioterapię lub w fazie drugiego lub kolejnych nawrotów po chemioterapii.

Leczenie CD20-dodatniego rozlanego wielokomórkowego chłoniaka B nie-Hodgkina w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrysztyna, prednizolon) u dorosłych pacjentów.

Leczenie wcześniej nieleczonych chłoniaków folikularnych III–IV stopnia zaawansowania w połączeniu z chemioterapią u dorosłych pacjentów.

Terapia utrzymująca chłoniaków folikularnych u dorosłych pacjentów po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie indukcyjne.

Mabtera® w połączeniu z chemioterapią jest wskazana w leczeniu dzieci (w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat) z wcześniej nieleczonymi rozlanymi CD20-dodatnimi rozlanymi wielokomórkowymi chłoniakami B (RWKLB), chłoniakiem Burkitta (CB)/leukemią Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (LB) lub chłoniakiem podobnym do chłoniaka Burkitta (CPB).

Przewlekła białaczka limfocytowa

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej u dorosłych, wcześniej nieleczonych oraz nawracających/opornych, w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym lekiem Mabtera®, lub u pacjentów opornych na poprzednie leczenie lekiem Mabtera® plus chemioterapia, są ograniczone.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów (forma aktywna) u dorosłych w połączeniu z metotreksatem w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji leczenia innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby, w tym leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami czynnika martwicy nowotworu.

W połączeniu z metotreksatem Mabtera® zmniejsza tempo postępującego uszkodzenia stawów w badaniach rentgenologicznych oraz poprawia funkcję fizyczną.

Guziaki z poliangiitą i poliangiitą mikroskopijną

Leczenie ciężkich postaci aktywnej gruźlicy z poliangiitą (gruźlica Wegenera) i poliangiitą mikroskopijną w połączeniu z glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub białka pochodzące od myszy lub na którykolwiek z pozostałych składników (patrz sekcja „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Wyraźny niedobór odporności.

Ciężka niewydolność serca (klasa IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężkie, dekompensowane choroby serca są przeciwwskazaniami do stosowania w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, gruźlicy z poliangiitą i poliangiitą mikroskopijną (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania” w odniesieniu do innych chorób układu sercowo-naczyniowego).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji leku Mabtera® z innymi lekami są obecnie ograniczone. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową jednoczesne stosowanie z rytyksymabem nie wpływało na farmakokinetykę fludarabiny ani cyklofosfamidu. Nie zaobserwowano również wyraźnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę leku Mabtera®.

Jednoczesne stosowanie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wpływa na farmakokinetykę leku Mabtera®.

U pacjentów z mianem przeciwciał antymysich ludzkich (PAML) lub przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwościowe po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celu diagnostyki lub leczenia.

Spośród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało terapię sekwencyjną z zastosowaniem biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby po leczeniu lekiem Mabtera®. Częstość występowania klinicznie istotnych infekcji podczas leczenia lekiem Mabtera® u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiła 6,01 na 100 pacjentów-roku w porównaniu do 4,97 na 100 pacjentów-roku po leczeniu biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych, nazwę handlową i numer serii podanego leku należy dokładnie udokumentować.

Postępujące wielofokalne zapalenie mózgowia (PML)

Wszystkim pacjentom leczonym lekiem Mabtera® z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów, granulomatozy z poliangioitą i mikroskopowej poliangioity należy wydawać kartę informacyjną dla pacjenta przy każdej infuzji. Karta ta zawiera istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa, dotyczące ryzyka rozwoju infekcji, w tym postępującego wielofokalnego zapalenia mózgowia (PML).

Bardzo rzadko odnotowano przypadki PML zakończone śmiercią po zastosowaniu leku Mabtera® w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i chorób autoimmunologicznych (w tym tocznia układowego (SLE) i zapalenia naczyń), a także w okresie postmarketingowym przy stosowaniu leku Mabtera® w NHL i CLL (gdzie większość pacjentów otrzymywała Mabtera® w połączeniu z chemioterapią lub w ramach procedury transplantacji komórek macierzystych).

Pacjentów należy regularnie badać pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie do czasu wykluczenia rozpoznania PML. Lekarz powinien przeprowadzić badanie pacjenta, aby określić, czy objawy wskazują na zaburzenia neurologiczne i czy mogą one wskazywać na PML. Konsultacja neurologa powinna być rozważana z klinicznego punktu widzenia.

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć możliwość przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym rezonansu magnetycznego (MR) (najlepiej z kontrastem), analizy płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem obecności DNA wirusa Johna Cunninghama (JC) oraz powtórnego badania neurologicznego.

Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy podejrzane o PML, których pacjent może nie zauważyć sam (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swoich członków rodziny i bliskich o leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, na które pacjent nie zwrócił uwagi.

W przypadku rozwoju PML leczenie lekiem Mabtera® należy trwale przerwać.

U pacjentów z PML, u których wystąpił upośledzony stan odpornościowy, po przywróceniu układu odpornościowego obserwowano stabilizację lub poprawę stanu. Nie wiadomo, czy wcześniejsze wykrycie PML i wstrzymanie terapii lekiem Mabtera® może prowadzić do takiej samej stabilizacji lub poprawy stanu.

Objawy ze strony serca. Podczas leczenia lekiem Mabtera® obserwowano przypadki dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak migotanie i trzepotanie przedsionków, niewydolności serca i/lub zawału mięśnia sercowego. Dlatego pacjenci z chorobami serca w wywiadzie i/lub po chemioterapii kardiotoksycznej wymagają starannego monitorowania (patrz poniżej „Reakcje infuzyjne”).

Infekcje. Ze względu na mechanizm działania leku Mabtera® i na to, że komórki B odgrywają istotną rolę w utrzymaniu normalnej odpowiedzi immunologicznej, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia infekcji u pacjentów leczonych lekiem Mabtera®. W trakcie terapii lekiem Mabtera® mogą rozwijać się ciężkie infekcje, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leku Mabtera® nie należy podawać pacjentom z ostrymi, ciężkimi infekcjami (np. gruźlicą, sepsą i infekcjami oportunisticznymi) ani pacjentom z istotnie osłabionym układem odpornościowym (np. z bardzo niskim poziomem CD4 lub CD8) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy rozważaniu stosowania leku Mabtera® u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami współistniejącymi, które mogą zwiększać podatność na ciężkie infekcje, np. hipogammaglobulinemią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się oznaczenie poziomów immunoglobulin u pacjenta przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mabtera®.

Pacjentów, u których pojawiają się objawy infekcji po terapii lekiem Mabtera®, należy natychmiast przebadać i poddać odpowiedniemu leczeniu. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Mabtera® pacjentów należy ponownie przebadać pod kątem potencjalnego ryzyka rozwoju infekcji.

Aby uzyskać informacje dotyczące postępującego wielofokalnego zapalenia mózgowia (PML), patrz powyżej „Postępujące wielofokalne zapalenie mózgowia”.

Po zastosowaniu rytyksymabu zgłaszano przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanego wirusem enterowirusowym, w tym przypadki zakończone śmiercią.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B

Zgłoszono przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym zakończone śmiercią, u pacjentów leczonych lekiem Mabtera®. Większość tych pacjentów poddawana była również chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane z jednego badania z udziałem pacjentów z nawrotem/opornym CLL wskazują, że leczenie lekiem Mabtera® może również pogorszyć wynik pierwotnych infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B.

Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mabtera® należy wykonać badanie przesiewowe na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o oznaczenie innych markerów zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Mabtera® nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby typu B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B.

Mylnie negatywne wyniki testów serologicznych na infekcje. Ze względu na ryzyko mylnie negatywnych wyników testów serologicznych na wykrywanie infekcji należy rozważyć alternatywne metody diagnostyczne w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na rzadką chorobę zakaźną, w tym wirusa Zachodniego Nilu i boreliozy neurologicznej.

Reakcje skórne

Zgłoszono ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekrolioza (zespoł Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji skórnych, jeśli podejrzewa się związek z zastosowaniem leku Mabtera®, leczenie tym lekiem należy trwale przerwać.

Nieziarnicze chłoniaki i przewlekła białaczka limfocytowa

Reakcje infuzyjne.

Zastosowanie leku Mabtera® wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może klinicznie nie różnić się od ostrych reakcji nadwrażliwości.

Ten zakres reakcji, w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza, reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości, opisano poniżej.

