Mabthera®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MABTHERA®
Composición:
Principio activo: rituximab;
1 ml del preparado contiene 10 mg de rituximab; 1 frasco (10 ml) contiene 100 mg de rituximab;
1 frasco (50 ml) contiene 500 mg de rituximab;
Excipientes: citrato sódico dihidrato; polisorbato 80; cloruro sódico; agua para inyección; ácido clorhídrico o hidróxido sódico (para ajustar a pH 6,5)
o
citrato sódico dihidrato; ácido cítrico anhidro; polisorbato 80; cloruro sódico; agua para inyección; ácido clorhídrico o hidróxido sód游戏副本
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Rituximab es anticuerpos monoclonales quiméricos de ratón/humano producidos mediante ingeniería genética, un inmunoglobulina glicosilado con secuencias del dominio constante IgG1 humano y cadenas ligeras y pesadas de dominios variables de ratón. Los anticuerpos se producen mediante cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovarios de hámster chino) y se purifican mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, utilizando procedimientos especiales de inactivación y eliminación de virus. Rituximab se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, un fosfoproteína no glicosilada, localizado en linfocitos pre-B y linfocitos maduros. Este antígeno se expresa en más del 95 % de todas las linfomas no Hodgkin de células B.
CD20 se encuentra presente en células B normales y malignas, pero ausente en células hematopoyéticas madre, células pro-B, células plasmáticas sanas y células de otros tejidos sanos. Tras la unión al anticuerpo, CD20 no se internaliza ni se elimina del membrana celular al entorno circundante. CD20 no circula en plasma como antígeno libre y por tanto no compite por la unión con los anticuerpos.
El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en linfocitos B, mientras que el dominio Fc inicia reacciones inmunológicas que provocan la lisis de células B. Los posibles mecanismos de lisis celular incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) mediante la unión de C1q y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), mediada por uno o varios receptores Fcγ en la superficie de granulocitos, macrófagos y células NK. Asimismo, se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 en linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.
Tras la primera administración del medicamento, el número de células B en sangre periférica disminuye por debajo del nivel normal. En pacientes tratados por enfermedades hematológicas malignas, la cantidad de células B comienza a recuperarse a los 6 meses, volviendo a niveles normales dentro de los 12 meses tras finalizar el tratamiento, aunque en algunos pacientes la duración del período de recuperación puede ser más larga (en promedio 23 meses tras la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoide, se observó un agotamiento rápido de la población de células B en sangre periférica tras dos infusiones de 1000 mg del medicamento Mabthera®, administradas con un intervalo de 14 días. El número de células B en sangre periférica comenzó a aumentar a partir de la semana 24, y signos de recuperación de la población se observaron en la mayoría de los pacientes para la semana 40, independientemente de si Mabthera® se administró como monoterapia o en combinación con metotrexato. En un pequeño número de pacientes se observó una prolongación del período de reducción del número de células B periféricas hasta 2 años o más tras la última dosis de Mabthera®. En pacientes con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica, el número de células B periféricas en sangre disminuyó a < 10 células/μl tras dos infusiones de Mabthera® a una dosis de 375 mg/m² administradas semanalmente, y se mantuvo en este nivel en la mayoría de los pacientes hasta los 6 meses. La mayoría de los pacientes (81 %) mostraron signos de recuperación del número de células B, con más del 10 células/μl a los 12 meses, y hasta el 87 % a los 18 meses.
Farmacocinética
Linfoma no Hodgkin
Según datos de un análisis farmacocinético poblacional en 298 pacientes con linfoma no Hodgkin, tras administración única o múltiple de Mabthera® como monoterapia o en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) (dosis de rituximab entre 100 y 500 mg/m²), el aclaramiento no específico (CL1), el aclaramiento específico (CL2) (probablemente relacionado con células B o carga tumoral) y el volumen central de distribución (V1) fueron 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,71 l, respectivamente. La mediana del período terminal de semivida de rituximab fue de 22 días (entre 6,1 y 52 días). El nivel inicial de células CD19-positivas y el tamaño del foco tumoral influyen en el CL2 de rituximab a una dosis de 375 mg/m² por vía intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (datos de 161 pacientes). El CL2 fue mayor en pacientes con niveles más altos de células CD19-positivas o mayor tamaño del foco tumoral. Sin embargo, la variabilidad individual del CL2 persiste incluso tras la corrección por tamaño del tumor y nivel de células CD19-positivas. Cambios relativamente pequeños en el parámetro V1 dependen de la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y del tratamiento concomitante con el régimen CHOP. Esta variabilidad en V1 (27,1 % y 19,0 %) debida a fluctuaciones en la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y al tratamiento concomitante con el régimen CHOP, respectivamente, fue relativamente baja. No se observó influencia de la edad, sexo o estado general según OMS sobre la farmacocinética de rituximab. No hay motivos para esperar una reducción sustancial de los parámetros farmacocinéticos de rituximab como resultado del ajuste de dosis en función de cualquiera de las covariables estudiadas.
La administración intravenosa de Mabthera® a una dosis de 375 mg/m² con intervalos semanales (4 dosis en total) en 203 pacientes con linfoma no Hodgkin que no habían recibido previamente Mabthera®, produjo una Cmáx media tras la cuarta infusión de 486 μg/ml (rango de 77,5 a 996,6 μg/ml). Rituximab fue detectado en suero de pacientes entre 3 y 6 meses tras finalizar el último ciclo de tratamiento.
Cuando se administró Mabthera® a una dosis de 375 mg/m² mediante infusión intravenosa con intervalos semanales (8 dosis en total) a 37 pacientes con linfoma no Hodgkin, la Cmáx media aumentó con cada infusión sucesiva, pasando de un valor medio de 243 μg/ml (rango de 16 a 582 μg/ml) tras la primera infusión a 550 μg/ml (rango de 171 a 1177 μg/ml) tras la octava infusión.
El perfil farmacocinético de Mabthera® (6 infusiones de 375 mg/m²) en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue prácticamente idéntico al de la monoterapia.
Niños con LBCL/LL/BLL/LPLB
En un estudio clínico que incluyó niños con LBCL/LL/BLL/LPLB, la farmacocinética se estudió en una subpoblación de 35 pacientes de 3 años o más. Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables en dos grupos (pacientes de ≥ 3 a < 12 años y ≥ 12 a < 18 años). Tras dos infusiones intravenosas de Mabthera® de 375 mg/m² en cada uno de los dos ciclos de inducción (ciclos 1 y 2) y una infusión intravenosa posterior de Mabthera® a 375 mg/m² en cada ciclo de consolidación (ciclos 3 y 4), la concentración máxima fue más alta tras la cuarta infusión (ciclo 2), con una media geométrica de 347 μg/ml, seguida de una concentración máxima media geométrica menor (ciclo 4: 247 μg/ml). Con este régimen de dosificación, se mantuvieron niveles bajos sostenidos: media geométrica de 41,8 μg/ml (pre-dosis, ciclo 2; tras 1 ciclo), 67,7 μg/ml (pre-dosis, ciclo 3; tras 2 ciclos) y 58,5 μg/ml (pre-dosis, ciclo 4; tras 3 ciclos). La semivida media en niños a partir de 3 años fue de 26 días.
Las características farmacocinéticas de Mabthera® en niños con LBCL/LL/BLL/LPLB fueron similares a las observadas en adultos con NHL.
Para el grupo de edad ≥ 6 meses a < 3 años no existen datos farmacocinéticos, sin embargo, la predicción farmacocinética poblacional respalda una exposición sistémica comparable (AUC, Ctrough) en este grupo de edad respecto al grupo ≥ 3 años (tabla 1). Un tamaño tumoral inicial menor se asocia con una mayor exposición debido a un aclaramiento menor dependiente del tiempo, aunque la exposición sistémica, influenciada por el tamaño tumoral variable, permanece dentro del rango de exposición que ha demostrado ser eficaz y con un perfil de seguridad aceptable.
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos predichos tras el régimen de dosificación de rituximab en niños con LBCL/LL/BLL/LPLB
| Grupo de edad |
≥ 6 meses – < 3 años |
≥ 3 – < 12 años |
≥ 12 – < 18 años |
| Cmin (μg/ml) |
47,5 (0,01–179) |
51,4 (0,00–182) |
44,1 (0,00–149) |
| AUC1–4 ciclos (μg*día/ml) |
13 501 (278–31070) |
11 609 (135–31 157) |
11 467 (110–27 066) |
Los resultados se presentan como mediana (mínimo – máximo); Cmin es la concentración previa al ciclo 4.
Leucemia linfocítica crónica
El medicamento MabThera® se administró mediante infusión intravenosa: la primera dosis del ciclo fue de 375 mg/m², aumentada posteriormente a 500 mg/m² en cada ciclo, con un total de 5 dosis en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en leucemia linfocítica crónica. La concentración máxima media (Cmax) (N=15) tras la quinta infusión de rituximab a la dosis de 500 mg/m² fue de 408 µg/ml (rango 97–764 µg/ml), y el periodo medio de semivida terminal fue de 32 días (de 14 a 62 días).
Artritis reumatoide
Tras dos infusiones intravenosas del medicamento MabThera® a la dosis de 1000 mg con un intervalo de dos semanas, el periodo medio de semivida terminal fue de 20,8 días (de 8,58 a 35,9 días), el aclaramiento sistémico medio fue de 0,23 l/día (de 0,091 a 0,67 l/día) y el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 4,61 l (de 1,7 a 7,51 l). Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento sistémico y el periodo de semivida fueron de 0,26 l/día y 20,4 días, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, la superficie corporal y el sexo fueron las covariables más significativas que explicaban la variabilidad individual en los parámetros farmacocinéticos. Tras ajustar por la superficie corporal, los pacientes de sexo masculino presentaron mayor volumen de distribución y aclaramiento que los pacientes de sexo femenino. Las diferencias relacionadas con el sexo en los parámetros farmacocinéticos no tuvieron relevancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre farmacocinética de rituximab en pacientes con disfunción hepática o renal.
