Rixaton

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RIXATHON (RIXATHON)

Composizione:

Principio attivo: rituximab;

1 ml di medicinale contiene 10 mg di rituximab;

1 flaconcino (10 ml) contiene 100 mg di rituximab;

1 flaconcino (50 ml) contiene 500 mg di rituximab;

Eccipienti: sodio citrato, sodio cloruro, polisorbato 80, sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici.

Anticorpi monoclonali e coniugati di anticorpi con farmaco. Inibitori del CD20 (cluster di differenziazione 20). Rituximab.

Codice ATC L01F A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimera ingegnerizzato geneticamente di origine murina/umana, un immunoglobulina glicosilata con sequenze del dominio costante IgG1 umano e catene leggere e pesanti dei domini variabili murini. Gli anticorpi sono prodotti da una coltura in sospensione di cellule di mammifero (ovaio di criceto cinese) e purificati mediante cromatografia affinità e scambio ionico, utilizzando specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.

Rituximab si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20, un fosfoproteina non glicosilata, presente sui linfociti B precursori e sui linfociti maturi. Questo antigene è espresso in oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin di tipo B.

CD20 è localizzato su cellule B normali e maligne, ma è assente sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule sane e sulle cellule di altri tessuti sani. Dopo il legame con l'anticorpo, CD20 non viene internalizzato né rilasciato nel microambiente circostante dalla membrana cellulare. L'antigene CD20 non circola nel plasma come antigene libero e quindi non compete con gli anticorpi per il legame.

Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc innesca reazioni immunologiche che determinano il lisi delle cellule B. I meccanismi possibili di lisi cellulare includono la citotossicità mediata dal complemento (CDC) tramite il legame di C1q e la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC), mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie dei granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato inoltre dimostrato che il legame di rituximab con l'antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.

Il numero di cellule B nel sangue periferico dopo la prima somministrazione del farmaco si riduce a livelli inferiori alla norma. Nei pazienti trattati per neoplasie ematologiche maligne, il numero di cellule B inizia a recuperare dopo 6 mesi, tornando alla normalità entro 12 mesi dal termine della terapia, anche se in alcuni pazienti la durata del recupero del numero di cellule B può essere più lunga (in media 23 mesi dopo la terapia induttiva). Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica, il numero di cellule B periferiche nel sangue si riduce a < 10 cellule/µl dopo due infusioni di rituximab alla dose di 375 mg/m² somministrate settimanalmente e rimane a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino a 6 mesi. Nella maggior parte dei pazienti (81%) si osservano segni di recupero del numero di cellule B, con valori superiori a 10 cellule/µl entro il 12° mese e fino all'87% entro il 18° mese.

Farmacocinetica.

Linfoma non-Hodgkin

Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 298 pazienti con linfoma non-Hodgkin, dopo somministrazione singola o multipla di rituximab come monoterapia o in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) (dosi di rituximab comprese tra 100 e 500 mg/m²), il clearance non specifico (CL1), il clearance specifico (CL2) (probabilmente correlato alle cellule B o al carico tumorale) e il volume di distribuzione centrale (V1) sono risultati rispettivamente pari a 0,14 l/giorno, 0,59 l/giorno e 2,71 l. La mediana del periodo terminale di emivita di rituximab è stata di 22 giorni (da 6,1 a 52 giorni). Il livello iniziale di cellule CD19-positive e le dimensioni della massa tumorale influenzano il CL2 di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m² per via endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (dati relativi a 161 pazienti). Il valore di CL2 era più elevato nei pazienti con livelli più alti di cellule CD19-positive o con massa tumorale più grande. Tuttavia, la variabilità individuale di CL2 persiste anche dopo correzione per dimensioni della massa tumorale e livello di cellule CD19-positive. Le variazioni relativamente ridotte del parametro V1 dipendono dalla superficie corporea e dalla chemioterapia con schema CHOP. Tale variabilità di V1 (27,1% e 19,0%) dovuta alle oscillazioni della superficie corporea (1,53–2,32 m²) e alla terapia concomitante con lo schema CHOP, rispettivamente, è stata relativamente modesta. Non sono stati osservati effetti dell'età, del sesso o dello stato generale del paziente secondo l'OMS sulla farmacocinetica di rituximab. Non ci sono motivi per ritenere un significativo abbattimento dei parametri farmacocinetici di rituximab in seguito alla correzione della dose in base a una qualsiasi delle covariate studiate.