W okresie postmarketingowym odnotowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią po wewnątrzżylowym podaniu leku Mabtera®, które pojawiały się 30 minut – 2 godziny po rozpoczęciu pierwszej wewnątrzżylowej infuzji leku. Charakteryzowały się one objawami ze strony płuc, a w niektórych przypadkach szybki liz guza i objawy zespołu lizy guza obserwowano dodatkowo do gorączki, dreszczów, sztywności, hipotensji, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego i innych objawów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Dla ciężkiego zespołu uwalniania cytokin charakterystyczne są nasilone duszności, często towarzyszone skurczem oskrzeli i hipoksją, dodatkowo do gorączki, dreszczów, drżenia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Ten zespół może wiązać się z niektórymi objawami zespołu lizy guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższenie poziomu lakto dehydrogenazy (LDH) i może również wiązać się z ostrą niewydolnością oddechową i śmiercią. Ostra niewydolność oddechowa może towarzyszyć takim zjawiskom, jak infiltracja międzykomórkowa lub obrzęk płuc, wykrywane za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej. Często zespół pojawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z infiltrowaniem guza płuc mają większe ryzyko niekorzystnego wyniku, a zatem ich leczenie wymaga zwiększonej ostrożności. W przypadku rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin należy natychmiast przerwać infuzję (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowym złagodzeniu objawów klinicznych może obserwować się ich nasilenie, tacy pacjenci wymagają starannego monitorowania, aż do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu lizy guza i infiltracji płuc. Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpieniu objawów rzadko prowadzi do ponownego rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.

Leczenie pacjentów z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 × 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych (np. pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową), którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością. Takich pacjentów należy szczególnie starannie monitorować przez cały czas pierwszej infuzji. Jeśli podczas pierwszego cyklu lub dowolnego z kolejnych cykli u tych pacjentów liczba limfocytów pozostaje > 25 × 10⁹/l, należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości infuzji dla pierwszej infuzji lub podzielenia podania leku na dwa dni.

Reakcje infuzyjne wszystkich typów obserwowano u 77 % pacjentów leczonych lekiem Mabtera® (w tym zespół uwalniania cytokin towarzyszący hipotensji tętniczej i skurczowi oskrzeli u 10 % pacjentów) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy te są zazwyczaj odwracalne po wstrzymaniu infuzji leku Mabtera® i po zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych i w niektórych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnej roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Ciężkie reakcje opisano powyżej.

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości po wewnątrzżylowym podaniu leków białkowych pacjentom. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, prawdziwe reakcje nadwrażliwości zazwyczaj rozwijają się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji. Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być gotowe do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Mabtera®. Objawy kliniczne anafilaksji mogą być podobne do objawów klinicznych zespołu uwalniania cytokin. O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż o reakcjach związanych z uwalnianiem cytokin.

W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia.

Ponieważ podczas infuzji leku Mabtera® może wystąpić hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od przyjmowania leków obniżających ciśnienie tętnicze przez 12 godzin przed infuzją leku Mabtera®.

Toksykość hematologiczna. Choć Mabtera® w monoterapii nie powoduje mielosupresji, należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 10⁹/l i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 75 × 10⁹/l, ponieważ doświadczenie kliniczne stosowania leku Mabtera® u tych pacjentów jest ograniczone. Mabtera® podawano 21 pacjentom, którzy przeszli autologiczną przeszczepienie szpiku kostnego, oraz pacjentom z innych grup ryzyka z możliwym zaburzeniem funkcji szpiku kostnego, nie powodując przy tym zjawisk mielotoksyczności.

Podczas terapii z zastosowaniem leku Mabtera® należy regularnie wykonywać pełny morfologię krwi z liczbą neutrofili i płytek krwi.

Oszczepienia. Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii lekiem Mabtera® nie zostało zbadane u pacjentów z nieziarniczym chłoniakiem i przewlekłą białaczką limfocytową, dlatego szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami nie są zalecane. Pacjentom, którzy otrzymali lek Mabtera®, można stosować szczepionki niezawierające żywych wirusów. Jednak przy stosowaniu nieżywych szczepionek może obniżać się częstość odpowiedzi. W niezrandomizowanym badaniu pacjenci z nawrotową niskodróżliwą nieziarniczym chłoniakiem, którzy otrzymywali lek Mabtera® w monoterapii, w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników mieli niższą częstość odpowiedzi na podanie toksoidu błonicy (16 % vs 81 %) i antygenu KHL (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % vs 76 % przy ocenie wzrostu miana przeciwciał ponad 2-krotnie). Biorąc pod uwagę podobieństwo obu chorób, można założyć, że u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową uzyskano by podobne wyniki, choć odpowiednich badań klinicznych nie przeprowadzono.

Średnie miana przeciwciał przeciwko panelowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, ospa wietrzna), określone przed terapią, zachowywały się w okresie do 6 miesięcy po leczeniu lekiem Mabtera®.

Dzieci. Dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 3 roku życia są ograniczone.

Reumatoidalne zapalenie stawów, granulomatoza z poliangioitą i mikroskopowa poliangioita

Populacje pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej nie leczono metotreksatem

Stosowanie leku Mabtera® pacjentom, którzy wcześniej nie leczono metotreksatem, nie jest zalecane, ponieważ korzystny stosunek korzyści do ryzyka dla tej populacji nie został ustalony.

Reakcje infuzyjne

Zastosowanie leku Mabtera® wiąże się z reakcjami związanymi z infuzją, które mogą być spowodowane uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Przed każdą infuzją leku Mabtera® należy przeprowadzić premedykację polegającą na podaniu leku przeciwbólowego/przeciwgorączkowego i leku przeciwhistaminowego. Pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów premedykację glikokortykosteroidami należy zastosować przed każdą infuzją leku Mabtera® w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji infuzyjnych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Efekty niepożądane”).

W okresie postrejestracyjnym stosowania leku Mabtera® u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość reakcji infuzyjnych zarejestrowanych w badaniach klinicznych była łagodna lub umiarkowana. Najczęstsze objawy to reakcje alergiczne, objawiające się bólem głowy, świądem, podrażnieniem błony śluzowej gardła, hiperemią, wysypką, pokrzywką, nadciśnieniem tętniczym i hipertermią. Ogólnie liczba pacjentów, u których rozwijały się jakiekolwiek reakcje infuzyjne, była większa po pierwszej infuzji niż po drugiej infuzji dowolnego cyklu leczenia. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Takie reakcje są zazwyczaj odwracalne po zmniejszeniu szybkości lub wstrzymaniu infuzji leku Mabtera® i po zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych i w niektórych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnej roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Należy starannie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, a także stan pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje sercowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji infuzyjnych i zakresu potrzebnego interwencji zaleca się tymczasowe wstrzymanie lub odstawienie leczenia lekiem Mabtera®. W większości przypadków, gdy objawy zostaną całkowicie złagodzone, infuzję można wznowić z 50 % zmniejszeniem szybkości (np. z 100 mg/godz do 50 mg/godz).

Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być gotowe do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Mabtera®.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Mabtera® u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasa III według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężką, niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową. U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®, obserwowano przypadki, w których istniejące już choroby niedokrwienne serca przybierały takie objawy kliniczne, jak dławica piersiowa, a także migotanie i trzepotanie przedsionków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mabtera® należy rozważyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w wyniku reakcji infuzyjnych u pacjentów z znanymi chorobami serca w wywiadzie i u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje sercowo-płucne, a także zapewnić staranne monitorowanie takich pacjentów podczas podawania leku. Ponieważ podczas podawania leku Mabtera® może rozwijać się hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od stosowania leków obniżających ciśnienie tętnicze przez 12 godzin przed infuzją leku Mabtera®.

Reakcje infuzyjne u pacjentów z granulomatozą z poliangioitą i mikroskopową poliangioitą były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w trakcie badań klinicznych i w okresie postrejestracyjnym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Późna neutropenia

Przed każdym cyklem leczenia lekiem Mabtera® należy oznaczyć liczbę neutrofili we krwi, a także regularnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w przypadku wykrycia objawów infekcji (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Oszczepienia

Lekarze powinni przejrzeć stan szczepień pacjenta i, jeśli to możliwe, zadbać o to, aby pacjent przed rozpoczęciem terapii lekiem Mabtera® otrzymał wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii lekiem Mabtera® nie zostało zbadane. W związku z tym szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami w trakcie leczenia lekiem Mabtera® lub w trakcie zmniejszenia liczby obwodowych komórek B nie są zalecane.

Pacjentom, którzy otrzymali leczenie lekiem Mabtera®, można stosować szczepionki niezawierające żywych składników. Jednak przy stosowaniu nieżywych szczepionek może obniżać się częstość odpowiedzi na szczepienie. W trakcie zrandomizowanego badania pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali lek Mabtera® i metotreksat, mieli podobną częstość odpowiedzi na podanie toksoidu błonicy (39 % vs 42 %), zmniejszoną częstość odpowiedzi na szczepionkę polisacharydową przeciwko pneumokokom (43 % vs 82 % co najmniej do 2 serotypów przeciwciał przeciwko pneumokokom) i antygen KHL (47 % vs 93 %) po szczepieniu przeprowadzonym 6 miesięcy po podaniu leku Mabtera® w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko metotreksat. Jeśli konieczność szczepienia nieżywymi szczepionkami pojawia się w trakcie leczenia lekiem Mabtera®, szczepienie należy zakończyć nie później niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Mabtera®.