La farmacocinética de rituximab se evaluó tras dos administraciones intravenosas de 500 mg y 1000 mg en el día 1 y en el día 15, en cuatro estudios. La farmacocinética de rituximab fue proporcional a la dosis dentro del rango limitado de dosis estudiado. El valor medio de Cmax de rituximab en suero tras la primera infusión osciló entre 157 y 171 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y entre 298 y 341 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. Tras la segunda infusión, el valor medio de Cmax osciló entre 183 y 198 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y entre 355 y 404 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. El periodo medio de semivida terminal osciló entre 15 y 16 días con la administración de dos dosis de 500 mg y entre 17 y 21 días con la administración de dos dosis de 1000 mg. El valor medio de Cmax fue un 16–19 % mayor tras la segunda infusión en comparación con la primera infusión, para ambas dosis.
La farmacocinética de rituximab se evaluó tras dos infusiones intravenosas de dos dosis de 500 mg y dos dosis de 1000 mg durante el segundo ciclo de tratamiento. El valor medio de Cmax de rituximab en suero tras la primera infusión fue de 170 a 175 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y de 317 a 370 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. La Cmax tras la segunda infusión fue de 207 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y osciló entre 377 y 386 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. El periodo medio de semivida terminal tras la segunda infusión del segundo ciclo fue de 19 días para las dos dosis de 500 mg y osciló entre 21 y 22 días para las dos dosis de 1000 mg. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab fueron comparables durante los dos ciclos de tratamiento.
Los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes que no respondieron adecuadamente a la terapia con inhibidores del factor de necrosis tumoral, tras la administración del mismo régimen (2 infusiones de 1000 mg por vía intravenosa con un intervalo de 2 semanas), fueron similares, con una Cmax media en suero de 369 µg/ml y un periodo medio de semivida terminal de 19,2 días.
Granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (MPA)
Adultos
Un análisis farmacocinético poblacional de datos de 197 pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica que recibieron 4 dosis del medicamento MabThera® a 375 mg/m² semanalmente mostró que el periodo medio de semivida terminal fue de 23 días (rango 9–49 días). El aclaramiento medio de rituximab y el volumen de distribución fueron 0,313 l/día (rango 0,116–0,726 l/día) y 4,50 l (rango 2,25–7,39 l), respectivamente. La concentración máxima durante los primeros 180 días (Cmax), la concentración mínima en el día 180 (C180) y el área acumulada bajo la curva durante 180 días (AUC180) fueron (mediana [rango]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml y 10302 (3653–21874) µg/ml*días, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab en adultos con GPA y MPA son similares a los observados en pacientes con artritis reumatoide.
Características clínicas.
Indicaciones.
Linfomas no Hodgkin
Monoterapia en adultos con linfomas foliculares en estadio III-IV que son resistentes a la quimioterapia o que se encuentran en recaída segunda o posterior tras quimioterapia.
Tratamiento del linfoma no Hodgkin B de células grandes difuso CD20-positivo en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) en adultos.
Tratamiento de linfoma folicular en estadio III-IV no previamente tratado, en combinación con quimioterapia en adultos.
Terapia de mantenimiento en linfomas foliculares en adultos tras lograr respuesta a la terapia de inducción.
MabThera® en combinación con quimioterapia está indicado para el tratamiento de niños (de 6 meses de edad – < 18 años) con linfoma B de células grandes difuso CD20-positivo (LBDC), linfoma de Burkitt (LB)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (LBL) o linfoma tipo Burkitt (LLB), previamente no tratados y de presentación diseminada.
Leucemia linfática crónica
Tratamiento de la leucemia linfática crónica previamente no tratada y de la leucemia linfática crónica recurrente/refractaria en combinación con quimioterapia. Existen únicamente datos limitados sobre la eficacia y seguridad del uso en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluyendo MabThera®, o en pacientes refractarios al tratamiento previo con MabThera® más quimioterapia.
Artritis reumatoide
Tratamiento de la artritis reumatoide grave (forma activa) en adultos en combinación con metotrexato cuando el tratamiento con otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral, ha sido ineficaz o no ha sido tolerado.
Cuando se utiliza en combinación con metotrexato, MabThera® reduce la velocidad de progresión de las alteraciones destructivas articulares según los hallazgos radiológicos y mejora la función física.
Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
Tratamiento de formas graves y activas de granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener) y poliangitis microscópica en combinación con glucocorticoides con el objetivo de inducir remisión en adultos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo, a proteínas de ratón o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
Infecciones activas graves (ver sección «Precauciones de uso»).
Inmunodeficiencia marcada.
Insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedades cardíacas graves descompensadas son contraindicaciones para el uso en artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica (ver sección «Precauciones de uso» respecto a otras enfermedades cardiovasculares).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Actualmente, los datos sobre interacciones entre MabThera® y otros medicamentos son limitados. En pacientes con leucemia linfática crónica, la administración concomitante de rituximab no influyó en la farmacocinética de la fludarabina o la ciclofosfamida. Tampoco se observó un efecto aparente de la fludarabina y la ciclofosfamida sobre la farmacocinética de MabThera®.
La administración concomitante con metotrexato en pacientes con artritis reumatoide no afecta la farmacocinética de MabThera®.
En pacientes con títulos de anticuerpos antimurinos humanos (HAMAs) o anticuerpos contra el fármaco (ADA), pueden ocurrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al administrar otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos.
Entre pacientes con artritis reumatoide, 283 pacientes recibieron tratamiento secuencial con medicamentos antirreumáticos biológicos modificadores de la enfermedad tras el tratamiento con MabThera®. La frecuencia de infecciones clínicamente significativas durante el tratamiento con MabThera® en pacientes con artritis reumatoide fue de 6,01 por 100 pacientes-año, en comparación con 4,97 por 100 pacientes-año tras el tratamiento con medicamentos antirreumáticos biológicos modificadores de la enfermedad.
Características de uso.
Seguimiento
Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
A todos los pacientes que reciben MabThera® para artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica se les debe entregar tarjetas de alerta en cada infusión. Estas tarjetas contienen información importante sobre la seguridad relacionada con el riesgo de infecciones, incluyendo la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Muy raramente se han notificado casos de LMP con desenlace fatal tras el uso de MabThera® para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes (incluyendo lupus eritematoso sistémico [LES] y vasculitis), así como durante el uso poscomercialización de MabThera® en linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC) (donde la mayoría de los pacientes recibieron MabThera® en combinación con quimioterapia o en programas de trasplante de células madre hematopoyéticas).
Los pacientes deben ser examinados regularmente por nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes que puedan indicar LMP. En caso de sospecha de LMP, el tratamiento debe suspenderse hasta descartar el diagnóstico. Los médicos deben evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si podrían indicar LMP. La consulta con un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.
Si existen dudas, se debe considerar la posibilidad de realizar estudios adicionales, incluyendo resonancia magnética (preferiblemente con contraste), análisis del ADN del virus JC (virus de John Cunningham) en el líquido cefalorraquídeo y reevaluación neurológica.
El médico debe prestar especial atención a síntomas sospechosos de LMP que el paciente podría no notar (por ejemplo, alteraciones cognitivas, neurológicas o psiquiátricas). También se debe aconsejar a los pacientes informar a sus familiares y seres cercanos sobre su tratamiento, ya que ellos podrían notar síntomas que el paciente no ha advertido.
Si se desarrolla LMP, el tratamiento con MabThera® debe interrumpirse definitivamente.
En pacientes con LMP y con inmunosupresión previa, se ha observado estabilización o mejoría tras la recuperación del sistema inmunitario. No se sabe si la detección temprana de LMP y la suspensión del tratamiento con MabThera® puede conducir a una estabilización o mejoría similar.
Síntomas cardiovasculares. Durante el tratamiento con MabThera® se han observado casos de angina de pecho y alteraciones del ritmo cardíaco, como fibrilación y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por ello, los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y/o tras quimioterapia cardiotoxicidad requieren vigilancia estrecha (ver más adelante «Reacciones de infusión»).
Infecciones. Debido al mecanismo de acción de MabThera® y al papel crucial de las células B en la respuesta inmunitaria normal, existe un riesgo aumentado de infecciones en pacientes tratados con MabThera®. Durante el tratamiento con MabThera® pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo algunas con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»). MabThera® no debe administrarse a pacientes con infecciones agudas graves (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a pacientes con inmunosupresión significativa (por ejemplo, con niveles muy bajos de CD4 o CD8) (ver sección «Contraindicaciones»). Los médicos deben tener especial precaución al considerar el uso de MabThera® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o enfermedades subyacentes que puedan aumentar la predisposición a infecciones graves, como la hipogammaglobulinemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con MabThera®.
Los pacientes que presenten síntomas de infección tras el tratamiento con MabThera® deben ser evaluados inmediatamente y recibir tratamiento adecuado. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento con MabThera®, los pacientes deben ser reevaluados respecto a cualquier riesgo potencial de infección.
Para obtener información sobre la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), ver más arriba «Leucoencefalopatía multifocal progresiva».
Después de la administración de rituximab se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluyendo casos fatales.
Hepatitis B vírica
Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, incluyendo algunos con desenlace fatal, en pacientes que reciben MabThera®. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia citotóxica. Información limitada de un estudio con pacientes con LLC recidivante/refractaria sugiere que el tratamiento con MabThera® también podría empeorar el resultado de infecciones primarias por hepatitis B.
Todos los pacientes deben someterse a un cribado para virus de hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con MabThera®, que debe incluir al menos la determinación de HBsAg y anti-HBc, y puede complementarse con otros marcadores según recomendaciones locales. MabThera® no debe usarse en pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados positivos en los análisis serológicos para hepatitis B (HBsAg o anti-HBc) deben consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser vigilados y manejados según estándares médicos locales para prevenir la reactivación del virus de hepatitis B.