Nel caso di somministrazione di rituximab per infusione endovenosa alla dose di 375 mg/m² con intervalli settimanali (in totale 4 dosi) a 203 pazienti con linfoma non-Hodgkin che non avevano precedentemente ricevuto rituximab, la Cmax media dopo la quarta infusione è stata di 486 µg/ml (intervallo da 77,5 a 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevato nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento.

Alla somministrazione di rituximab alla dose di 375 mg/m² per infusione endovenosa con intervalli settimanali (in totale 8 dosi) a 37 pazienti con linfoma non-Hodgkin, la Cmax media è aumentata con ogni infusione successiva, passando da un valore medio di 243 µg/ml (intervallo da 16 a 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo da 171 a 1177 µg/ml) dopo l'ottava infusione.

Il profilo farmacocinetico di rituximab (6 infusioni da 375 mg/m²), somministrato in combinazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP, è stato praticamente sovrapponibile a quello osservato con monoterapia.

Popolazione pediatrica con DLBCL/LB/LGV/LPB

In uno studio clinico che ha coinvolto bambini con DLBCL/LB/LGV/LPB, la farmacocinetica è stata studiata in un sottogruppo di 35 pazienti di età ≥ 3 anni. La farmacocinetica è risultata comparabile tra i due gruppi d’età (e3 a < 12 anni contro e12 a < 18 anni). Dopo due infusioni endovenose da 375 mg/m² di rituximab in ciascuno dei due cicli induttivi (cicli 1 e 2), seguiti da un’ulteriore infusione endovenosa da 375 mg/m² in ciascuno dei cicli di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima è stata osservata dopo la quarta infusione (ciclo 2), con un valore medio geometrico di 347 µg/ml, seguito da un graduale declino successivo (ciclo 4: 247 µg/ml). Con questo schema posologico, sono stati mantenuti livelli minimi: medie geometriche di 41,8 µg/ml (ciclo prima della dose 2; dopo 1 ciclo), 67,7 µg/ml (ciclo prima della dose 3; dopo 2 cicli) e 58,5 µg/ml (ciclo prima della dose 4; dopo 3 cicli). Il tempo medio di emivita nei pazienti di età ≥ 3 anni è stato di 26 giorni.

Le caratteristiche farmacocinetiche di rituximab nei bambini con DLBCL/LB/LGV/LPB sono risultate simili a quelle osservate negli adulti con linfoma non-Hodgkin.

Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 3 anni, tuttavia le previsioni dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano un’esposizione sistemica comparabile (area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), Cmin) in questo gruppo d’età rispetto al gruppo di pazienti di età ≥ 3 anni (tabella 1). Un carico tumorale iniziale più basso è associato a un’esposizione più elevata del farmaco a causa di un clearance minore dipendente dal tempo, tuttavia l’esposizione sistemica, influenzata da diverse dimensioni tumorali, rimane nell’intervallo di esposizione risultato efficace e con un profilo di sicurezza accettabile.

Tabella 1. Parametri farmacocinetici previsti con lo schema posologico di rituximab nei bambini con DLBCL/LB/LGV/LPB

I risultati sono riportati come mediana (min/max); Cmin è la concentrazione predose del ciclo 4.

Leucemia linfatica cronica

Il rituximab è stato somministrato per infusione endovenosa: la prima dose di 375 mg/m² è stata aumentata a 500 mg/m² in ciascun ciclo con 5 dosi in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide nel trattamento della leucemia linfatica cronica. La concentrazione massima media (Cmax) (N = 15) dopo la quinta infusione di 500 mg/m² di rituximab è stata di 408 µg/ml (intervallo 97–764 µg/ml), mentre il periodo emivita terminale medio è stato di 32 giorni (da 14 a 62 giorni).