Z ogólnego doświadczenia powtórnego leczenia lekiem Mabtera® przez okres jednego roku u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiadomo, że liczba pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, grypie, śwince, różyczce, ospy wietrznej i toksoidowi błonicy była ogólnie podobna do liczby pacjentów na początku leczenia.

Stosowanie jednoczesne/kolejne innych modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzeczowych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Jednoczesne stosowanie leku Mabtera® i innych leków przeciwrzeczowych, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcjach opisujących wskazania „reumatoidalne zapalenie stawów” i dawkowanie, nie jest zalecane.

Dane z badań klinicznych są zbyt ograniczone, aby można było w pełni ocenić bezpieczeństwo kolejnego stosowania innych modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzeczowych (w tym inhibitorów czynnika martwicy nowotworów i innych leków immunobiologicznych) po leczeniu lekiem Mabtera® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dostępne dane wskazują, że częstość klinicznie istotnych infekcji pozostaje niezmieniona przy stosowaniu tych leków u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie z zastosowaniem leku Mabtera®, ale tych pacjentów należy starannie monitorować pod kątem oznak infekcji, jeśli po terapii lekiem Mabtera® zastosowano leki biologiczne i/lub modyfikujące przebieg choroby leki przeciwrzeczowe.

Nowotwory złośliwe

Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Jednak dostępne dane wskazują, że przy stosowaniu rytyksymabu w wskazaniach autoimmunologicznych nie ma zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych, z wyjątkiem tych, które są związane z podstawową chorobą autoimmunologiczną.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce 10 ml i 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce 50 ml, co odpowiada 2,6 % (dla fiolki 10 ml) i 13,2 % (dla fiolki 50 ml) zalecanego przez WHO maksymalnego spożycia sodu 2 g na dobę dla dorosłych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie środków zapobiegających ciążom przez mężczyzn i kobiety

Ze względu na długi czas utrzymywania się rytyksymabu w organizmie pacjentów z wyczerpaniem komórek B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Mabtera®.

<Ciąża>

Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przenikają przez barierę łożyskową. Poziom limfocytów B u noworodków matek, które otrzymywały leczenie lekiem Mabtera®, nie był badany w badaniach klinicznych. Brakuje wystarczających i odpowiednio kontrolowanych danych z badań z udziałem ciężarnych kobiet, choć napływały doniesienia o przemijającym wyczerpaniu puli komórek B i limfopenii u niektórych niemowląt, których matki otrzymywały lek Mabtera® w czasie ciąży. Podobne efekty obserwowano w badaniach na zwierzętach. Dlatego leku Mabtera® nie należy przepisywać ciężarnym kobietom, chyba że możliwa korzyść z terapii przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

<Karmienie piersią>

Ograniczone dane dotyczące wydzielania rytyksymabu do mleka matki wskazują na bardzo niską stężenie rytyksymabu w mleku matki (relatywna dawka dla niemowlęcia mniejsza niż 0,4 %). Kilka przypadków dalszego obserwowania niemowląt, które karmiono piersią, opisuje ich normalny wzrost i rozwój do 2 lat. Jednak, ponieważ te dane są ograniczone i długoterminowe wyniki u niemowląt karmionych piersią pozostają nieznane, karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia rytyksymabem i optymalnie przez 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem.

<Fertylność>

W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu rytyksymabu na narządy rozrodcze.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Badania wpływu leku Mabtera® na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn nie przeprowadzono. Cechy farmakologiczne i profil efektów niepożądanych zarejestrowanych do tej pory wskazują, że Mabtera® nie będzie wpływać lub będzie wpływać nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Infuzje leku Mabtera® należy przeprowadzać pod ścisłym nadzorem doświadczonego personelu medycznego w jednostkach specjalistycznych, gdzie możliwe jest udzielenie pomocy w nagłych wypadkach (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leczenie wspomagające i profilaktyka.

Wszystkie wskazania

Przed każdym podaniem leku Mabtera® należy zawsze stosować leczenie wspomagające z użyciem leku przeciwgorączkowego i antyhistaminowego, np. paracetamolu i difenhydroaminy.

Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa

W przypadku leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową należy rozważyć stosowanie glikokortykosteroidów, jeśli lek Mabtera® nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

Dzieciom z chłoniakami nieziarniczymi leczenie wspomagające paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydroamina lub jej odpowiednik) należy podać 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji rytyksymabu (leku Mabtera®). Ponadto należy stosować prednizolon (patrz tabela 2).

Reumatoidalne zapalenie stawów, gruźlica z poliangiitem i mikroskopowy poliangiit

Pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie wspomagające z zastosowaniem 100 mg metyloprednizolonu dożylnej należy zakończyć 30 minut przed infuzją leku Mabtera®, aby zmniejszyć częstość i ciężkość reakcji infuzyjnych.

Pacjentom z gruźlicą z poliangiitem (gruźlicą Wegenera) lub mikroskopowym poliangiitem zaleca się podanie dożylne metyloprednizolonu w dawce 1000 mg/doba przez 1–3 dni przed pierwszą infuzją leku Mabtera® (ostatnią dawkę prednizolonu można podać w tym samym dniu, co pierwszą dawkę leku Mabtera®). Następnie pacjentom należy doustnie podawać prednizolon w dawce 1 mg/kg/doba (nie więcej niż 80 mg/doba, dawkę należy zmniejszać tak szybko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę stan kliniczny) podczas i po zastosowaniu leku Mabtera®.

Profilaktyka zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii jest zalecana pacjentom z GPA/MPA podczas i po leczeniu lekiem Mabtera® zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi.

Dawkowanie

Należy sprawdzić etykiety leku, aby upewnić się, że pacjentowi podaje się właściwą formę leku (do wstrzykiwania dożylnego lub podskórnie), która została mu przepisana.

Korekta dawki w trakcie terapii

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Mabtera®. Jeśli lek Mabtera® jest stosowany w połączeniu z chemioterapią, należy kierować się standardowymi zaleceniami dotyczącymi zmniejszania dawki leków chemioterapeutycznych.

Chłoniak nieziarniczy.

Chłoniak folikularny.

Leczenie połączone

Zalecana dawka leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów z nawrotowymi/opornymi chłoniakami folikularnymi wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, przy całkowitym czasie leczenia do 8 cykli.

Lek Mabtera® należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii po podaniu dożylnym składnika kortykosteroidowego chemioterapii, jeśli jest on przewidziany w schemacie leczenia.

Leczenie wspomagające.

Wcześniej nieleczony chłoniak folikularny.

Pacjentom wcześniej nieleczonym, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne, lek Mabtera® przepisuje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 2 miesiące (2 miesiące po ostatniej dawce leczenia indukcyjnego) aż do postępu choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (łącznie 12 infuzji).

Nawrotowy/oporny chłoniak folikularny.

Pacjentom z nawrotem/chorobą oporną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne, lek Mabtera® przepisuje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 3 miesiące (3 miesiące po ostatniej dawce leczenia indukcyjnego) aż do postępu choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (łącznie 8 infuzji).

Monoterapia.

Nawrotowy/oporny chłoniak folikularny.

Zalecana dawka leku Mabtera® w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z chłoniakami folikularnymi stadium III–IV, którzy są oporni na chemioterapię lub są w stadium drugiego lub kolejnego nawrotu po chemioterapii, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Zalecana dawka w ponownym leczeniu lekiem Mabtera® w trybie monoterapii pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na poprzednią monoterapię lekiem Mabtera® z powodu nawrotowego/opornego chłoniaka folikularnego, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Roziarany chłoniak limfocytów B dużokomórkowy nieziarniczy.

Lek Mabtera® należy stosować w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Zalecana dawka leku Mabtera® – 375 mg/m² powierzchni ciała – podawana jest w 1. dniu każdego cyklu 8-cyklowej chemioterapii po podaniu dożylnym składnika kortykosteroidowego schematu CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mabtera® w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu rozlanych chłoniaków nieziarniczych limfocytów B dużokomórkowych nie zostały ustalone.

Przewlekła białaczka limfocytowa

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem infuzji leku Mabtera® należy przeprowadzić profilaktykę z zastosowaniem odpowiedniego nawodnienia i środków obniżających poziom kwasu moczowego w celu zmniejszenia ryzyka zespołu lizy guza.

W przypadku liczby limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l zaleca się podanie prednizolu/prednizolonu w dawce 100 mg dożylnie tuż przed infuzją leku Mabtera® w celu zmniejszenia częstości i ciężkości ostrych reakcji infuzyjnych i/lub zespołu uwalniania cytokin.

Zalecana dawka leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych i pacjentów z nawrotową/oporną przewlekłą białaczką limfocytową wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała – podana w 0. dniu pierwszego cyklu – z kolejnym podaniem w dawce 500 mg/m² powierzchni ciała – podana w 1. dniu każdego kolejnego cyklu przez 6 cykli. Chemioterapię należy przeprowadzać po infuzji leku Mabtera®.

Reumatoidalne zapalenie stawów.