Resultados falsos negativos en pruebas serológicas de infección. Debido al riesgo de resultados falsos negativos en las pruebas serológicas para detectar infecciones, deben considerarse métodos diagnósticos alternativos si aparecen síntomas que sugieran una infección rara, como el virus del Nilo Occidental o neuroborreliosis.
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse estas reacciones cutáneas, si se sospecha relación con el uso de MabThera®, el tratamiento con este medicamento debe interrumpirse permanentemente.
Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Reacciones de infusión.
La administración de MabThera® se asocia con reacciones de infusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad.
Este espectro de reacciones, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral, reacciones anafilácticas y reacciones de hipersensibilidad, se describe a continuación.
Durante el período poscomercialización se han notificado casos de reacciones graves de infusión con desenlace fatal tras la administración intravenosa de MabThera®, que ocurren entre 30 minutos y 2 horas tras el inicio de la primera infusión intravenosa del medicamento. Se caracterizan por manifestaciones pulmonares, y en algunos casos se observó lisis tumoral rápida y signos de síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver sección «Reacciones adversas»).
El síndrome grave de liberación de citoquinas se caracteriza por disnea marcada, que a menudo se asocia con broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y angioedema. Este síndrome puede asociarse con algunos signos del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) y también puede asociarse con insuficiencia respiratoria aguda e incluso muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede acompañarse de infiltración intersticial o edema pulmonar, detectables mediante radiografía de tórax. El síndrome suele manifestarse dentro de una o dos horas tras el inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia respiratoria o infiltración tumoral pulmonar tienen un mayor riesgo de desenlace adverso y, por tanto, requieren especial precaución durante el tratamiento. En caso de desarrollarse un síndrome grave de liberación de citoquinas, la infusión debe interrumpirse inmediatamente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y debe iniciarse tratamiento sintomático intensivo. Debido a que los síntomas pueden reaparecer tras una mejoría inicial, estos pacientes requieren vigilancia estrecha hasta que se controle o descarte el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar. En raras ocasiones, el tratamiento posterior tras la desaparición completa de los síntomas conduce a recurrencia del síndrome grave de liberación de citoquinas.
El tratamiento de pacientes con alta masa tumoral o gran número (≥ 25 × 10⁹/l) de células malignas circulantes (por ejemplo, pacientes con leucemia linfocítica crónica), que tienen un mayor riesgo de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, debe realizarse con extrema precaución. Estos pacientes requieren vigilancia especialmente estrecha durante toda la primera infusión. Si durante el primer ciclo o cualquier ciclo posterior el número de linfocitos sigue siendo > 25 × 10⁹/l, debe considerarse reducir la velocidad de infusión en la primera infusión o dividir la administración del medicamento en dos días.
Reacciones de infusión de todos los tipos se observaron en el 77 % de los pacientes tratados con MabThera® (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas asociado con hipotensión arterial y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes) (ver sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas suelen ser reversibles al interrumpir la infusión de MabThera® y al administrar antipiréticos, antihistamínicos y, en casos individuales, oxígeno, solución salina fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como corticosteroides si es necesario. Las reacciones graves se describen más arriba.
Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa de productos proteicos. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen desarrollarse en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Los medicamentos para tratar reacciones de hipersensibilidad, como adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de MabThera®. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las del síndrome de liberación de citoquinas. Las reacciones de hipersensibilidad se han notificado con menor frecuencia que las reacciones relacionadas con la liberación de citoquinas.
En algunos casos se han notificado reacciones adicionales, como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.
Dado que puede ocurrir hipotensión arterial durante la infusión de MabThera®, se debe evitar la administración de fármacos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de MabThera®.
Toxicidad hematológica. Aunque MabThera® en monoterapia no causa mielosupresión, debe administrarse con precaución a pacientes con recuento de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas inferior a 75 × 10⁹/l, ya que la experiencia clínica con MabThera® en estos pacientes es limitada. MabThera® se ha administrado a 21 pacientes tras trasplante autólogo de médula ósea y a otros grupos de riesgo con posible disfunción de la médula ósea sin causar mielotoxicidad.
Durante el tratamiento con MabThera® debe realizarse periódicamente un hemograma completo con recuento de neutrófilos y plaquetas.
Inmunización. La seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras el tratamiento con MabThera® no se ha estudiado en pacientes con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, por lo que no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. A los pacientes que han recibido MabThera® pueden administrarse vacunas que no contengan virus vivos. Sin embargo, la respuesta a vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con linfomas no Hodgkin de bajo grado recidivantes que recibieron MabThera® en monoterapia mostraron una tasa de respuesta más baja a la vacuna antitetánica (16 % frente a 81 %) y al neoantígeno KHL (hemocianina de Keyhole Limpet, KLH) (4 % frente a 76 % al evaluar un aumento del título de anticuerpos más de 2 veces) en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Debido a la similitud entre ambas enfermedades, puede suponerse que los pacientes con leucemia linfocítica crónica obtendrían resultados similares, aunque no se han realizado estudios clínicos específicos.
Los títulos medios de anticuerpos frente a una serie de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, parotiditis epidémica, rubéola, varicela), determinados antes del tratamiento, se mantuvieron durante un período de hasta 6 meses tras el tratamiento con MabThera®.
Pacientes pediátricos. Solo existen datos limitados sobre su uso en niños menores de 3 años.
Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
Pacientes con artritis reumatoide que no han recibido previamente metotrexato
El uso de MabThera® en pacientes que no han recibido previamente metotrexato no se recomienda, ya que no se ha establecido la relación beneficio-riesgo favorable para esta población.
Reacciones de infusión
La administración de MabThera® se asocia con reacciones relacionadas con la infusión, que pueden deberse a la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. Debe administrarse una premedicación con analgésico/antipirético y antihistamínico antes de cada infusión de MabThera®. A los pacientes con artritis reumatoide se debe administrar premedicación con corticosteroides antes de cada infusión de MabThera® para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones de infusión (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).
Durante el uso poscomercialización de MabThera® en pacientes con artritis reumatoide se han observado casos de reacciones graves de infusión con desenlace fatal. En pacientes con artritis reumatoide, la mayoría de las reacciones de infusión registradas en estudios clínicos fueron de gravedad leve o moderada. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas, como cefalea, picor, irritación de la mucosa faríngea, hiperemia, erupción cutánea, urticaria, hipertensión arterial e hipertermia. En general, el número de pacientes con reacciones de infusión fue mayor tras la primera infusión que tras la segunda infusión de cualquier ciclo de tratamiento. La frecuencia de reacciones de infusión disminuyó con ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones suelen ser reversibles al reducir la velocidad o interrumpir la infusión de MabThera® y al administrar antipiréticos, antihistamínicos y, en casos individuales, oxígeno, solución salina fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como corticosteroides si es necesario. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y a aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares. Dependiendo de la gravedad de las reacciones de infusión y la intervención necesaria, se recomienda la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento con MabThera®. En la mayoría de los casos, cuando los síntomas se han controlado completamente, la infusión puede reiniciarse reduciendo la velocidad en un 50 % (por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h).
Los medicamentos para tratar reacciones de hipersensibilidad, como adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de MabThera®.
No existen datos sobre la seguridad del uso de MabThera® en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA]) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes tratados con MabThera® se han observado casos de enfermedades isquémicas cardíacas preexistentes que se manifestaron clínicamente como angina de pecho, así como fibrilación y aleteo auricular. Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con MabThera® debe evaluarse el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de reacciones de infusión en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y en aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares, y debe garantizarse una vigilancia estrecha durante la administración del medicamento. Dado que puede desarrollarse hipotensión arterial durante la administración de MabThera®, debe evitarse el uso de fármacos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de MabThera®.
Las reacciones de infusión en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica fueron similares a las observadas en pacientes con artritis reumatoide durante estudios clínicos y en el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»).
Neutropenia tardía
Antes de cada ciclo de tratamiento con MabThera® debe determinarse el recuento de neutrófilos en sangre, así como periódicamente durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento y si aparecen síntomas de infección (ver sección «Reacciones adversas»).
Inmunización
Los médicos deben revisar el estado de vacunación del paciente y, si es posible, asegurarse de que el paciente reciba todas las inmunizaciones recomendadas antes de iniciar el tratamiento con MabThera®.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras el tratamiento con MabThera®. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con MabThera® o mientras persista la disminución del número de células B periféricas.
A los pacientes que han recibido tratamiento con MabThera® pueden administrarse vacunas que no contengan componentes vivos. Sin embargo, la respuesta a vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio aleatorizado, los pacientes con artritis reumatoide que recibieron MabThera® y metotrexato mostraron una tasa de respuesta similar a la vacuna antitetánica (39 % frente a 42 %), una tasa reducida de respuesta a la vacuna polisacárida antineumocócica (43 % frente a 82 % para al menos 2 serotipos de anticuerpos antineumocócicos) y al neoantígeno KHL (47 % frente a 93 %) tras la vacunación a los 6 meses del tratamiento con MabThera®, en comparación con pacientes que solo recibieron metotrexato. Si surge la necesidad de vacunación con vacunas inactivadas durante el tratamiento con MabThera®, la vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes del siguiente ciclo de tratamiento con MabThera®.
Según la experiencia general de tratamiento repetido con MabThera® durante un año en pacientes con artritis reumatoide, el número de pacientes con títulos positivos de anticuerpos frente a S. pneumoniae, gripe, parotiditis epidémica, rubéola, varicela y toxoide tetánico fue generalmente similar al inicio del tratamiento.
Uso concomitante o secuencial de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide
No se recomienda el uso concomitante de MabThera® con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, excepto los mencionados en las secciones que describen las indicaciones de «artritis reumatoide» y la dosificación.