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Adulti

Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 97 pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica che hanno ricevuto 4 dosi di rituximab da 375 mg/m² settimanalmente ha mostrato un emivita terminale medio di 23 giorni (intervallo 9–49 giorni). La clearance media del rituximab e il volume di distribuzione sono stati rispettivamente 0,313 l/giorno (intervallo 0,116–0,726 l/giorno) e 4,50 l (intervallo 2,25–7,39 l). La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area cumulativa sotto la curva concentrazione-tempo entro 180 giorni (AUC180) sono state rispettivamente (mediana [intervallo]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml e 10302 (3653–21874) µg/ml∙giorno.

Bambini
Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 25 bambini (età 6–17 anni) con GPA e MPA che hanno ricevuto quattro dosi di rituximab da 375 mg/m² una volta alla settimana ha mostrato un emivita terminale medio di 22 giorni (intervallo 11–42 giorni). La clearance media del rituximab e il volume di distribuzione sono stati rispettivamente 0,221 l/giorno (intervallo 0,0996–0,381 l/giorno) e 2,27 l (intervallo 1,43–3,17 l). La concentrazione massima durante i primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area cumulativa sotto la curva concentrazione-tempo entro 180 giorni (AUC180) sono state rispettivamente (mediana [intervallo]) 382,8 (270,6–513,6) µg/ml, 0,9 (0–17,7) µg/ml e 9787 (4838–20446) µg/ml∙giorno. I parametri farmacocinetici del rituximab nei pazienti pediatrici con GPA o MPA sono risultati simili a quelli osservati negli adulti con GPA o MPA, tenendo conto dell’influenza della superficie corporea sui parametri di clearance e volume di distribuzione.

Pemfigo volgare

I parametri farmacocinetici nei pazienti adulti con pemfigo volgare che hanno ricevuto 1000 mg di rituximab nei giorni 1, 15, 168 e 182 sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Parametri farmacocinetici di popolazione nei pazienti adulti con pemfigo volgare, ottenuti nello studio clinico VP-2

Dopo le prime due somministrazioni di rituximab (giorno 1 e giorno 15, corrispondenti al ciclo 1), i parametri farmacocinetici nei pazienti con pemfigo bolloso sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con GPA/MPA. Dopo le ultime due somministrazioni (giorno 168 e giorno 182, corrispondenti al ciclo 2), il clearance di rituximab è diminuito, mentre il volume di distribuzione centrale è rimasto invariato.

Dopo due infusioni endovenose del medicinale Rixaton alla dose di 1000 mg con un intervallo di due settimane, la semivita terminale media è risultata pari a 20,8 giorni (da 8,58 a 35,9 giorni), il clearance sistemico medio è stato di 0,23 l/giorno (da 0,091 a 0,67 l/giorno) e il volume di distribuzione di equilibrio medio è stato di 4,61 l (da 1,7 a 7,51 l). Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il clearance sistemico e la semivita sono stati rispettivamente di 0,26 l/giorno e 20,4 giorni. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la superficie corporea e il sesso del paziente erano le covariate più significative nel spiegare la variabilità individuale dei parametri farmacocinetici del farmaco. Dopo la correzione della dose in base alla superficie corporea, i pazienti di sesso maschile presentavano un volume di distribuzione e un clearance maggiori rispetto ai pazienti di sesso femminile. Tuttavia, le differenze legate al sesso nei parametri farmacocinetici non hanno avuto rilevanza clinica, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sui parametri farmacocinetici nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due somministrazioni endovenose di 500 mg e 1000 mg rispettivamente al giorno 1 e al giorno 15 in quattro studi clinici. La farmacocinetica del rituximab si è dimostrata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio esaminato. Il valore medio di Cmax nel siero dopo la prima infusione è variato da 157 a 171 µg/ml per le due dosi da 500 mg e da 298 a 341 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax è variato da 183 a 198 µg/ml per le due dosi da 500 mg e da 355 a 404 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. La semivita terminale media è variata da 15 a 16 giorni con due dosi da 500 mg e da 17 a 21 giorni con due dosi da 1000 mg. Il valore medio di Cmax è risultato più elevato del 16–19% dopo la seconda infusione rispetto alla prima, per entrambe le dosi.