Cykl leczenia lekiem Mabtera® składa się z 2 podań dożylnych leku po 1000 mg. Zalecana dawka leku Mabtera® wynosi 1000 mg dożylnie. Kolejne podanie leku w dawce 1000 mg przeprowadza się po 2 tygodniach.

Potrzebę kolejnych cykli należy ocenić po 24 tygodniach od poprzedniego cyklu. W tym czasie ponowne leczenie należy przeprowadzić, jeśli nadal występują objawy pozostającej aktywności choroby; w przeciwnym razie ponowne leczenie należy odłożyć do ponownego pojawienia się aktywności choroby.

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna zazwyczaj osiągana jest w ciągu 16–24 tygodni od rozpoczęcia początkowego cyklu leczenia. Pytanie dotyczące kontynuacji terapii należy ponownie rozważyć u pacjentów, u których w tym okresie nie ma wyraźnych dowodów korzyści terapeutycznej.

Gruźlica z poliangiitem i mikroskopowy poliangiit.

Zalecana dawka leku Mabtera® w celu indukcji remisji gruźlicy z poliangiitem i mikroskopowego poliangiitu wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 infuzje).

Dawkowanie w szczególnych przypadkach.

Dzieci.

Chłoniak nieziarniczy

Dzieciom w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat z wcześniej nieleczonym rozsianym chłoniakiem CD20-poz. DLBCL/B-ALL/B-LBL/MCL lek Mabtera® należy stosować w połączeniu z systemową chemioterapią LMB (Lymphome Malin B) (patrz tabele 2 i 3). Zalecana dawka leku Mabtera® wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie. Korekta dawki leku Mabtera® (poza korektą wg powierzchni ciała) nie jest wymagana.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mabtera® u dzieci w wieku ≥ 6 miesięcy – < 18 lat nie zostały ustalone w innych wskazaniach poza wcześniej nieleczonym rozsianym chłoniakiem CD20-poz. DLBCL/B-ALL/B-LBL/MCL. Dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 3 lat są ograniczone. Leku Mabtera® nie należy stosować dzieciom w wieku < 6 miesięcy z CD20-poz. rozlanych chłoniaków limfocytów B dużokomórkowych.

Tabela 2. Schemat dawkowania leku Mabtera® dzieciom z chłoniakiem nieziarniczym

Tabela 3. Schemat leczenia dzieci z chłoniakiem nieziarniczym: wspomagająca chemioterapia z lekiem Mabtera®

Chorzy w wieku podeszłym (>65 lat). U chorych w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Sposób podania

Wszystkie wskazania

Preparat Mabtera® podaje się dożylnie w formie infuzji (wolno) za pomocą oddzielnego kaniula.

Nie wolno podawać preparatu Mabtera® dożylnie strumieniowo ani bolusowo.

Pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi pod kątem wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, w szczególności nasilone duszności, oskrzelowe ściszenia lub hipoksja, wymagają natychmiastowego przerwania infuzji. Po wystąpieniu takich reakcji pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym należy przebadać pod kątem objawów zespołu lizy nowotworu, w tym przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne oraz rentgen klatki piersiowej w celu wykrycia infiltratów w płucach. Infuzji nie należy wznowić, dopóki wszystkie objawy nie znikną całkowicie, a wyniki badań laboratoryjnych i rentgenowskich klatki piersiowej nie powrócą do normy. Następnie infuzję można wznowić z szybkością nie przekraczającą połowy początkowej szybkości. Jeśli te same ciężkie niepożądane reakcje wystąpią ponownie, należy poważnie rozważyć decyzję o przerwaniu leczenia w danym przypadku.

Reakcje lekkie lub umiarkowane związane z infuzją (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu szybkości infuzji. Szybkość infuzji można zwiększyć po złagodzeniu objawów.

Chłoniak nieziarniczy u dorosłych, przewlekła białaczka limfoblastyczna, reumatoidalne zapalenie stawów, gruźlica z poliangitą i mikroskopowa poliangiopatia

Pierwsza infuzja

Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz.; po 30 minutach można ją zwiększać o 50 mg/godz. co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Kolejne infuzje preparatu Mabtera® można rozpocząć z szybkością 100 mg/godz. i zwiększać ją o 100 mg/godz. co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej szybkości 400 mg/godz.

Dzieci.

Chłoniak nieziarniczy

Pierwsza infuzja

Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); szybkość infuzji można zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. co 30 minut, o ile nie wystąpią nadwrażliwość lub reakcje związane z infuzją, maksymalnie do 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Kolejne dawki preparatu Mabtera® można podawać z początkową szybkością 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); szybkość infuzji można zwiększać o 1 mg/kg/godz. co 30 minut, maksymalnie do 400 mg/godz.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Alternatywny schemat dalszego stosowania z większą szybkością infuzji.

Jeśli u pacjenta nie wystąpiły poważne reakcje związane z infuzją podczas pierwszej lub kolejnej infuzji preparatu Mabtera® w dawce 1000 mg podanej według standardowego schematu, drugą i kolejne infuzje można przeprowadzać z większą szybkością, podając preparat w tej samej stężeniu, co poprzednie infuzje (4 mg/ml w objętości 250 ml). Preparat podaje się z szybkością 250 mg/godz. przez pierwsze 30 minut i z szybkością 600 mg/godz. przez kolejne 90 minut. Jeśli pacjent dobrze znosi większą szybkość infuzji, w dalszym ciągu można stosować ten schemat.

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym arytmiami, lub tym, u których wystąpiły poważne reakcje związane z infuzją po wcześniejszym stosowaniu jakiegokolwiek leku biologicznego lub rytyksymabu, nie należy zwiększać szybkości infuzji.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Preparat Mabtera® dostarczany jest w sterylnych, bez dodatków konserwujących, apirogennych fiolkach jednorazowych.

Do przygotowania preparatu Mabtera® do podania stosuje się sterylne igły i strzykawki.

W warunkach aseptycznych pobiera się odpowiednią ilość preparatu Mabtera® i rozcieńcza do obliczonego stężenia rytyksymabu (1–4 mg/ml) w worku (fiolce) do infuzji z jałowym, apirogennym 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy. Aby wymieszać roztwór, fiolkę (worek) należy ostrożnie odwrócić, unikając powstawania piany. Należy zapewnić sterylność przygotowanego roztworu. Ponieważ lek nie zawiera żadnych konserwantów bakteryobójczych ani środków bakteriostatycznych, należy przestrzegać zasad aseptyki. Przed podaniem preparat należy najpierw sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany barwy.

Przygotowany roztwór infuzyjny preparatu Mabtera® zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Jeśli preparat nie jest stosowany od razu, czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, i tylko wtedy, gdy przygotowanie roztworu odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Każdy niewykorzystany lek lub jego odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie zaobserwowano niezgodności między lekiem Mabtera® a workami lub systemami infuzyjnymi z polichlorku winylu lub polietylenu.

Przedawkowanie.

Doświadczenie z zastosowania preparatu Mabtera® w dawkach wyższych niż zatwierdzone do podania dożylnego w badaniach klinicznych jest ograniczone. Obecnie najwyższa dawka dożylna preparatu Mabtera®, jaka została zbadana u człowieka, wynosi 5000 mg (2250 mg/m²). Dawka ta została zastosowana w badaniu klinicznym z zwiększaniem dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną. Nie wykazano dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać infuzję i dokładnie obserwować stan pacjenta.

W trakcie obserwacji pozarejestracyjnej zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytyksymabu. W trzech przypadkach nie zgłoszono niepożądanych zdarzeń. W dwóch innych przypadkach zgłoszono objawy podobne do grypy po podaniu rytyksymabu w dawce 1,8 g oraz niewydolność oddechową zakończoną śmiercią po podaniu rytyksymabu w dawce 2 g.

Efekty uboczne.

Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania leku Mabtera® w przypadku chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji. Pacjenci otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® albo w monoterapii (w celu leczenia indukcyjnego lub leczenia wspomagającego po leczeniu indukcyjnym), albo w połączeniu z chemioterapią.

Najczęstsze efekty uboczne u pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera®, były związane z reakcją infuzyjną i występowały u większości pacjentów podczas pierwszej infuzji. Częstość występowania efektów ubocznych związanych z infuzją istotnie zmniejsza się podczas kolejnych infuzji i stanowi mniej niż 1 % po podaniu ósmej dawki leku Mabtera®.

Przypadki infekcji (głównie bakteryjnych i wirusowych) obserwowano u około 30–55 % pacjentów w trakcie badań klinicznych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi oraz u 30–50 % pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową.