Los datos de estudios clínicos son demasiado limitados para evaluar completamente la seguridad del uso secuencial de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (incluyendo inhibidores del factor de necrosis tumoral e otros agentes inmunobiológicos) tras el tratamiento con MabThera® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los datos disponibles indican que la frecuencia de infecciones clínicamente significativas permanece sin cambios al usar estos medicamentos en pacientes previamente tratados con MabThera®, pero debe vigilarse estrechamente a estos pacientes por signos de infección si se administran agentes biológicos y/o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tras el tratamiento con MabThera®.
Neoplasias malignas
Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Sin embargo, los datos actuales indican que, al usar rituximab en indicaciones autoinmunes, no hay aumento del riesgo de neoplasias malignas, excepto aquellas asociadas con la enfermedad autoinmune subyacente.
Sustancias auxiliares
Este medicamento contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) de sodio en el vial de 10 ml y 11,5 mmol (o 263,2 mg) de sodio en el vial de 50 ml, lo que equivale al 2,6 % (para el vial de 10 ml) y al 13,2 % (para el vial de 50 ml) de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Uso de métodos anticonceptivos por hombres y mujeres
Debido al tiempo prolongado de permanencia de rituximab en pacientes con agotamiento de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización del tratamiento con MabThera®.
Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. El nivel de linfocitos B en recién nacidos cuyas madres recibieron MabThera® no se ha estudiado en ensayos clínicos. No existen datos suficientes y adecuadamente controlados en estudios con mujeres embarazadas, aunque se han notificado casos de agotamiento transitorio del pool de células B y linfopenia en algunos lactantes cuyas madres recibieron MabThera® durante el embarazo. Efectos similares se observaron en estudios en animales. Por tanto, MabThera® no debe administrarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.
Datos limitados sobre la excreción de rituximab en la leche materna indican una concentración muy baja de rituximab en la leche (dosis relativa al lactante inferior al 0,4 %). Varios casos de seguimiento posterior describen crecimiento y desarrollo normales en lactantes amamantados hasta los 2 años. Sin embargo, dado que estos datos son limitados y los resultados a largo plazo en lactantes amamantados permanecen desconocidos, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con rituximab y, óptimamente, durante 6 meses tras el tratamiento con rituximab.
En estudios en animales no se observó efecto perjudicial de rituximab sobre los órganos reproductivos.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de MabThera® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Las características farmacológicas y el perfil de reacciones adversas registradas hasta la fecha indican que MabThera® no tendrá efecto o tendrá un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Las infusiones del medicamento MabThera® deben administrarse bajo la estrecha vigilancia de personal médico experimentado, en unidades especializadas donde pueda proporcionarse asistencia de emergencia inmediata (véase la sección «Precauciones de uso»).
Medicación premedicación y profilaxis.
Todas las indicaciones
Antes de cada administración de MabThera® se debe administrar siempre una premedicación con un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina.
Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
En el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, se debe considerar la conveniencia de administrar glucocorticoides cuando MabThera® no se utilice en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.
En niños con linfoma no Hodgkin, la premedicación con paracetamol y un antihistamínico H1 (difenhidramina o equivalente) debe administrarse entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la infusión de rituximab (MabThera®). Además, se debe administrar prednisona (véase la tabla 2).
Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
En pacientes con artritis reumatoide, la premedicación con 100 mg de metilprednisolona por vía intravenosa debe completarse 30 minutos antes de la infusión de MabThera® con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones a la infusión.
En pacientes con granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener) o poliangitis microscópica, se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona a una dosis de 1000 mg/día durante 1-3 días antes de la primera infusión de MabThera® (la última dosis de prednisolona puede administrarse el mismo día de la primera dosis de MabThera®). Posteriormente, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (no más de 80 mg/día), reduciendo la dosis tan rápidamente como sea posible, según la necesidad clínica, durante y después del tratamiento con MabThera®.
Se recomienda la profilaxis de neumonía por Pneumocystis jirovecii en pacientes con GCA/MPA durante y después del tratamiento con MabThera®, de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.
Dosificación
Debe verificarse la etiqueta del medicamento para asegurarse de que se está administrando al paciente la forma farmacéutica correcta (para administración intravenosa o subcutánea) que le ha sido prescrita.
Modificación de la dosis durante el tratamiento
No se recomienda reducir la dosis de MabThera®. Si MabThera® se administra en combinación con quimioterapia, debe seguirse las recomendaciones estándar para la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos.
Linfoma no Hodgkin.
Linfoma no Hodgkin folicular.
Terapia combinada
La dosis recomendada de MabThera® en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción de pacientes previamente no tratados o con linfomas foliculares recidivantes/refractarios es de 375 mg/m² de superficie corporal por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.
MabThera® debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente corticoesteroide de la quimioterapia, si está previsto en el régimen de tratamiento.
Terapia de mantenimiento.
Linfoma folicular previamente no tratado.
A los pacientes previamente no tratados que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar MabThera® a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 2 meses (2 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (12 infusiones en total).
Linfoma folicular recidivante/refractario.
A los pacientes con recidiva/enfermedad refractaria que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar MabThera® a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 3 meses (3 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (8 infusiones en total).
Monoterapia.
Linfoma folicular recidivante/refractario.
La dosis recomendada de MabThera® en monoterapia para el tratamiento de inducción de pacientes adultos con linfomas foliculares en estadios III-IV, resistentes a la quimioterapia o en recidiva segunda o posterior tras quimioterapia, es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.
La dosis recomendada para el tratamiento repetido con MabThera® en régimen de monoterapia en pacientes que respondieron a un tratamiento previo con MabThera® por linfoma folicular recidivante/refractario es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.
Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes.
MabThera® debe utilizarse en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP. La dosis recomendada de MabThera® es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada el día 1 de cada ciclo de quimioterapia de 8 ciclos, tras la administración intravenosa del componente corticoesteroide del régimen CHOP. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de MabThera® en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes.
Leucemia linfocítica crónica
En pacientes con leucemia linfocítica crónica, 48 horas antes del inicio de la infusión de MabThera® debe administrarse profilaxis con hidratación adecuada y agentes que reduzcan los niveles de ácido úrico, con el fin de disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral.
Cuando el recuento de linfocitos sea superior a 25 × 10⁹/l, se recomienda administrar prednisona/prednisolona a una dosis de 100 mg por vía intravenosa poco antes de la infusión de MabThera® para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones agudas a la infusión y/o del síndrome de liberación de citocinas.
La dosis recomendada de MabThera® en combinación con quimioterapia para pacientes previamente no tratados y con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria es de 375 mg/m² de superficie corporal administrada en el día 0 del primer ciclo, seguida de dosis de 500 mg/m² de superficie corporal administradas el día 1 de cada ciclo subsiguiente durante 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse tras la infusión de MabThera®.
Artritis reumatoide.
Un ciclo de tratamiento con MabThera® consta de 2 administraciones intravenosas del medicamento de 1000 mg cada una. La dosis recomendada de MabThera® es de 1000 mg por vía intravenosa. La siguiente administración de 1000 mg debe realizarse a las 2 semanas.
La necesidad de ciclos posteriores debe evaluarse a las 24 semanas tras el ciclo anterior. En ese momento, el tratamiento repetido debe administrarse si persisten signos de actividad residual de la enfermedad; en caso contrario, debe posponerse hasta la reactivación de la enfermedad.
Los datos disponibles indican que la respuesta clínica generalmente se alcanza entre las 16 y 24 semanas tras el ciclo inicial de tratamiento. Debe reconsiderarse la necesidad de continuar el tratamiento en pacientes que no muestren evidencia clara de beneficio terapéutico durante este período.
Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica.
La dosis recomendada de MabThera® para la inducción de remisión en la granulomatosis con poliangitis y la poliangitis microscópica es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada por infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (4 infusiones en total).
Dosificación en situaciones especiales.
Pacientes pediátricos.
Linfoma no Hodgkin.
En niños de ≥ 6 meses a < 18 años con linfoma difuso de células B grandes (DCBL)/linfoma de Burkitt (LB)/linfoma linfoblástico de células B (LLB)/linfoma de células precursoras B (LCPB) CD20-positivo, de presentación extensa y previamente no tratado, MabThera® debe administrarse en combinación con quimioterapia sistémica LMB (Linfoma Malin B) (véanse las tablas 2 y 3). La dosis recomendada de MabThera® es de 375 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa. No se requiere ajuste de la dosis de MabThera® (excepto por superficie corporal).
La seguridad y eficacia de MabThera® en niños de ≥ 6 meses a < 18 años no han sido establecidas para otras indicaciones distintas del linfoma difuso de células B grandes (DCBL)/LB/LLB/LCPB CD20-positivo, de presentación extensa y previamente no tratado. Existen datos limitados sobre su uso en niños menores de 3 años. MabThera® no debe administrarse a niños menores de 6 meses con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo.