La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due infusioni endovenose di due dosi da 500 mg e due dosi da 1000 mg durante il secondo ciclo di trattamento. Il valore medio di Cmax nel siero dopo la prima infusione è stato compreso tra 170 e 175 µg/ml per le due dosi da 500 mg e tra 317 e 370 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. La Cmax dopo la seconda infusione è stata di 207 µg/ml per le due dosi da 500 mg e compresa tra 377 e 386 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. La semivita terminale media dopo la seconda infusione del secondo ciclo è stata di 19 giorni per le due dosi da 500 mg e compresa tra 21 e 22 giorni per le due dosi da 1000 mg. I parametri farmacocinetici del rituximab sono risultati comparabili durante i due cicli di trattamento.

I parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti che non avevano risposto adeguatamente alla terapia con inibitori del fattore di necrosi tumorale, dopo l’applicazione dello stesso schema terapeutico (due infusioni da 1000 mg endovena a due settimane di distanza), sono risultati simili: la Cmax media nel siero è stata di 369 µg/ml e la semivita terminale media di 19,2 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Linforomi non Hodgkin (LNH)

Trattamento negli adulti di linfoma follicolare in stadio III-IV precedentemente non trattato, in combinazione con chemioterapia.

Terapia di mantenimento nei linfomi follicolari dopo risposta alla terapia di induzione.

Monoterapia nei pazienti con linfomi follicolari in stadio III-IV resistenti alla chemioterapia o in recidiva dopo seconda o ulteriore linea di chemioterapia.

Trattamento del linfoma non Hodgkin B grande a cellule diffuse CD20-positivo, in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).

Trattamento nei bambini (di età ≥ 6 mesi e < 18 anni) di linfoma B grande a cellule diffuse CD20-positivo in stadio avanzato (DLBCL), linfoma di Burkitt (LB)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature) (ALL) o linfoma simile al linfoma di Burkitt (LSLB), in combinazione con chemioterapia.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Trattamento della leucemia linfatica cronica precedentemente non trattata e di quella recidivante/refrattaria, in combinazione con chemioterapia. I dati disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza nell'uso in pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, inclusa rituximab, o in pazienti refrattari al trattamento precedente con rituximab più chemioterapia, sono limitati.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Trattamento delle forme gravi attive di granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) (GPA) e poliangioite microscopica (PAM), in combinazione con glucocorticoidi, per l'induzione della remissione negli adulti.

Trattamento di GPA e PAM gravi e attivi, in combinazione con glucocorticoidi, per l'induzione della remissione nei bambini (di età ≥ 2 e < 18 anni).

Pemfigo volgare

Trattamento del pemfigo volgare moderato o grave.

Artrite reumatoide

Trattamento dell'artrite reumatoide grave (forma attiva) negli adulti, in combinazione con metotrexato, in caso di inefficacia o intolleranza al trattamento con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, compreso il trattamento con uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale.

Quando somministrato in combinazione con metotrexato, Rixaton riduce la velocità di progressione delle alterazioni distruttive articolari ai raggi X e migliora la funzione fisica.

Controindicazioni.

Controindicazioni nell'uso per linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica

Ipersensibilità alla sostanza attiva, alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni gravi attive (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Immunodeficienza marcata.

Controindicazioni nell'uso per granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica e pemfigo volgare

Ipersensibilità alla sostanza attiva, alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).

Infezioni gravi attive (vedere sezione «Precauzioni di impiego»).

Immunodeficienza marcata.

Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) o malattie cardiache gravi e scompensate (vedere sezione «Precauzioni di impiego» per altre patologie cardiovascolari).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati disponibili sulle interazioni di rituximab con altri medicinali sono limitati. Nei pazienti con LLC, la somministrazione concomitante di rituximab non ha influenzato la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. Non è stato osservato neppure un effetto evidente di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.

Nei pazienti con titoli di anticorpi antimurini umani (HAMA) o anticorpi contro il medicinale, possono verificarsi reazioni allergiche o di ipersensibilità alla somministrazione di altri anticorpi monoclonali per scopi diagnostici o terapeutici.

Caratteristiche di impiego.

Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati (o indicati) nella cartella clinica del paziente.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

A tutti i pazienti trattati con Rixaton per artrite reumatoide (AR), granulomatosi con poliangite (GPA), poliangite microscopica (PMA) o pemfigo volgare (PV), deve essere consegnata una scheda informativa ad ogni infusione. Tale scheda contiene informazioni importanti per i pazienti riguardo al rischio di infezioni, inclusa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP).