Najczęstsze poważne efekty uboczne to te związane z reakcją infuzyjną (w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza); infekcje; zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne poważne efekty uboczne obejmowały reaktywację zapalenia wątroby typu B oraz postępujące wielofokalne zapalenie mózgu białego (PML) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane podczas monoterapii lekiem Mabtera® lub podczas leczenia kombinowanego z chemioterapią. W każdej grupie częstotliwość efektów ubocznych podano w kolejności malejącej ciężkości. Do opisu częstości efektów ubocznych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości niepożądane reakcje przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje bakteryjne, infekcje wirusowe, zapalenie oskrzeli*; często – sepsa, zapalenie płuc*, infekcja gorączkowa*, opryszczka pęcherzykowata*, infekcje dróg oddechowych*, infekcje grzybicze, infekcje nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli*, zapalenie zatok*, zapalenie wątroby B1; pojedyncze – poważne infekcje wirusowe2, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii; rzadkie – postępujące wielofokalne zapalenie mózgu białego; częstość nieznana – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowe i mózgu wywołane przez wirusa enterowirusa2,3.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo często – neutropenia, leukopenia, neutropenia gorączkowa*, trombocytopenia*; często – anemia, pancytopenia*, granulocytopenia*; rzadko – zaburzenia krzepnięcia krwi, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia; rzadkie – przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi4; częstość nieznana – późna neutropenia4.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: bardzo często – reakcje infuzyjne5, obrzęk naczynioruchowy; często – podwyższona wrażliwość; pojedyncze – anafilaksja; rzadkie – zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin5, reakcja typu choroby surowicy; częstość nieznana – ostre odwracalne trombocytopenia związane z infuzją5.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: często – hiperglikemia, spadek masy ciała, obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy, podwyższenie aktywności dehydrogenazy mlekopikrowej, hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – depresja, pobudzenie.

Zaburzenia neurologiczne: często – parestezje, hipozestezje, niepokój, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niepokój; rzadko – zaburzenia smaku; rzadkie – neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6; częstość nieznana – neuropatia czaszkowa, utrata innej czucia6.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek; rzadkie – ciężka utrata wzroku6.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i narządu równowagi: często – dzwonienie w uszach, ból w uszach; częstość nieznana – utrata słuchu6.

Zaburzenia serca: często – zawał mięśnia sercowego5, 7*, arytmia*, migotanie przedsionków*, tachykardia*, zaburzenia serca*; rzadko – niewydolność lewej komory*, tachykardia nadkomorowa*, tachykardia komorowa*, dławica piersiowa*, niedokrwienie mięśnia sercowego*, bradykardia; pojedyncze – ciężkie choroby serca5, 7; rzadkie – niewydolność serca5, 7.

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze, hipotensja ortostatyczna, hipotensja tętnicza; rzadkie – zapalenie naczyń (głównie skórne), zapalenie naczyń z leukoklastycznym.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: często – skurcz oskrzeli5, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, nasilenie kaszlu, katar; rzadko – astma, obturacyjny zapalenie oskrzeli, uszkodzenie płuc, hipoksja; pojedyncze – choroba płuc międzyzrostowa8; rzadkie – niewydolność oddechowa5; częstość nieznana – infiltraty płucne.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, biegunka, ból brzucha, dysfagia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, brak apetytu, podrażnienie gardła; rzadko – wzdęcie brzucha; rzadkie – perforacja przewodu pokarmowego8.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – świąd, wysypka, łysienie*; często – pokrzywka, potliwość, nocne poty, zaburzenia skóry*; rzadkie – ciężkie reakcje pęcherzykowe skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (zespołu Lyella)8.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – nadmierny napięcie mięśni, mialgia, ból stawów, ból pleców, ból szyi, ból.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadkie – niewydolność nerek5.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; często – ból w guzie, napływy gorąca, niedowaga, przeziębienie, słabość*, drżenie*, niewydolność wielonarządowa5*; pojedyncze – ból w miejscu infuzji.

Badania: bardzo często – obniżenie stężenia IgG.

Dla każdego efektu ubocznego wskaźnik częstości występowania obliczano na podstawie reakcji wszystkich stopni ciężkości (od lekkich do ciężkich), z wyjątkiem efektów ubocznych oznaczonych „*”, dla których wskaźnik częstości obliczano tylko na podstawie ciężkich reakcji (≥ 3 stopień ciężkości według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI)).

1W tym reaktywacja i infekcje pierwotne; częstość przy stosowaniu schematu R-FC (rytuksymab–fludarabina i cyklofosfamid) w przypadku nawracającej/refraktarnej przewlekłej białaczki limfocytowej.

2Zobacz również sekcję „Infekcje” poniżej.

3Obserwowano w okresie po rejestracji.

4Zobacz również sekcję „Efekty uboczne ze strony krwi” poniżej.

5Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Rzadko zgłaszano przypadki zakończone śmiercią.

6Objawy neuropatii czaszkowej. Obserwowano w różnym czasie w okresie do kilku miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Mabtera®.

7Obserwowano głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca i/lub kardiotoksyczną chemioterapią, a także głównie związane z reakcjami związanymi z infuzją.

8W tym przypadki zakończone śmiercią.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano następujące efekty uboczne (przy czym ich częstość była taka sama lub niższa w grupie leczonej lekiem Mabtera® w porównaniu z grupami kontrolnymi): toksyczne działanie na krew, infekcja neutropenicza, infekcja dróg moczowych, zaburzenia czucia, hipertermia.

W trakcie badań klinicznych u ponad 50 % pacjentów zarejestrowano objawy wskazujące na reakcje infuzyjne, które obserwowano głównie podczas pierwszej infuzji i zazwyczaj w ciągu pierwszych 1–2 godzin. Te objawy najczęściej obejmowały gorączkę, dreszcze i drżenie. Inne objawy obejmowały zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, katar, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie tętnicze, hipotensję tętniczą, duszność, dyspepsję, osłabienie oraz objawy zespołu lizy guza. Ciężkie reakcje infuzyjne (takie jak skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza) rozwijały się u około 12 % pacjentów. W niektórych przypadkach zgłaszano zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostrą odwracalną trombocytopenię. Nasilenie już istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub niewydolność serca, lub ciężkie objawy ze strony serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa obserwowano z niższą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów infuzyjnych istotnie zmniejszała się podczas kolejnych infuzji i stanowiła < 1 % pacjentów podczas ósmego cyklu leczenia, w skład którego wchodziło leczenie lekiem Mabtera®.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Infekcje

Mabtera® indukuje wyczerpanie limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, ale tylko u mniejszej części pacjentów stosowanie leku wiązało się ze spadkiem stężenia immunoglobulin w surowicy krwi.

O przypadkach lokalizowanej infekcji grzybiczej, a także o przypadkach opryszczki pęcherzykowatej zgłaszano z wyższą częstością w grupach pacjentów, którzy w trakcie badań randomizowanych otrzymywali lek Mabtera®. Ciężkie infekcje rozwijały się u około 4 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera® jako monoterapię. Wyższa częstość infekcji ogólnie, w tym infekcji 3-go lub 4-go stopnia, obserwowana była w trakcie leczenia wspomagającego lekiem Mabtera® w okresie do 2 lat w porównaniu z grupą obserwacji. Nie zaobserwowano kumulatywnej toksyczności w odniesieniu do infekcji zarejestrowanych w trakcie dwuletniego okresu leczenia. Ponadto, w trakcie leczenia lekiem Mabtera® zgłaszano inne poważne infekcje wirusowe – po raz pierwszy, reaktywację lub nasilenie – w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Większość pacjentów otrzymywała lek Mabtera® w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych. Przykładami takich poważnych infekcji wirusowych są infekcje wywołane wirusami z rodziny Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej i wirus opryszczki pospolitej), wirus Johna Cunninghama (JC) (postępujące wielofokalne zapalenie mózgu białego (PML)), wirus enterowirusa (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu) oraz wirus zapalenia wątroby typu C (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Przypadki PML zakończone śmiercią, które pojawiały się po nasileniu choroby i ponownym leczeniu, obserwowano również w trakcie badań klinicznych. Napływają zgłoszenia o przypadkach reaktywacji zapalenia wątroby typu B, z których większość obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera® w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów z nawracającą/refraktarną przewlekłą białaczką limfocytową częstość zapalenia wątroby typu B stopni 3/4 (reaktywacja i infekcja pierwotna) wynosiła 2 % przy leczeniu według schematu R-FC (rytuksymab, fludarabina, cyklofosfamid) w porównaniu z 0 % przy leczeniu według schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid). Nasilenie sarkomę Kaposiego obserwowano u pacjentów z już istniejącą sarkomą Kaposiego, którzy otrzymywali rytuksymab. Te przypadki obserwowano przy stosowaniu leku wskazanym poza zarejestrowane wskazania, a większość pacjentów była HIV-pozatywna.