Tabla 2. Esquema de dosificación de MabThera® en niños con linfoma no Hodgkin
| Ciclo |
Día de tratamiento |
Información detallada sobre la administración |
| Fase previa (COP) |
No se administra el medicamento Mabthera® |
- |
| Curso de inducción 1 (COPDAM1) |
Día 2 (corresponde al día 6 de la fase previa) Primera infusión del medicamento Mabthera® |
En el primer curso de inducción, la prednisona se administra como parte del régimen de quimioterapia. La prednisona debe administrarse antes de la infusión del medicamento Mabthera®. |
| Día 1 Segunda infusión del medicamento Mabthera® |
El medicamento Mabthera® debe administrarse 48 horas después de la primera infusión del medicamento Mabthera®. |
|
| Curso de inducción 2 (COPDAM2) |
Día 2 Tercera infusión del medicamento Mabthera® |
En el segundo curso de inducción, la prednisona no se administra durante la infusión del medicamento Mabthera®. |
| Día 1 Cuarta infusión del medicamento Mabthera® |
El medicamento Mabthera® debe administrarse 48 horas después de la tercera infusión del medicamento Mabthera®. |
|
| Curso de consolidación 1 (CYM/CYVE) |
Día 1 Quinta infusión del medicamento Mabthera® |
La prednisona no se administra durante la infusión del medicamento Mabthera®. |
| Curso de consolidación 2 (CYM/CYVE) |
Día 1 Sexta infusión del medicamento Mabthera® |
La prednisona no se administra durante la infusión del medicamento Mabthera®. |
| Curso de terapia de mantenimiento 1 (M1) |
Días 25–28 del curso de consolidación 2 (CYVE) No se administra el medicamento Mabthera® |
Se inicia cuando, tras el curso de consolidación 2 (CYVE), se haya producido la recuperación en sangre periférica del NAC a > 1,0 × 10⁹/l y de las plaquetas a > 100 × 10⁹/l. |
| Curso de terapia de mantenimiento 2 (M2) |
Día 28 del curso de terapia de mantenimiento 1 (M1) No se administra el medicamento Mabthera® |
|
| NAC – número absoluto de neutrófilos; COP – ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COPDAM – ciclofosfamida, vincristina, prednisona, doxorubicina, metotrexato; CYM – citarabina (citarabina, ara-C), metotrexato; CYVE – citarabina (citarabina, ara-C), etopósido (VP16) |
||
Tabla 3. Esquema de tratamiento de niños con linfoma no Hodgkin: quimioterapia combinada con el medicamento Mabthera®
| Plan de tratamiento |
Estadio de la enfermedad |
Detalles sobre la administración |
| Grupo B |
Estadio III con niveles elevados de LDH (> 2 × LSN), Estadio IV sin afectación del SNC |
Fase previa seguida de 4 ciclos: 2 ciclos de inducción (COPADM) con MTX en dosis alta de 3 g/m² y 2 ciclos de consolidación (CYM) |
| Grupo C |
grupo C1: LBC sin afectación del SNC, estadio IV & LBC con afectación del SNC con resultados negativos en LCR |
Fase previa seguida de 6 ciclos: 2 ciclos de inducción (COPADM) con MTX en dosis alta de 8 g/m², 2 ciclos de consolidación (CYVE) y 2 ciclos de terapia de mantenimiento (M1 y M2) |
| grupo C3: LBC con afectación del SNC, estadio IV con resultados positivos en LCR |
||
| Los ciclos sucesivos deben administrarse inmediatamente después de la recuperación del recuento sanguíneo y siempre que el estado del paciente lo permita, excepto los ciclos de terapia de mantenimiento, que se administran con intervalos de 28 días. |
||
| LBC – leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras); LCR – líquido cefalorraquídeo; SNC – sistema nervioso central; MTX en dosis alta – metotrexato en dosis alta; LDH – lactato deshidrogenasa. |
||
Pacientes de edad avanzada (>65 años). En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis.
Vía de administración
Todos los indicaciones
El medicamento Mabthera® se administra por infusión intravenosa lenta (infusión lenta) a través de un catéter separado.
No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo o por inyección directa.
Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar la aparición del síndrome de liberación de citocinas (véase la sección «Precauciones de uso»). Los pacientes que desarrollen reacciones graves, especialmente disnea severa, broncoespasmo o hipoxia, requieren la interrupción inmediata de la infusión. Tras la aparición de tales reacciones, los pacientes con linfoma no Hodgkin deben ser evaluados para detectar signos del síndrome de lisis tumoral, incluyendo análisis de laboratorio pertinentes, así como radiografía de tórax para detectar infiltrados pulmonares. No se debe reiniciar la infusión hasta que todos los síndromes hayan desaparecido completamente y los parámetros de laboratorio y los hallazgos radiológicos se hayan normalizado. Entonces, la infusión puede reiniciarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad inicial. Si ocurren reacciones adversas graves similares por segunda vez, se debe considerar cuidadosamente la decisión de interrumpir el tratamiento en ese caso particular.
Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión (véase la sección «Precauciones de uso») generalmente desaparecen al reducir la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede aumentarse cuando los síntomas mejoren.
Linoma no Hodgkin en adultos, leucemia linfocítica crónica, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
Primera infusión
La velocidad inicial recomendada de infusión es de 50 mg/hora; tras 30 minutos puede aumentarse en 50 mg/hora cada 30 minutos hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.
Infusiones posteriores
Las infusiones posteriores del medicamento Mabthera® pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/hora y aumentarse en 100 mg/hora cada 30 minutos hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.
Pacientes pediátricos.
Linoma no Hodgkin
Primera infusión
La velocidad inicial recomendada de infusión es de 0,5 mg/kg/hora (máximo 50 mg/hora); la velocidad de infusión puede aumentarse en 0,5 mg/kg/hora cada 30 minutos si no hay hipersensibilidad ni reacciones relacionadas con la infusión, hasta un máximo de 400 mg/hora.
Infusiones posteriores
Las dosis posteriores del medicamento Mabthera® pueden administrarse con una velocidad inicial de 1 mg/kg/hora (máximo 50 mg/hora); la velocidad de infusión puede aumentarse en 1 mg/kg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora.
Artritis reumatoide
Esquema alternativo de administración posterior con mayor velocidad de infusión.
Si el paciente no ha presentado reacciones graves relacionadas con la infusión tras la primera o una infusión posterior del medicamento Mabthera® a una dosis de 1000 mg administrada según el esquema estándar, la segunda y las infusiones posteriores pueden administrarse a mayor velocidad, utilizando el medicamento en la misma concentración que en infusiones anteriores (4 mg/ml en un volumen de 250 ml). El medicamento se administra a una velocidad de 250 mg/hora durante los primeros 30 minutos y a 600 mg/hora durante los siguientes 90 minutos. Si el paciente tolera bien esta mayor velocidad de infusión, el medicamento puede administrarse posteriormente según este esquema.
No se debe aumentar la velocidad de infusión en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, ni en aquellos que hayan presentado reacciones graves relacionadas con la infusión tras la administración previa de cualquier medicamento biológico o rituximab.
Instrucciones para la preparación y conservación de la solución
El medicamento Mabthera® se suministra en viales estériles, sin conservantes, apirógenos, para uso único.
Para la preparación del medicamento Mabthera® antes de la administración, se utiliza una aguja y una jeringa estériles.
Se extrae la cantidad necesaria del medicamento Mabthera® en condiciones asépticas y se diluye hasta la concentración calculada de rituximab (1–4 mg/ml) en un frasco (bolsa) para infusión estéril con solución de cloruro sódico al 0,9 % estéril y apirógena o con solución de glucosa al 5 %. Para mezclar la solución, se invierte suavemente el frasco (bolsa) con el fin de evitar la formación de espuma. Se debe garantizar la esterilidad de la solución preparada. Dado que el medicamento no contiene conservantes antibacterianos ni agentes bacteriostáticos, se deben seguir estrictamente las normas de asepsia. Antes de su uso, el medicamento debe examinarse visualmente para detectar partículas extrañas o cambios en el color.
La solución para infusión preparada del medicamento Mabthera® mantiene su estabilidad física y química durante 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C y durante 12 horas a temperatura ambiente.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente.
Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación de la solución preparada son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, y solo en el caso de que la preparación se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.
Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
No se ha observado incompatibilidad entre el medicamento Mabthera® y bolsas o sistemas de infusión de polivinilcloruro o polietileno.
Sobredosificación.
La experiencia con el uso de Mabthera® en dosis superiores a las autorizadas para administración intravenosa en estudios clínicos es limitada. Hasta la fecha, la dosis intravenosa más alta de Mabthera® estudiada en humanos ha sido de 5000 mg (2250 mg/m²). Esta dosis se utilizó en un estudio clínico de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se detectaron amenazas adicionales para la seguridad del paciente.
En caso de sobredosificación, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y vigilar estrechamente al paciente.
Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado cinco casos de sobredosificación con rituximab. En tres casos no se notificaron eventos adversos. En los otros dos casos se notificaron síntomas similares a los de la gripe tras la administración de rituximab a una dosis de 1,8 g y insuficiencia respiratoria con desenlace letal tras la administración de rituximab a una dosis de 2 g.
Reacciones adversas.
Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
El perfil general de seguridad del medicamento MabThera® en linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se ha determinado a partir de datos de estudios clínicos y de datos de vigilancia poscomercialización. Los pacientes recibieron tratamiento con MabThera® bien como monoterapia (para inducción o tratamiento de mantenimiento tras la inducción), bien en combinación con quimioterapia.
Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con MabThera® estuvieron relacionadas con la reacción a la infusión y se presentaron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión. La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la infusión disminuye significativamente durante las infusiones posteriores y es inferior al 1 % tras la administración de la octava dosis de MabThera®.
Las infecciones (principalmente bacterianas y virales) se observaron en aproximadamente el 30-55 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin y en el 30-50 % de los pacientes con leucemia linfocítica crónica durante los estudios clínicos.
Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron las relacionadas con la reacción a la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citocinas y el síndrome de lisis tumoral), infecciones y trastornos cardiovasculares (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Otras reacciones adversas graves incluyeron la reactivación de la hepatitis B y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante la monoterapia con MabThera® o durante el tratamiento combinado con quimioterapia. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), ocasionales (≥ 1/10000 y < 1/1000), raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan por frecuencia en orden decreciente de gravedad.
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones bacterianas, infecciones virales, bronquitis*; frecuentes – sepsis, neumonía*, infección febril*, herpes zóster*, infecciones respiratorias*, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda*, sinusitis*, hepatitis B1; ocasionales – infecciones virales graves2, neumonía por Pneumocystis jirovecii; raras – leucoencefalopatía multifocal progresiva; frecuencia desconocida – meningoencefalitis entérica2,3.
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia, leucopenia, neutropenia febril*, trombocitopenia*; frecuentes – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; poco frecuentes – trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, adenopatía; raras – aumento transitorio de los niveles de IgM en suero4; frecuencia desconocida – neutropenia tardía4.
Alteraciones del sistema inmunitario: muy frecuentes – reacciones a la infusión5, angioedema; frecuentes – hipersensibilidad; ocasionales – anafilaxia; raras – síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas5, reacción tipo enfermedad del suero; frecuencia desconocida – trombocitopenia aguda reversible asociada a la infusión5.
Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes – hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de la actividad de la lactato deshidrogenasa, hipocalcemia.
Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – depresión, nerviosismo.
Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – parestesia, hipoestesia, ansiedad, insomnio, vasodilatación, vértigo, inquietud; poco frecuentes – alteración del gusto; raras – neuropatía periférica, parálisis facial6; frecuencia desconocida – neuropatía craneal, pérdida de otra sensibilidad6.
Alteraciones oculares: frecuentes – trastornos de la secreción lagrimal, conjuntivitis; raras – pérdida grave de la visión6.
Alteraciones del oído y del laberinto: frecuentes – acúfenos, dolor de oído; frecuencia desconocida – pérdida de audición6.
Alteraciones cardíacas: frecuentes – infarto de miocardio5, 7*, arritmia*, fibrilación auricular*, taquicardia*, trastornos cardíacos*; poco frecuentes – insuficiencia ventricular izquierda*, taquicardia supraventricular*, taquicardia ventricular*, angina de pecho*, isquemia miocárdica*, bradicardia; ocasionales – enfermedades cardíacas graves5, 7; raras – insuficiencia cardíaca5, 7.
Alteraciones vasculares: frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión ortostática, hipotensión arterial; raras – vasculitis (principalmente cutánea), vasculitis leucocitoclástica.
Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – broncoespasmo5, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis; poco frecuentes – asma, bronquiolitis obliterante, lesión pulmonar, hipoxia; ocasionales – enfermedad pulmonar intersticial8; raras – insuficiencia respiratoria5; frecuencia desconocida – infiltrados pulmonares.
Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas; frecuentes – vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta; poco frecuentes – distensión abdominal; raras – perforación gastrointestinal8.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – prurito, erupción cutánea, alopecia*; frecuentes – urticaria, sudoración, sudores nocturnos, trastornos cutáneos*; raras – reacciones cutáneas graves con ampollas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)8.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – hipertonicidad muscular, mialgia, dolor articular, dolor de espalda, dolor de cuello, dolores.
Alteraciones renales y urinarias: raras – insuficiencia renal5.
Alteraciones generales y en el lugar de administración: muy frecuentes – fiebre, escalofríos, astenia, cefalea; frecuentes – dolor tumoral, sofocos, malestar general, resfriado común, debilidad*, temblor*, insuficiencia multiorgánica5*; ocasionales – dolor en el lugar de la infusión.
Pruebas analíticas: muy frecuentes – disminución de los niveles de IgG.
Para cada reacción adversa, la frecuencia se calculó considerando reacciones de todos los grados de gravedad (leves a graves), excepto para las reacciones adversas marcadas con «*», cuya frecuencia se calculó únicamente a partir de reacciones graves (≥ grado 3 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)).
1Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuencia observada con el régimen R-FC (rituximab–fludarabina y ciclofosfamida) en leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria.
2Véase también la sección «Infecciones» más adelante.
3Observado durante el uso poscomercialización.
4Véase también la sección «Reacciones adversas hematológicas» más adelante.
5Véase también la sección «Reacciones a la infusión» más adelante. Raramente se notificaron casos con desenlace fatal.
6Síntomas de neuropatía craneal. Se observaron en momentos variables, desde el inicio hasta varios meses después de finalizar el tratamiento con MabThera®.
7Observado principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica, y asociado principalmente con reacciones relacionadas con la infusión.
8Incluye casos con desenlace fatal.
Durante los estudios clínicos se notificaron las siguientes reacciones adversas (siendo su frecuencia igual o menor en el grupo tratado con MabThera® que en los grupos control): toxicidad sanguínea, infección neutropénica, infección del tracto urinario, trastorno sensorial, hipertermia.
Durante los estudios clínicos, más del 50 % de los pacientes presentaron síntomas indicativos de reacciones a la infusión, observados principalmente durante la primera infusión y generalmente en las primeras 1-2 horas. Estos síntomas combinaban principalmente fiebre, escalofríos y temblores. Otros síntomas incluyeron eritema, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/erupción cutánea, fatiga, cefalea, irritación de la mucosa faríngea, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión arterial, disnea, dispepsia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. Reacciones graves a la infusión (como broncoespasmo, hipotensión arterial) ocurrieron en aproximadamente el 12 % de los pacientes. En algunos casos se notificaron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. La exacerbación de enfermedades cardíacas preexistentes, como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva, o eventos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se observaron con frecuencia menor o desconocida. La frecuencia de los síntomas de infusión disminuyó significativamente durante las infusiones posteriores y fue < 1 % de los pacientes durante el octavo ciclo de tratamiento que incluyó MabThera®.
Descripción de reacciones adversas específicas
Infecciones
MabThera® induce un agotamiento de linfocitos B en aproximadamente el 70-80 % de los pacientes, pero solo en una minoría de pacientes el tratamiento se asoció con una disminución de los niveles de inmunoglobulinas en suero.
Se notificaron casos de infección fúngica localizada y de herpes zóster con mayor frecuencia en los grupos de pacientes que recibieron MabThera® en estudios aleatorizados. Infecciones graves se desarrollaron en aproximadamente el 4 % de los pacientes tratados con MabThera® como monoterapia. Se observó una mayor frecuencia general de infecciones, incluyendo infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera® durante un período de hasta 2 años en comparación con el grupo de observación. No se observó toxicidad acumulativa respecto a infecciones durante el período de tratamiento de dos años. Además, durante el tratamiento con MabThera® se notificaron otras infecciones virales graves – aparición primaria, reactivación o exacerbación – en algunos casos con desenlace fatal. La mayoría de los pacientes recibieron MabThera® en combinación con quimioterapia o en el contexto de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves incluyen infecciones por virus del herpes (citomegalovirus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)), enterovirus (meningoencefalitis) y virus de la hepatitis C (véase la sección «Precauciones especiales de uso»). Casos de LMP con desenlace fatal, que ocurrieron tras progresión de la enfermedad y tratamiento repetido, también se observaron durante estudios clínicos. Se recibieron notificaciones de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que recibieron MabThera® en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria, la frecuencia de hepatitis B de grados 3/4 (reactivación e infección primaria) fue del 2 % con el régimen R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) en comparación con el 0 % con el régimen FC (fludarabina, ciclofosfamida). La progresión del sarcoma de Kaposi se observó en pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente que recibieron rituximab. Estos casos se observaron con uso no autorizado del medicamento, y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.
Reacciones adversas hematológicas
En estudios clínicos de monoterapia con MabThera® administrado durante 4 semanas, las alteraciones en el análisis de sangre se observaron en un menor número de pacientes y generalmente fueron leves y reversibles. La neutropenia grave (grado 3/4) ocurrió en el 4,2 % de los pacientes, anemia en el 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera® durante un período de hasta 2 años, se notificó leucopenia (5 % frente al 2 %, grado 3/4) y neutropenia (10 % frente al 4 %, grado 3/4) con mayor frecuencia que en el grupo de observación. La frecuencia de trombocitopenia fue baja (< 1 %, grado 3/4) y no difirió entre los grupos de tratamiento. En estudios de MabThera® en combinación con quimioterapia, la leucopenia de grado 3/4 (rituximab–CHOP 88 % frente a CHOP 79 %; R-FC 23 % frente a FC 12 %), neutropenia (rituximab–ciclofosfamida, vincristina, prednisolona (CVP) 24 % frente a CVP 14 %; R-CHOP 97 % frente a CHOP 88 %; R-FC 30 % frente a FC 19 % en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada), pancitopenia (R-FC 3 % frente a FC 1 % en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada) se observaron generalmente con mayor frecuencia en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor frecuencia de neutropenia en pacientes que recibieron MabThera® con quimioterapia no se asoció con una mayor frecuencia de infecciones y enfermedades parasitarias en comparación con pacientes que recibieron solo quimioterapia. En estudios en pacientes previamente no tratados con LLC y pacientes con LLC recidivante/refractaria, se determinó que el 25 % de los pacientes que recibieron el régimen R-FC tuvieron neutropenia tardía (es decir, el recuento de neutrófilos permaneció por debajo de 1 × 109/l entre los días 24 y 42 tras la última dosis) o tardía (es decir, el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l tras el día 42 tras la última dosis en pacientes sin neutropenia tardía previa o que recuperaron el recuento de neutrófilos antes del día 42) tras el tratamiento con MabThera® en combinación con FC. No se observaron diferencias en la frecuencia de anemia. Se notificaron casos aislados de neutropenia tardía que se desarrollaron más de cuatro semanas tras la última infusión de MabThera®. En un estudio del medicamento como tratamiento de primera línea en pacientes con leucemia linfocítica crónica en estadio C según Binet, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas en el grupo tratado con R-FC que en el grupo tratado con FC (R-FC 83 % frente a FC 71 %). En un estudio en leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria, trombocitopenia de grado 3/4 se observó en el 11 % de los pacientes en el grupo R-FC frente al 9 % en el grupo FC.
En estudios de MabThera® en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström, se observó un aumento transitorio de los niveles de IgM en suero tras el inicio del tratamiento, que puede asociarse con un aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas concomitantes. El aumento transitorio de IgM generalmente regresó al menos al nivel basal en un plazo de 4 meses.