Molto raramente, dopo l’uso di rituximab sono stati riportati casi di LMP con esito fatale. I pazienti devono essere esaminati regolarmente per qualsiasi sintomo neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare una LMP. In caso di sospetto di LMP, il trattamento deve essere sospeso fino all’esclusione della diagnosi di LMP. Il medico deve valutare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in tal caso, se questi sintomi possano essere compatibili con una LMP. Una consulenza neurologica deve essere considerata clinicamente indicata.

In caso di dubbi, si deve considerare la possibilità di effettuare ulteriori accertamenti, inclusa una risonanza magnetica (preferibilmente con mezzo di contrasto), l’analisi del DNA del virus di John Cunningham (JCV) nel liquido cerebrospinale e una valutazione neurologica ripetuta.

I medici devono prestare particolare attenzione ai pazienti nei quali si sospetta la presenza di sintomi di LMP che potrebbero non essere riconosciuti dal paziente stesso (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichici). I pazienti devono inoltre essere consigliati di informare i familiari e le persone a loro vicine del trattamento in corso, poiché questi potrebbero notare sintomi che il paziente non ha riconosciuto.

In caso di sviluppo di LMP, il trattamento con Rixaton deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti con LMP e immunosoppressione, dopo il recupero del sistema immunitario, si è osservata stabilizzazione o miglioramento clinico. Non è noto se un rilevamento precoce della LMP e l’interruzione della terapia con rituximab possano determinare un analogo miglioramento o stabilizzazione clinica.

Linfomi non Hodgkin (LNH) e leucemia linfatica cronica (LLC)

Reazioni da infusione

L’uso di rituximab è associato a reazioni da infusione, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. La sindrome da rilascio di citochine può non essere clinicamente distinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.

Questo spettro di reazioni, tra cui la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da lisi tumorale, reazioni anafilattiche e reazioni di ipersensibilità, è descritto di seguito.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni da infusione gravi con esito fatale dopo somministrazione endovenosa di rituximab, che si sono verificate 30 minuti – 2 ore dopo l’inizio della prima infusione endovenosa del farmaco. Tali reazioni si sono caratterizzate per manifestazioni polmonari e, in alcuni casi, lisi tumorale rapida e segni di sindrome da lisi tumorale sono stati osservati in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, edema angioneurotico e altri sintomi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

La sindrome da rilascio di citochine grave è caratterizzata da dispnea marcata, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, in aggiunta a febbre, brividi, tremori, orticaria ed edema angioneurotico. Questa sindrome può essere associata ad alcuni segni di sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) e può anche essere associata a insufficienza respiratoria acuta e morte. L’insufficienza respiratoria acuta può manifestarsi con fenomeni come infiltrazione interstiziale o edema polmonare, evidenziabili tramite radiografia del torace. Spesso la sindrome si manifesta entro una o due ore dall’inizio della prima infusione. I pazienti con insufficienza respiratoria anamnestica o infiltrazione tumorale polmonare hanno un rischio maggiore di esito sfavorevole e pertanto richiedono particolare cautela nel trattamento. In caso di sviluppo di una sindrome da rilascio di citochine grave, l’infusione deve essere immediatamente interrotta (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e deve essere avviato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché dopo un’iniziale riduzione dei sintomi clinici può verificarsi un loro peggioramento, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio fino a quando non sia esclusa o risolta la sindrome da lisi tumorale e l’infiltrazione polmonare. Il trattamento successivo, dopo la completa scomparsa dei sintomi, raramente ha portato a un nuovo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine grave.

Il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata o con un elevato numero (≥ 25 × 109/l) di cellule maligne circolanti (ad esempio pazienti con LLC), che hanno un rischio aumentato di sviluppare una sindrome da rilascio di citochine particolarmente grave, deve essere effettuato con particolare cautela. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento durante l’intera prima infusione. Se durante il primo ciclo o in uno dei cicli successivi il numero di linfociti in questi pazienti rimane > 25 × 109/l, si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità della prima infusione o di suddividere la dose in due giorni.