Efekty uboczne ze strony krwi

W badaniach klinicznych monoterapii lekiem Mabtera®, podawanym przez 4 tygodnie, odchylenia w analizie krwi obserwowano u mniejszej liczby pacjentów i były one zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężka (stopień 3/4) neutropenia występowała u 4,2 % pacjentów, anemia – u 1,1 %, a trombocytopenia – u 1,7 % pacjentów. W trakcie leczenia wspomagającego lekiem Mabtera® w okresie do 2 lat o leukopenii (5 % w porównaniu z 2 %, stopień 3/4) i neutropenii (10 % w porównaniu z 4 %, stopień 3/4) zgłaszano częściej niż w grupie obserwacji. Częstość trombocytopenii była niska (< 1 %, stopień 3/4) i nie różniła się między grupami leczenia. W badaniach leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią leukopenia stopnia 3/4 (rytuksymab–CHOP 88 % w porównaniu z CHOP 79 %; R-FC 23 % w porównaniu z FC 12 %), neutropenia (rytuksymab–cyklofosfamid, winykrytyna, prednizolon (CVP) 24 % w porównaniu z CVP 14 %; R-CHOP 97 % w porównaniu z CHOP 88 %; R-FC 30 % w porównaniu z FC 19 % u wcześniejszych nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową), pancytopenia (R-FC 3 % w porównaniu z FC 1 % u wcześniejszych nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową) obserwowano zazwyczaj z wyższą częstością w porównaniu z samą chemioterapią. Jednak wyższa częstość neutropenii u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® z chemioterapią, nie była związana z wyższą częstością występowania infekcji i chorób pasożytniczych w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko chemioterapię. W badaniach u wcześniejszych nieleczonych pacjentów z CLL i pacjentów z nawracającą/refraktarną CLL stwierdzono, że u 25 % pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia R-FC, neutropenia była przedłużona (czyli liczba neutrofili pozostała poniżej 1 × 109/l w okresie od 24. do 42. dnia po podaniu ostatniej dawki) lub rozwijała się późno (czyli liczba neutrofili poniżej 1 × 109/l po 42. dniu po podaniu ostatniej dawki u pacjentów bez przedłużonej neutropenii w wywiadzie lub u których liczba neutrofili odzyskała się do 42. dnia) po leczeniu lekiem Mabtera® w połączeniu ze schematem FC. Nie ma doniesień o różnicach dotyczących częstości występowania anemii. Zgłaszano pojedyncze przypadki późnej neutropenii, która rozwijała się więcej niż cztery tygodnie po ostatniej infuzji leku Mabtera®. W badaniu leku jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium C według Bineta [Binet] wyższą częstość efektów ubocznych obserwowano w grupie leczenia według schematu R-FC niż w grupie leczenia według schematu FC (R-FC 83 % w porównaniu z FC 71 %). W badaniu u pacjentów z nawracającą/refraktarną przewlekłą białaczką limfocytową trombocytopenia stopnia 3/4 obserwowana była u 11 % pacjentów w grupie leczenia według schematu R-FC w porównaniu z 9 % pacjentów w grupie FC.

W badaniach leku Mabtera® z udziałem pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może towarzyszyć zwiększeniu lepkości krwi i objawom towarzyszącym. Przejściowy wzrost stężenia IgM zazwyczaj wracał do co najmniej początkowego poziomu w ciągu 4 miesięcy.

Efekty uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zgłaszano reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie badań klinicznych monoterapii lekiem Mabtera® u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszano objawy hipotensji tętniczej i nadciśnienia tętniczego. W trakcie infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3 lub 4 (w tym tachykardii komorowej i nadkomorowej) oraz dławicy piersiowej. W trakcie leczenia wspomagającego częstość zaburzeń serca stopnia 3/4 była porównywalna u pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera®, i w grupie obserwacji. O objawach ze strony serca zgłaszano jako o poważnych efektach ubocznych (w tym migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3 % pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera®, w porównaniu z częstością < 1 % w grupie obserwacji. W badaniach stosowania leku Mabtera® w połączeniu z chemioterapią częstość arytmii serca stopnia 3 i 4, głównie arytmii nadkomorowej, takiej jak tachykardia i migotanie/trzepotanie przedsionków, była wyższa w grupie leczenia według schematu R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) w porównaniu z grupą leczenia według schematu CHOP (3 pacjenci, 1,5 %). Te arytmie rozwijały się albo podczas infuzji leku Mabtera®, albo były związane z stanami prowokującymi, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub już istniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia według schematów R-CHOP i CHOP pod względem częstości objawów ze strony serca stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego i objawów choroby niedokrwiennej serca. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej ogólna częstość zaburzeń serca stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu leku jako leczenia pierwszej linii (4 % dla schematu leczenia R-FC, 3 % dla schematu leczenia FC), jak i w badaniu u pacjentów z nawracającą/refraktarną chorobą (4 % dla schematu leczenia R-FC, 4 % dla schematu leczenia FC).

Układ oddechowy

Zgłaszano przypadki choroby płuc międzyzrostowej, niektóre zakończone śmiercią.

Zaburzenia neurologiczne

W trakcie leczenia (początkowa faza leczenia w ramach terapii według schematu R-CHOP nie więcej niż 8 cykli) u czterech pacjentów (2 %), którzy otrzymywali leczenie według schematu R-CHOP, wszyscy z czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego, w trakcie pierwszego cyklu leczenia rozwijały się ostre zaburzenia krążenia mózgowego o etiologii tromboembolicznej. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia pod względem częstości innych zjawisk tromboembolicznych. Do porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) w grupie leczenia według schematu CHOP obserwowano zjawiska mózgowo-naczyniowe, które rozwijały się w trakcie okresu dalszej obserwacji. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej ogólna częstość zaburzeń ze strony układu nerwowego stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu pierwszej linii (4 % dla schematu leczenia R-FC, 4 % dla schematu leczenia FC), jak i w badaniach nawracającej/refraktarnej choroby (3 % dla schematu leczenia R-FC, 3 % dla schematu leczenia FC).

Zgłaszano zespół odwracalnej encefalopatii tylnej/zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmiany stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Diagnoza zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii głowy. W zgłoszonych przypadkach obserwowano określone czynniki ryzyka rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej, w tym podstawową chorobę pacjenta, nadciśnienie tętnicze, immunosupresyjną terapię i/lub chemioterapię.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W niektórych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera® do leczenia chłoniaków nieziarniczych, obserwowano perforację przewodu pokarmowego, czasem zakończoną śmiercią. W większości takich przypadków lek Mabtera® podawano razem z chemioterapią.

Poziomy IgG

W badaniach klinicznych leczenia wspomagającego lekiem Mabtera® u nawracającej/refraktarnej chłoniaki folikularnej mediana poziomu IgG znajdowała się poniżej dolnej granicy wartości normalnych (NGN) (< 7 g/l) po leczeniu indukcyjnym zarówno w grupie obserwacji, jak i w grupie leczenia lekiem Mabtera®. W grupie obserwacji mediana poziomu IgG dalej wzrastała, osiągając wartość powyżej NGN, ale pozostawała niezmieniona w grupie leczenia lekiem Mabtera®. Udział pacjentów z poziomem IgG poniżej NGN wynosił około 60 % w grupie przyjmowania leku Mabtera® w ciągu 2-letniego okresu leczenia, podczas gdy w grupie obserwacji zaobserwowano jej zmniejszenie (36 % po 2 latach).

Zarejestrowano niewielką liczbę przypadków hipogammaglobulinemii (spontanicznych i opisanych w literaturze) u dzieci, które otrzymywały leczenie lekiem Mabtera®, które w niektórych przypadkach były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Reakcje ze strony skóry

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolioza (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne.

Podpopulacje pacjentów (monoterapia lekiem Mabtera®)

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat): częstość efektów ubocznych wszystkich stopni ciężkości oraz efektów ubocznych stopnia 3/4 u pacjentów w wieku podeszłym była zbliżona do częstości u młodszych pacjentów (< 65 lat).

Wysokie obciążenie guzem

U pacjentów z wysokim obciążeniem guzem częstość efektów ubocznych stopnia 3/4 była wyższa w porównaniu z pacjentami bez wysokiego obciążenia guzem (25,6 % w porównaniu z 15,4 %). Częstość efektów ubocznych wszystkich stopni była podobna w obu grupach pacjentów.

Powtórne leczenie

Liczba pacjentów, którzy zgłosili efekty uboczne podczas ponownego leczenia z dodatkowymi cyklami przyjmowania leku Mabtera®, była zbliżona do liczby pacjentów, którzy zgłosili efekty uboczne podczas pierwotnego leczenia (efekty uboczne wszystkich stopni oraz stopnia 3/4).

Podpopulacje pacjentów (terapia kombinowana lekiem Mabtera®)

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat)

Częstość niepożądanych zjawisk stopnia 3/4 ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego u wcześniejszych nieleczonych lub nawracających/refraktarnych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową była wyższa u pacjentów w wieku podeszłym w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat).

Doświadczenie stosowania u dzieci z DLBCL/LL/BLL/PLBL

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane z zastosowaniem chemioterapii LMB (Lymphome Malin B) z lub bez leku Mabtera® przeprowadzono u dzieci (wiek ≥ 6 miesięcy – < 18 lat) z wcześniejszymi nieleczonymi rozsianymi CD20-pozatywnymi DLBCL/LL/BLL/PLBL.