Reacciones adversas cardiovasculares
Se notificaron reacciones cardiovasculares durante estudios clínicos de monoterapia con MabThera® en el 18,8 % de los pacientes, siendo las más frecuentes hipotensión arterial e hipertensión arterial. Durante las infusiones se notificaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable en pacientes que recibieron MabThera® y en el grupo de observación. Se notificaron trastornos cardíacos como reacciones adversas graves (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes que recibieron MabThera®, en comparación con una frecuencia < 1 % en el grupo de observación. En estudios de MabThera® en combinación con quimioterapia, la frecuencia de arritmia cardíaca de grado 3 y 4, principalmente arritmia supraventricular, como taquicardia y fibrilación/aleteo auricular, fue mayor en el grupo R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) que en el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Estas arritmias se desarrollaron durante la infusión de MabThera® o se asociaron con estados desencadenantes como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedades respiratorias y cardiovasculares preexistentes. No se observaron diferencias entre los grupos R-CHOP y CHOP respecto a la frecuencia de trastornos cardíacos de grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedades del miocardio y manifestaciones de enfermedad coronaria. En leucemia linfocítica crónica, la frecuencia general de trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % para R-FC, 3 % para FC) como en el estudio de enfermedad recidivante/refractaria (4 % para R-FC, 4 % para FC).
Órganos respiratorios
Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal.
Alteraciones neurológicas
Durante el tratamiento (fase inicial de tratamiento con R-CHOP, no más de 8 ciclos) en cuatro pacientes (2 %) que recibieron R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, se desarrollaron trastornos agudos del flujo sanguíneo cerebral de origen tromboembólico durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia de otros eventos tromboembólicos. Para comparación, en tres pacientes (1,5 %) del grupo CHOP se observaron eventos cerebrovasculares durante el período de seguimiento posterior. En leucemia linfocítica crónica, la frecuencia general de trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % para R-FC, 4 % para FC) como en estudios de enfermedad recidivante/refractaria (3 % para R-FC, 3 % para FC).
Se notificó el síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, epilepsia y alteraciones del estado mental, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico de síndrome de encefalopatía posterior reversible/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible requiere confirmación mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo conocidos para el desarrollo de este síndrome, incluyendo la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.
Trastornos gastrointestinales
En algunos casos, en pacientes que recibieron MabThera® para el tratamiento de linfoma no Hodgkin, se observó perforación gastrointestinal, a veces fatal. En la mayoría de estos casos, MabThera® se administró junto con quimioterapia.
Niveles de IgG
En estudios clínicos de tratamiento de mantenimiento con MabThera® en linfoma folicular recidivante/refractario, la mediana de los niveles de IgG estuvo por debajo del límite inferior normal (LIN) (< 7 g/l) tras el tratamiento de inducción tanto en el grupo de observación como en el grupo tratado con MabThera®. En el grupo de observación, la mediana de IgG aumentó posteriormente alcanzando valores por encima del LIN, pero permaneció sin cambios en el grupo tratado con MabThera®. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue de aproximadamente el 60 % en el grupo que recibió MabThera® durante 2 años del período de tratamiento, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36 % tras 2 años).
Un pequeño número de casos de hipogammaglobulinemia (espontáneos y descritos en la literatura) se observó en niños que recibieron tratamiento con MabThera®, algunos de los cuales fueron graves y requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.
Reacciones cutáneas
Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de los cuales tuvieron desenlace fatal.
Subpoblaciones de pacientes (monoterapia con MabThera®)
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): la frecuencia de reacciones adversas de todos los grados de gravedad y de reacciones adversas de grado 3/4 en pacientes de edad avanzada fue similar a la de pacientes más jóvenes (< 65 años).
Alta carga tumoral
En pacientes con alta carga tumoral, la frecuencia de reacciones adversas de grado 3/4 fue mayor que en pacientes sin alta carga tumoral (25,6 % frente a 15,4 %). La frecuencia de reacciones adversas de todos los grados fue similar en ambos grupos de pacientes.
Tratamiento repetido
El número de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento repetido con cursos adicionales de MabThera® fue similar al número de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento inicial (reacciones adversas de todos los grados y de grado 3/4).
Subpoblaciones de pacientes (terapia combinada con MabThera®)
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
La frecuencia de eventos adversos de grado 3/4 del sistema sanguíneo y linfático en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada o recidivante/refractaria fue mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes (< 65 años).
Experiencia en niños con LBDC/LL/B-LB/LP-LB
Resumen del perfil de seguridad
Se realizó un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico de quimioterapia LMB (Lymphome Malin B) con o sin MabThera® en niños (de 6 meses a < 18 años) con LBDC/LL/B-LB/LP-LB CD20-positiva extensa no previamente tratada.
En total, 309 niños recibieron MabThera® y se incluyeron en el análisis poblacional de seguridad. Los niños aleatorizados al grupo de quimioterapia LMB con MabThera® o incluidos en la parte de grupo único del estudio recibieron MabThera® a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal y recibieron un total de seis infusiones intravenosas de MabThera® (dos en cada uno de los dos ciclos de inducción y una en cada uno de los dos ciclos de consolidación según el esquema LMB).
El perfil de seguridad de MabThera® en niños (de 6 meses a < 18 años) con LBDC/LL/B-LB/LP-LB CD20-positiva extensa no previamente tratada fue similar en tipo, naturaleza y gravedad al perfil de seguridad conocido en adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica. La adición de MabThera® a la quimioterapia aumentó el riesgo de ciertos eventos, incluyendo infecciones (incluyendo sepsis), en comparación con la quimioterapia sola.
MabThera® en el tratamiento de la artritis reumatoide
El perfil general de seguridad de MabThera® en artritis reumatoide se ha determinado a partir de datos de estudios clínicos y de datos de vigilancia poscomercialización.
El perfil de seguridad de MabThera® en pacientes con artritis reumatoide moderada a grave se resume en la sección siguiente. En estudios clínicos, más de 3100 pacientes recibieron al menos un curso de tratamiento y fueron seguidos durante un período de 6 meses a más de 5 años; aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más cursos de tratamiento, de los cuales más de 1000 recibieron 5 o más cursos. La información de seguridad recopilada durante la vigilancia poscomercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas observado en estudios clínicos con MabThera® (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Además de metotrexato (10-25 mg/semana), los pacientes recibieron dos cursos de 1000 mg de MabThera®, separados por un intervalo de dos semanas. Las infusiones de MabThera® se administraron tras una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también tomaron prednisona oralmente durante 15 días. Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), ocasionales (≥ 1/10000 y < 1/1000), raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Las reacciones adversas que solo se identificaron durante el uso poscomercialización y cuya frecuencia no puede evaluarse se enumeran en la categoría «frecuencia desconocida» (véase notas al pie).
Las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de MabThera® fueron reacciones a la infusión. La frecuencia general de reacciones a la infusión en estudios clínicos fue del 23 % durante la primera infusión y disminuyó en infusiones posteriores. Las reacciones graves a la infusión fueron infrecuentes (0,5 % de pacientes) y se observaron principalmente durante el curso inicial de tratamiento. Además de las reacciones adversas observadas en estudios clínicos de rituximab en el tratamiento de artritis reumatoide, durante la vigilancia poscomercialización se notificó leucoencefalopatía multifocal progresiva (véase la sección «Precauciones especiales de uso») y reacción tipo enfermedad del suero.
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario; frecuentes – bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, tiña pedis; raras – leucoencefalopatía multifocal progresiva, reactivación de hepatitis B; frecuencia desconocida – infección viral grave1, meningoencefalitis entérica2.
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – neutropenia3; ocasionales – neutropenia tardía4; raras – reacción tipo enfermedad del suero.
Alteraciones cardíacas: ocasionales – angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio; raras – aleteo auricular.
Alteraciones del sistema inmunitario/alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuentes – reacciones a la infusión5 (hipertensión arterial, náuseas, erupción cutánea, hipertermia, prurito, urticaria, irritación de la mucosa faríngea, sofocos, hipotensión arterial, rinitis, escalofríos, taquicardia, fatiga, dolor bucal y de garganta, edema periférico, eritema); poco frecuentes – reacciones a la infusión5 (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, angioedema, prurito generalizado, anafilaxia, reacción anafilactoide).
Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes – hipercolesterolemia.
Alteraciones neurológicas: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – parestesia, migraña, vértigo, ciática.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – alopecia; raras – síndrome de Stevens-Johnson7, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – depresión, ansiedad.
Alteraciones gastrointestinales: frecuentes – dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras orales, dolor abdominal superior.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – artralgia/dolor músculo-esquelético, osteoartritis, bursitis.
Pruebas analíticas: muy frecuentes – disminución de los niveles de IgM6; frecuentes – disminución de los niveles de IgG6.
1 Véase también la sección «Infecciones» más adelante.
2 Observado durante el uso poscomercialización.
3 Frecuencia de categoría calculada a partir de datos de laboratorio recopilados durante el monitoreo de rutina en estudios clínicos.
4 Frecuencia de categoría tomada de datos poscomercialización.
5 Reacciones observadas durante o dentro de las 24 horas tras la infusión. Véase también más adelante «Reacciones a la infusión». Las reacciones relacionadas con la infusión pueden ocurrir por hipersensibilidad y/o por el mecanismo de acción del medicamento.
6 Incluye observaciones recopiladas durante el monitoreo analítico de rutina.
7 Incluye casos fatales.
Cursos múltiples de tratamiento
Múltiples cursos de tratamiento se asocian con un perfil de reacciones adversas similar al observado tras el primer curso. La frecuencia de todas las reacciones adversas tras el primer curso de MabThera® fue más alta durante los primeros 6 meses y luego disminuyó. Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones a la infusión (principalmente durante el primer curso), empeoramiento de la artritis reumatoide e infecciones, todos los cuales ocurrieron con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses de tratamiento.
Descripción de reacciones adversas específicas
Reacciones a la infusión
Las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de MabThera® durante estudios clínicos fueron reacciones a la infusión. De 3189 pacientes que recibieron tratamiento con MabThera®, 1135 (36 %) desarrollaron al menos una reacción a la infusión, de los cuales 733 de 3189 (23 %) la desarrollaron tras la primera infusión del primer curso de tratamiento con MabThera®. La frecuencia de reacciones a la infusión disminuye durante infusiones posteriores. En estudios clínicos, las reacciones graves a la infusión ocurrieron en menos del 1 % (17 de 3189) de los pacientes. No se observaron reacciones a la infusión de grado 4 según criterios generales de toxicidad (CTC) ni casos de muerte por reacciones a la infusión durante estudios clínicos. El número de casos de grado 3 según CTC y reacciones a la infusión que llevaron a la interrupción del tratamiento disminuyó con los cursos y, a partir del tercer curso, tales casos fueron raros. La premedicación con corticoides intravenosos reduce significativamente la frecuencia y gravedad de las reacciones a la infusión (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones especiales de uso»). Durante el uso poscomercialización de MabThera® se notificaron casos de reacciones graves a la infusión con desenlace fatal.