Reazioni da infusione di ogni tipo sono state osservate nel 77 % dei pazienti trattati con rituximab (inclusa la sindrome da rilascio di citochine, accompagnata da ipotensione arteriosa e broncospasmo nel 10 % dei pazienti) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Questi sintomi sono generalmente reversibili interrompendo l’infusione di rituximab e somministrando farmaci antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Le reazioni gravi associate alla sindrome da rilascio di citochine sono descritte sopra.

Sono stati riportati casi di anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa di prodotti proteici. A differenza della sindrome da rilascio di citochine, le vere reazioni di ipersensibilità si sviluppano generalmente entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione. Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina (epinefrina), antistaminici e corticosteroidi, devono essere disponibili per un uso immediato in caso di reazione allergica durante la somministrazione di rituximab.

Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle della sindrome da rilascio di citochine (descritta sopra). Le reazioni di ipersensibilità sono state riportate meno frequentemente rispetto a quelle legate al rilascio di citochine.

In alcuni casi sono state riportate reazioni aggiuntive, come infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.

Poiché durante l’infusione di rituximab può verificarsi ipotensione arteriosa, si deve evitare l’assunzione di farmaci antiipertensivi per 12 ore prima e dopo l’infusione di Rixaton.

Disturbi cardiaci. Durante il trattamento con rituximab sono stati osservati casi di angina, aritmie cardiache (ad esempio fibrillazione e flutter atriale), insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con malattie cardiache pregresse e/o sottoposti a chemioterapia cardiotoxica richiedono un attento monitoraggio.

Tossicità ematologica. Sebbene rituximab in monoterapia non causi mielosoppressione, si deve prestare cautela nel somministrare il farmaco a pazienti con numero di neutrofili < 1,5 × 109/l e/o numero di piastrine < 75 × 109/l, poiché l’esperienza clinica con rituximab in questi pazienti è limitata. Rituximab è stato somministrato a 21 pazienti con trapianto autologo di midollo osseo e ad altri gruppi a rischio con possibile compromissione della funzione del midollo osseo, senza causare tossicità mielotossica.

Durante la terapia con Rixaton, si deve effettuare regolarmente un emocromo completo con conteggio di neutrofili e piastrine.

Infezioni. Possono svilupparsi infezioni gravi, inclusi casi fatali, durante la terapia con rituximab (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con infezioni acute e gravi (come tubercolosi, sepsi e infezioni opportuniste, vedere sezione «Controindicazioni»).

I medici devono prestare particolare attenzione quando si considera l’uso di Rixaton in pazienti con infezioni ricorrenti o croniche in anamnesi o con malattie di base che possono aumentare la suscettibilità a infezioni gravi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B in soggetti trattati con rituximab, inclusi casi di epatite fulminante con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate da uno studio su pazienti con LLC recidivante/refrattario indicano che il trattamento con rituximab può anche aggravare le conseguenze di un’infezione primaria da virus dell’epatite B. A tutti i pazienti deve essere effettuato uno screening per l’epatite B (HBV) prima dell’inizio del trattamento con Rixaton, comprendente almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb, e può essere integrato con altri marker secondo le raccomandazioni locali. Rixaton non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati sierologici positivi per il virus dell’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da specialisti epatologi prima dell’inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per la prevenzione della riattivazione del virus dell’epatite B.

Durante l’uso post-marketing di rituximab in LNH e LLC sono stati riportati casi molto rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Sono stati riportati casi di meningoencefalite da enterovirus, inclusi casi con esito fatale, dopo l’uso di rituximab.

Test sierologici falsi negativi per infezioni. A causa del rischio di risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni, si deve considerare l’uso di metodi diagnostici alternativi per pazienti con sintomi che suggeriscono infezioni rare, come il virus del Nilo occidentale e la neuroborreliosi.