Ogółem 309 dzieci otrzymywało lek Mabtera® i zostało włączone do analizy populacyjnej bezpieczeństwa. Dzieci, które zostały zrandomizowane do grupy chemioterapii LMB z lekiem Mabtera® lub włączone do części badania z jedną grupą, otrzymywały lek Mabtera® w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała i otrzymały łącznie sześć infuzji dożylnych leku Mabtera® (po dwie w każdym z dwóch cykli indukcyjnych i po jednej w każdym z dwóch cykli konsolidacyjnych według schematu LMB).

Profil bezpieczeństwa leku Mabtera® u dzieci (wiek ≥ 6 miesięcy – < 18 lat) z wcześniejszymi nieleczonymi rozsianymi CD20-pozatywnymi DLBCL/LL/BLL/PLBL ogólnie pod względem typu, charakteru i ciężkości był zgodny z znanym profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Dodanie leku Mabtera® do chemioterapii doprowadziło do wzrostu ryzyka niektórych zdarzeń, w tym infekcji (w tym sepsy), w porównaniu z samą chemioterapią.

Mabtera® w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Mabtera® w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów ustalono na podstawie danych z badań klinicznych, a także danych z okresu po rejestracji.

Profil bezpieczeństwa leku Mabtera® u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów podsumowano w poniższej sekcji. W badaniach klinicznych ponad 3100 pacjentów otrzymało co najmniej jeden cykl leczenia i obserwowano ich w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat; około 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia, z czego ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 lub więcej cykli. Informacje o bezpieczeństwie zebrane w trakcie okresu po rejestracji odzwierciedlają oczekiwany profil niepożądanych reakcji obserwowanych w badaniach klinicznych stosowania leku Mabtera® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Oprócz metotreksatu (10–25 mg/tydzień) pacjenci otrzymywali 2 cykle po 1000 mg leku Mabtera®, oddzielone dwutygodniowym odstępem. Infuzje leku Mabtera® przeprowadzano po dożylnej infuzji 100 mg metylprednizolonu; pacjenci przyjmowali również prednizolon doustnie przez 15 dni. Do opisu częstości efektów ubocznych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości efekty uboczne podano w kolejności malejącej ciężkości.

Efekty uboczne, które zostały wykryte tylko w trakcie okresu po rejestracji i których częstość nie można było oszacować, wymieniono w kategorii „częstość nieznana” (patrz przypisy).

Najczęstsze efekty uboczne, które występowały po podaniu leku Mabtera®, to reakcje infuzyjne. Ogólna częstość reakcji infuzyjnych w badaniach klinicznych wynosiła 23 % podczas pierwszej infuzji i zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. Ciężkie reakcje infuzyjne były rzadkie (0,5 % pacjentów) i obserwowano je głównie podczas wstępnego cyklu leczenia. Oprócz efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych rytuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w trakcie okresu po rejestracji zgłaszano postępujące wielofokalne zapalenie mózgu białego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) oraz reakcję typu choroby surowicy.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych; często – zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie żołądka i jelit, grzybica stóp; rzadkie – postępujące wielofokalne zapalenie mózgu białego, reaktywacja zapalenia wątroby typu B; częstość nieznana – poważna infekcja wirusowa1, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez wirusa enterowirusa2.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często – neutropenia3; pojedyncze – późna neutropenia4; rzadkie – reakcja typu choroby surowicy.

Zaburzenia serca: pojedyncze – dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego; rzadkie – trzepotanie przedsionków.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego/ zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – reakcje infuzyjne5 (nadciśnienie tętnicze, nudności, wysypka, hipertermia, świąd, pokrzywka, podrażnienie błony śluzowej gardła, napływy gorąca, hipotensja tętnicza, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból w jamie ustnej i gardle, obrzęk obwodowy, rumień); rzadko – reakcje infuzyjne5 (obrzęk ogólny, skurcz oskrzeli, świsty, obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, ogólny świąd, anafilaksja, reakcja anafilaktyczna).

Zaburzenia przemiany materii, zaburzenia metaboliczne: często – hipercholesterolemia.

Zaburzenia neurologiczne: bardzo często – ból głowy; często – parestezja, migrena, zawroty głowy, ischias.

Zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – łysienie; rzadkie – zespół Stevensa-Johnsona7, toksyczny epidermalny nekrolioza (zespołu Lyella).

Zaburzenia psychiczne: często – depresja, lęk.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – dyspepsja, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, ból w górnej części brzucha.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – artrologia/ból mięśniowo-szkieletowy, osteoartroza, zapalenie bursy.

Badania: bardzo często – obniżenie stężenia IgM6; często – obniżenie stężenia IgG6.

1 Zobacz również podsekcję „Infekcje” poniżej.

2 Obserwowano w okresie po rejestracji.

3 Częstość kategorii obliczono na podstawie danych laboratoryjnych zebranych w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego w badaniach klinicznych.

4 Częstość kategorii pochodzi z danych po rejestracji.

5 Reakcje, które obserwowano podczas lub w ciągu 24 godzin po infuzji. Zobacz również poniżej „Reakcje infuzyjne”. Reakcje związane z infuzją mogą wynikać z nadwrażliwości i/lub mechanizmu działania leku.

6 W tym obserwacje zebrane podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego.

7 W tym przypadki śmiertelne.

Wielokrotne cykle leczenia

Wielokrotne cykle leczenia są związane z profilem efektów ubocznych podobnym do tego, który obserwowano po pierwszym cyklu leczenia. Częstość wszystkich efektów ubocznych po pierwszym cyklu leczenia lekiem Mabtera® była najwyższa w ciągu pierwszych 6 miesięcy i następnie zmniejszała się. Najczęściej obserwowano reakcje infuzyjne (najczęściej podczas pierwszego cyklu leczenia), nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, przy czym wszystkie te zjawiska częściej występowały w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Reakcje infuzyjne

Najczęstsze efekty uboczne po podaniu leku Mabtera® w trakcie badań klinicznych to reakcje infuzyjne. Spośród 3189 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®, u 1135 (36 %) rozwinęła się co najmniej jedna reakcja infuzyjna, przy czym u 733 z 3189 (23 %) pacjentów reakcja infuzyjna rozwinęła się po pierwszej infuzji pierwszego cyklu leczenia lekiem Mabtera®. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejsza się podczas kolejnych infuzji. W badaniach klinicznych ciężkie reakcje infuzyjne występowały u mniej niż 1 % (17 z 3189) pacjentów. Nie zaobserwowano reakcji infuzyjnych stopnia 4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksykologicznymi (CTC) ani przypadków śmierci w wyniku reakcji infuzyjnych w trakcie badań klinicznych. Liczba przypadków stopnia 3 według CTC oraz reakcji infuzyjnych, które doprowadziły do odwołania leczenia, zmniejszała się z cyklami i od trzeciego cyklu występowały rzadko. Przedlekowanie za pomocą dożylnej podania glikokortykosteroidów istotnie zmniejsza częstość i ciężkość reakcji infuzyjnych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W trakcie okresu po rejestracji stosowania leku Mabtera® zgłaszano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią.

W badaniu bezpieczeństwa szybszego podania leku Mabtera® pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), pacjentom z RA średniego lub ciężkiego stopnia w aktywnej fazie, u których nie wystąpiły poważne reakcje infuzyjne podczas pierwszej badanej infuzji lub w ciągu 24 godzin po niej, umożliwiono podanie leku w ciągu 2-godzinnej dożylnej infuzji. Pacjentów z wywiadem poważnych reakcji infuzyjnych na leki biologiczne do leczenia RA wykluczono z badania. Częstość, typ i ciężkość reakcji infuzyjnych były zgodne z wcześniejszymi danymi. Nie zaobserwowano poważnych reakcji infuzyjnych.

Infekcje

Ogólna częstość zgłoszonych w badaniach klinicznych infekcji wynosiła około 94 na 100 pacjentów-rok u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®. Infekcje były głównie łagodne i umiarkowane pod względem ciężkości i obejmowały głównie infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych. Częstość infekcji, które były poważne lub wymagały dożylnej podania antybiotyków, wynosiła około 4 na 100 pacjentów-rok. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości poważnych infekcji po wielokrotnych cyklach leczenia lekiem Mabtera®. O infekcjach dolnych dróg oddechowych (w tym zapaleniu płuc) zgłaszano w badaniach klinicznych z podobną częstością w grupach leczenia lekiem Mabtera® i grupach kontrolnych.

W trakcie okresu po rejestracji zgłaszano poważne infekcje wirusowe u pacjentów z RA, którzy otrzymywali leczenie rytuksymabem.

Zarejestrowano przypadki postępującego wielofokalnego zapalenia mózgu białego zakończonego śmiercią po zastosowaniu leku Mabtera® w leczeniu chorób autoimmunologicznych (reumatoidalne zapalenie stawów i choroby autoimmunologiczne, które nie są zarejestrowanymi wskazaniami do stosowania leku, w tym toczeń układowy i zapalenie naczyń).