En un estudio de seguridad sobre la administración más rápida de MabThera® en pacientes con artritis reumatoide (AR), a pacientes con AR moderada o grave en fase activa que no tuvieron reacciones graves a la infusión durante la primera infusión o en las 24 horas posteriores se les permitió recibir el medicamento mediante infusión intravenosa de 2 horas. Los pacientes con antecedentes de reacciones graves a la infusión con biológicos para el tratamiento de AR fueron excluidos del estudio. La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones a la infusión fueron consistentes con datos previos. No se observaron reacciones graves a la infusión.
Infecciones
La frecuencia general de infecciones notificadas en estudios clínicos fue de aproximadamente 94 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron tratamiento con MabThera®. Las infecciones fueron principalmente de intensidad leve a moderada e incluyeron principalmente infecciones de vías respiratorias superiores e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves o que requirieron antibióticos intravenosos fue de aproximadamente 4 por 100 pacientes-año. No se observó un aumento significativo en la frecuencia de infecciones graves tras múltiples cursos de tratamiento con MabThera®. Se notificó de infecciones de vías respiratorias inferiores (incluyendo neumonía) durante estudios clínicos con frecuencia similar en los grupos tratados con MabThera® y en los grupos control.
Durante el período poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR que recibieron tratamiento con rituximab.
Se registraron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con desenlace fatal tras el uso de MabThera® para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes no autorizadas, incluyendo lupus eritematoso sistémico y vasculitis).
Se registraron casos de reactivación de hepatitis B en pacientes con linfoma no Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. También se notificaron casos aislados de reactivación de infección por hepatitis B en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con MabThera® (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Alteraciones cardiovasculares
Se notificó de eventos graves cardiovasculares con una frecuencia de 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron tratamiento con MabThera®, en comparación con 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron placebo. No se observó un aumento en el número de pacientes con alteraciones cardiovasculares (totales o graves) durante múltiples cursos de tratamiento.
Alteraciones neurológicas
Se recibieron notificaciones de casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SER)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y cambios en el estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de SER/SLPR debe confirmarse mediante estudios de imagen cerebral. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo conocidos para el desarrollo de SER/SLPR, incluyendo patología concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.
Neutropenia
Con el uso de MabThera® se notificaron casos de neutropenia, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. La neutropenia puede observarse varios meses tras la administración de MabThera® (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
En los períodos controlados con placebo de estudios clínicos, neutropenia grave se desarrolló en el 0,94 % (13/1382) de los pacientes que recibieron rituximab y en el 0,27 % (2/731) de los pacientes del grupo placebo.
Raramente se notificaron eventos neutropénicos, incluyendo neutropenia tardía grave y neutropenia persistente, durante el uso poscomercialización. Algunos de estos eventos se asociaron con infecciones fatales.
Reacciones cutáneas y del tejido subcutáneo
Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de los cuales tuvieron desenlace fatal.
Alteraciones analíticas
La hipogammaglobulinemia (niveles de IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tratamiento con MabThera®. No se observó un aumento en la frecuencia general de infecciones o infecciones graves tras la disminución de los niveles de IgG o IgM (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Un pequeño número de casos de hipogammaglobulinemia (espontáneos y descritos en la literatura) se observó en niños que recibieron tratamiento con MabThera®, a veces graves y que requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.
MabThera® en el tratamiento de la granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (MPA)
El perfil general de seguridad de MabThera® en adultos con GPA/MPA se basa en datos de 3 ensayos clínicos y del uso poscomercialización.
En el estudio 1 de GPA/MPA, 99 adultos recibieron tratamiento con MabThera® (375 mg/m² una vez por semana durante 4 semanas) y corticoides para la inducción de remisión de GPA y MPA. Las reacciones adversas del estudio 1 de GPA/MPA, indicadas a continuación en las categorías «frecuentes» o «muy frecuentes», ocurrieron con frecuencia ≥ 5 % en el grupo tratado con MabThera® y con mayor frecuencia que en el grupo de comparación.
Las reacciones adversas que solo se identificaron durante el uso poscomercialización y cuya frecuencia no puede evaluarse se enumeran en la categoría «frecuencia desconocida» (véase notas al pie).
A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de adultos tratados con MabThera® en el estudio de GPA/MPA (99 pacientes recibieron rituximab), con mayor frecuencia que en el grupo de comparación o durante el período poscomercialización.
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – trombocitopenia.
Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – diarrea; frecuentes – dispepsia, estreñimiento.
Alteraciones generales y en el lugar de administración: muy frecuentes – edema periférico.
Alteraciones del sistema inmunitario: frecuentes – síndrome de liberación de citocinas.
Infecciones e infestaciones: frecuentes – infecciones del tracto urinario, bronquitis, herpes zóster, rinitis faringea; frecuencia desconocida – infección viral grave1,2, meningoencefalitis entérica1.
Pruebas analíticas: frecuentes – disminución del nivel de hemoglobina.
Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes – hipercaliemia.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes – espasmos musculares, artralgia, dolor de espalda; frecuentes – debilidad muscular, dolor muscular y óseo, dolor en extremidades.
Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuentes – vértigo, temblor.
Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – insomnio.
Alteraciones del aparato respiratorio, tórax y mediastino: muy frecuentes – tos, disnea, epistaxis; frecuentes – congestión nasal.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – acné.
Alteraciones vasculares: muy frecuentes – hipertensión arterial; frecuentes – sofocos.
1 Observado durante el período poscomercialización.
2 Véase también la sección «Infecciones» más adelante.
Reacciones adversas específicas
Reacciones a la infusión
En el estudio 1 de GPA/MPA (estudio de inducción de remisión en adultos), las reacciones a la infusión se definieron como cualquier evento adverso que ocurrió dentro de las 24 horas tras la infusión y que el investigador consideró relacionado con la infusión en la población de evaluación de seguridad. 99 pacientes recibieron tratamiento con MabThera® y el 12 % de ellos desarrolló al menos una reacción a la infusión. Todas las reacciones a la infusión fueron de grado 1 o 2 según los criterios CTC. Las reacciones a la infusión más comunes incluyeron síndrome de liberación de citocinas, sofocos, irritación de garganta y temblor. MabThera® se usó en combinación con corticoides intravenosos, que pueden reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones a la infusión.
Infecciones
En el estudio 1 de GPA/MPA, la frecuencia general de infecciones fue de aproximadamente 237 por 100 pacientes-año (IC del 95 % 197-285) en el punto final primario a los 6 meses. Las infecciones fueron principalmente de intensidad leve o moderada y consistieron principalmente en infecciones de vías respiratorias superiores, herpes zóster e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por 100 pacientes-año. La infección grave más frecuente en el grupo tratado con MabThera® fue neumonía (4 %).
Durante el período poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/MPA que recibieron tratamiento con rituximab.
Neoplasias malignas
En el estudio 1 de GPA/MPA, la frecuencia de neoplasias malignas en pacientes que recibieron tratamiento con MabThera® en el estudio clínico de GPA y MPA fue de 2 por 100 pacientes-año en la fecha de cierre general para todos los pacientes (cuando finalizó el período de observación para el último paciente). Según el coeficiente de frecuencia estandarizado, la frecuencia de neoplasias malignas fue similar a la de pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos.
Reacciones adversas cardiovasculares
En el estudio 1 de GPA/MPA, los eventos cardíacos ocurrieron con una frecuencia de aproximadamente 273 por 100 pacientes-año (IC del 95 % 149-470) en el punto final primario a los 6 meses. La frecuencia de eventos cardíacos graves fue de 2,1 por 100 pacientes-año (IC del 95 % 3-15). Los más notificados fueron taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
Alteraciones neurológicas
Se recibieron notificaciones de casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SER)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en enfermedades autoinmunes. Los síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y cambios en el estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de SER/SLPR debe confirmarse mediante estudios de imagen cerebral. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo conocidos para el desarrollo de SER/SLPR, incluyendo patología concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.
Reactivación de hepatitis B
Durante el uso poscomercialización de MabThera® en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica, se observaron casos de reactivación de hepatitis B, a veces con desenlace fatal.
Hipogammaglobulinemia
La hipogammaglobulinemia (disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron tratamiento con MabThera®. En el estudio 1 de GPA/MPA, a los 6 meses, en el grupo de MabThera® el 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes con niveles normales de inmunoglobulinas al inicio tuvieron niveles bajos de IgA, IgG e IgM respectivamente, en comparación con el 25 %, 50 % y 46 % en el grupo de ciclofosfamida. En pacientes con niveles bajos de IgA, IgG o IgM no se observó un aumento en la frecuencia de infecciones generales o graves.
Neutropenia
En el estudio 1 de GPA/MPA, el 24 % de los pacientes en el grupo de MabThera® (un curso) y el 23 % en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de grado 3 o superior según los criterios CTC. La neutropenia no se asoció con un aumento notable en la frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron MabThera®. El impacto de múltiples cursos de tratamiento con MabThera® en el desarrollo de neutropenia no se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica.
Reacciones cutáneas y del tejido subcutáneo
Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de los cuales tuvieron desenlace fatal.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura de 2 a 8 °C en el embalaje exterior de cartón para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. Frascos de 100 mg/10 ml n.º 2, de 500 mg/50 ml n.º 1 en caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricante.
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Roche Diagnostics GmbH
Domicilio del fabricante y su dirección de actividad.
Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza
Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Alemania