Immunizzazione. La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo terapia con rituximab non è stata studiata in pazienti con LNH e LLC; pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata. Ai pazienti trattati con Rixaton possono essere somministrati vaccini che non contengono virus vivi. Tuttavia, la risposta vaccinale può essere ridotta. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado recidivanti trattati con rituximab in monoterapia hanno mostrato una risposta più bassa rispetto a volontari sani del gruppo di controllo per l’anatossina tetanica (16 % contro 81 %) e per l’antigene neo KLH (4 % contro 76 % per titoli anticorpali aumentati oltre il doppio). Considerando la somiglianza tra le due malattie, si può ipotizzare un risultato simile nei pazienti con LLC, sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici.

I titoli medi anticorpali contro una serie di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella), misurati prima del trattamento, sono stati mantenuti per un periodo fino a 6 mesi dopo la terapia con rituximab.

Reazioni cutanee. Sono state riportate reazioni cutanee gravi, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all’uso di rituximab, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Bambini

I dati sul trattamento di pazienti di età inferiore a 3 anni sono limitati. Per ulteriori informazioni, vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche».

Artrite reumatoide (AR), granulomatosi con poliangite (GPA), poliangite microscopica (PMA) e pemfigo volgare (PV)

Popolazioni di pazienti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato (MTX)

L’uso di rituximab non è raccomandato in pazienti non precedentemente trattati con metotrexato, poiché il rapporto beneficio/rischio per questa popolazione non è stato stabilito.

Reazioni da infusione (RI)

L’uso di rituximab è associato a RI che possono essere dovute al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici.

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di RI gravi con esito fatale in pazienti con AR. Negli studi clinici, la maggior parte delle RI osservate in pazienti con AR erano di lieve o moderata gravità. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche, manifestate come cefalea, prurito, irritazione della mucosa faringea, iperemia, eruzioni cutanee, orticaria, ipertensione arteriosa e ipertermia. In generale, il numero di pazienti con qualsiasi reazione da infusione è stato maggiore dopo la prima infusione rispetto alla seconda infusione di qualsiasi ciclo di trattamento. La frequenza delle reazioni da infusione diminuisce nei cicli successivi di trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono generalmente reversibili riducendo la velocità o interrompendo l’infusione di rituximab e somministrando farmaci antipiretici, antistaminici e, in singoli casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa (9 mg/ml (0,9 %)) o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio di pazienti con malattie cardiache pregresse e di pazienti con precedenti reazioni avverse cardio-polmonari. A seconda della gravità delle reazioni da infusione e dell’intervento necessario, si raccomanda l’interruzione temporanea o la sospensione del trattamento con Rixaton. Nella maggior parte dei casi, una volta che i sintomi sono completamente risolti, l’infusione può essere ripresa riducendo la velocità del 50 % (ad esempio da 100 mg/ora a 50 mg/ora).

Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina (epinefrina), antistaminici e corticosteroidi, devono essere disponibili per un uso immediato in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Rixaton.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di rituximab in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (classe III secondo la classificazione NYHA) o con malattia cardiovascolare grave non controllata. In pazienti trattati con rituximab sono stati osservati casi in cui patologie ischemiche cardiache preesistenti hanno manifestato sintomi clinici come angina, nonché fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, prima dell’inizio del trattamento con Rixaton, si deve valutare il rischio di complicanze cardiovascolari dovute a reazioni da infusione in pazienti con malattie cardiache pregresse e in pazienti con precedenti reazioni avverse cardio-polmonari, e si deve garantire un attento monitoraggio durante la somministrazione del farmaco. Poiché durante la somministrazione di rituximab può svilupparsi ipotensione arteriosa, si deve evitare l’assunzione di farmaci antiipertensivi per 12 ore prima dell’infusione di Rixaton.

I tassi di RI in pazienti con GPA, PMA e PV sono stati simili a quelli in pazienti con AR negli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi cardiaci

In pazienti trattati con rituximab sono stati riportati casi di angina, aritmie cardiache, inclusa fibrillazione e flutter atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, si deve effettuare un attento monitoraggio di pazienti con malattie cardiache pregresse (vedere sottosezione «Reazioni da infusione (RI)» sopra).