Zarejestrowano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B u pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali rytuksymab w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Zgłoszono również pojedyncze przypadki reaktywacji infekcji wywołanej wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zjawiska ze strony układu sercowo-naczyniowego

O poważnych zjawiskach ze strony układu sercowo-naczyniowego zgłaszano z częstością 1,3 na 100 pacjentów-rok u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®, w porównaniu z 1,3 na 100 pacjentów-rok u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Nie zaobserwowano wzrostu liczby pacjentów, u których rozwijały się zjawiska ze strony układu sercowo-naczyniowego (wszystkie lub poważne), w trakcie wielokrotnych cykli leczenia.

Zjawiska neurologiczne

Otrzymano zgłoszenia o przypadkach zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOT)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT). Objawy i sygnały obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, drgawki i zmianę stanu psychicznego z nadciśnieniem lub bez niego. Diagnozę ZOT/ZOLT należy potwierdzić za pomocą badań obrazowych mózgu. W zarejestrowanych przypadkach obserwowano uznane czynniki ryzyka rozwoju ZOT/ZOLT, w tym chorobę współistniejącą, nadciśnienie, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Neutropenia

W trakcie stosowania leku Mabtera® zgłaszano przypadki neutropenii, z których większość była przejściowa i łagodna lub umiarkowana pod względem ciężkości. Neutropenia może występować kilka miesięcy po zastosowaniu leku Mabtera® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W okresach badania kontrolowanego placebo w badaniach klinicznych u 0,94 % (13/1382) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytuksymabem, i u 0,27 % (2/731) pacjentów grupy placebo rozwinęła się ciężka neutropenia.

O zjawiskach neutropeniczych, w tym ciężkiej późnej neutropenii i trwającej neutropenii, rzadko zgłaszano w trakcie okresu po rejestracji. Niektóre z tych zjawisk były skojarzone z infekcjami śmiertelnymi.

Reakcje ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolioza (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne.

Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych

Hipogammaglobulinemia (stężenie IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy) obserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®. Nie zaobserwowano wzrostu ogólnej częstości infekcji ani poważnych infekcji po obniżeniu stężenia IgG lub IgM (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zarejestrowano niewielką liczbę przypadków hipogammaglobulinemii (spontanicznych i opisanych w literaturze) u dzieci, które otrzymywały leczenie lekiem Mabtera®, czasem takie przypadki były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Mabtera® w terapii gruźlicy z poliangiitem (GZP) i mikroskopowym poliangiitem (MPA)

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania leku Mabtera® u dorosłych z GZP/MPA opiera się na danych z 3 badań klinicznych i po rejestracji.

W badaniu 1 GZP/MPA 99 dorosłych pacjentów otrzymywało leczenie lekiem Mabtera® (375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji GZP i MPA. Efekty uboczne z badania 1 GZP/MPA, które wymieniono poniżej w kategoriach „często” lub „bardzo często”, występowały z częstością ≥ 5 % w grupie stosowania leku Mabtera® i z wyższą częstością niż w grupie porównawczej.

Efekty uboczne, które zostały wykryte tylko w trakcie okresu po rejestracji i których częstość nie można było oszacować, wymieniono w kategorii „częstość nieznana” (patrz przypisy).

Poniżej wymieniono efekty uboczne, które występowały w ciągu 6 miesięcy u ≥ 5 % dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera® w badaniu GZP/MPA (99 pacjentów otrzymało rytuksymab), z wyższą częstością w porównaniu z częstością występowania w grupie porównawczej lub w trakcie okresu po rejestracji.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: często – trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka; często – dyspepsja, zaparcia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: bardzo często – obrzęk obwodowy.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: często – zespół uwalniania cytokin.

Infekcje i inwazje: często – infekcje dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, opryszczka pęcherzykowata, zapalenie nosa i gardła; częstość nieznana – poważna infekcja wirusowa1,2, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez wirusa enterowirusa1.

Badania: często – obniżenie stężenia hemoglobiny.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – hiperkaliemia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często – skurcze mięśni, ból stawów, ból pleców; często – osłabienie mięśni, ból mięśni i kości, ból kończyn.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy, drżenie.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej: bardzo często – kaszel, duszność, krwawienie z nosa; często – zatkany nos.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – trądzik.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – nadciśnienie tętnicze; często – napływy gorąca.

1 Obserwowano w okresie po rejestracji.

2 Zobacz również podsekcję „Infekcje” poniżej.

Poszczególne efekty uboczne

Reakcje infuzyjne

W badaniu 1 GZP/MPA (badanie indukcji remisji u dorosłych) reakcje infuzyjne definiowano jako każde niepożądane zdarzenie, które rozwinęło się w ciągu 24 godzin infuzji i uznane przez badacza za związane z infuzją w grupie oceny bezpieczeństwa. 99 pacjentów otrzymywało leczenie lekiem Mabtera® i u 12 % z nich rozwinęła się co najmniej jedna reakcja infuzyjna. Wszystkie reakcje infuzyjne były stopnia 1 lub 2 według kryteriów CTC. Najczęściej występujące reakcje infuzyjne obejmowały zespół uwalniania cytokin, napływy gorąca, podrażnienie gardła i drżenie. Mabtera® stosowano w połączeniu z dożylonymi glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość reakcji infuzyjnych.

Infekcje

W badaniu 1 GZP/MPA ogólna częstość infekcji wynosiła około 237 na 100 pacjentów-rok (95 % CI 197–285) na punkt końcowy pierwotny 6 miesięcy. Infekcje były głównie łagodne lub umiarkowane pod względem ciężkości i składały się głównie z infekcji górnych dróg oddechowych, opryszczki pęcherzykowatej i infekcji dróg moczowych. Częstość poważnych infekcji wynosiła około 25 na 100 pacjentów-rok. Najczęstszą poważną infekcją w grupie leczenia lekiem Mabtera® była zapalenie płuc (4 %).

W trakcie okresu po rejestracji zgłaszano poważne infekcje wirusowe u pacjentów z GZP/MPA, którzy otrzymywali leczenie rytuksymabem.

Nowotwory złośliwe

W badaniu 1 GZP/MPA częstość nowotworów złośliwych u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera® w badaniu klinicznym GZP i MPA, wynosiła 2 na 100 pacjentów-rok na ogólną datę zamknięcia badania dla wszystkich pacjentów (gdy zakończył się okres obserwacji dla ostatniego pacjenta). Według standaryzowanego współczynnika częstości, częstość nowotworów złośliwych była podobna do tej u pacjentów z zapaleniem naczyń skojarzonym z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofili.

Efekty uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego

W badaniu 1 GZP/MPA zjawiska ze strony serca występowały z częstością około 273 na 100 pacjentów-rok (95 % CI 149–470) na punkt końcowy pierwotny 6 miesięcy. Częstość poważnych zjawisk serca wynosiła 2,1 na 100 pacjentów-rok (95 % przedział ufności 3–15). Najczęściej zgłaszano tachykardię (4 %) i migotanie przedsionków (3 %) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zjawiska neurologiczne

Otrzymano zgłoszenia o przypadkach zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOT)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT) w chorobach autoimmunologicznych. Objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, drgawki i zmianę stanu psychicznego z nadciśnieniem lub bez niego. Diagnozę ZOT/ZOLT należy potwierdzić za pomocą badań obrazowych mózgu. W zarejestrowanych przypadkach obserwowano uznane czynniki ryzyka rozwoju ZOT/ZOLT, w tym chorobę współistniejącą, nadciśnienie, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

W trakcie okresu po rejestracji stosowania leku Mabtera® u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem obserwowano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B, które czasem były śmiertelne.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia (obniżenie stężenia IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy) obserwowano u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem, którzy otrzymywali leczenie lekiem Mabtera®. W badaniu 1 GZP/MPA w miesiącu 6 w grupie leku Mabtera® u 27 %, 58 % i 51 % pacjentów z normalnymi stężeniami immunoglobulin na poziomie wyjściowym stwierdzono niskie stężenia IgA, IgG i IgM odpowiednio, w porównaniu z 25 %, 50 % i 46 % w grupie cyklofosfamidu. U pacjentów z niskim stężeniem IgA, IgG lub IgM nie zaobserwowano wzrostu częstości ogólnych infekcji ani poważnych infekcji.

Neutropenia

W badaniu 1 GZP/MPA u 24 % pacjentów w grupie leku Mabtera® (jeden cykl) i u 23 % pacjentów w grupie cyklofosfamidu rozwinęła się neutropenia stopnia 3 lub wyższego według kryteriów CTC. Neutropenia nie była związana z zaobserwowanym wzrostem częstości poważnych infekcji u pacjentów, którzy otrzymywali lek Mabtera®. Wpływ wielokrotnych cykli leczenia lekiem Mabtera® na rozwój neutropenii nie był badany w badaniach klinicznych u pacjentów z gruźlicą z poliangiitem i mikroskopowym poliangiitem.

Reakcje ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolioza (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w opakowaniu zewnętrznej tekturowej puszki w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.