Infezioni

Considerando il meccanismo d’azione di rituximab e il ruolo delle cellule B nel mantenimento di una normale risposta immunitaria, i pazienti hanno un rischio aumentato di infezioni dopo il trattamento con rituximab (vedere sezione «Farmacodinamica»). Durante la terapia con rituximab possono svilupparsi infezioni gravi, inclusi casi con esito fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Rixaton non deve essere somministrato a pazienti con infezioni gravi attive (come tubercolosi, sepsi e infezioni opportuniste) o con immunosoppressione significativa (ad esempio con livelli molto bassi di CD4 o CD8) (vedere sezione «Controindicazioni»). I medici devono prestare particolare attenzione quando si considera l’uso di rituximab in pazienti con infezioni ricorrenti o croniche in anamnesi o con malattie di base che possono aumentare la suscettibilità a infezioni gravi, come l’ipogammaglobulinemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda la determinazione dei livelli di immunoglobuline prima dell’inizio del trattamento con Rixaton.

I pazienti che presentano segni e sintomi di infezione dopo la terapia con Rixaton devono essere immediatamente valutati e trattati in modo appropriato. Prima dell’inizio del successivo ciclo di trattamento con Rixaton, i pazienti devono essere nuovamente valutati per qualsiasi potenziale rischio di infezione.

Sono stati riportati casi isolati di LMP con esito fatale dopo l’uso di rituximab per il trattamento di AR e malattie autoimmuni, inclusi lupus eritematoso sistemico (LES) e vasculite.

Sono stati riportati casi di meningoencefalite da enterovirus, inclusi casi con esito fatale, dopo l’uso di rituximab.

Test sierologici falsi negativi per infezioni

A causa del rischio di risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni, si deve considerare l’uso di metodi diagnostici alternativi per pazienti con sintomi che suggeriscono infezioni rare, come il virus del Nilo occidentale e la neuroborreliosi.

Epatite B virale

Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B, inclusi casi con esito fatale, in pazienti con AR, GPA e PMA trattati con rituximab.

A tutti i pazienti deve essere effettuato uno screening per l’epatite B (HBV) prima dell’inizio del trattamento con Rixaton, comprendente almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb, e può essere integrato con altri marker secondo le raccomandazioni locali. Rituximab non deve essere somministrato a pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati sierologici positivi per il virus dell’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere valutati da specialisti epatologi prima dell’inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per la prevenzione della riattivazione del virus dell’epatite B.

Neutropenia tardiva

Prima di ogni ciclo di trattamento con Rixaton, si deve determinare il numero di neutrofili nel sangue, e regolarmente per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento e in caso di comparsa di sintomi di infezione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all’uso di Rixaton, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Immunizzazione

Prima dell’inizio della terapia con Rixaton, i medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente, effettuare tutte le vaccinazioni necessarie e seguire le raccomandazioni vigenti in materia di immunizzazione. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di Rixaton.

La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo terapia con rituximab non è stata studiata. Pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi durante il trattamento con Rixaton o durante la riduzione del numero di cellule B periferiche non è raccomandata.

Ai pazienti trattati con Rixaton possono essere somministrati vaccini che non contengono componenti vivi. Tuttavia, la risposta vaccinale può essere ridotta. In uno studio randomizzato, pazienti con AR trattati con rituximab e metotrexato hanno mostrato una frequenza simile di risposta all’antigene tetanico (39 % contro 42 %), una ridotta frequenza di risposta al vaccino polisaccaridico pneumococcico (43 % contro 82 % per almeno 2 sierotipi di anticorpi antipneumococcici) e al neoantigene KLH (47 % contro 93 %) quando la vaccinazione è stata effettuata 6 mesi dopo la somministrazione di rituximab, rispetto a pazienti trattati solo con metotrexate. Se la necessità di vaccinazione con vaccini non vivi si verifica durante il trattamento con rituximab, la vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima dell’inizio del successivo ciclo di trattamento con rituximab.

Dall’esperienza generale di trattamento ripetuto con rituximab per un anno in AR, è noto che il numero di pazienti con titolo positivo di anticorpi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tetano è stato complessivamente simile al numero di pazienti all’inizio del trattamento.

Uso concomitante o sequenziale di altri farmaci antireumatici modificatori della malattia (DMARD) nell’artrite reumatoide

L’uso concomitante di Rixaton con farmaci antireumatici diversi da quelli indicati nelle sezioni relative all’indicazione «artrite reumatoide (AR)» non è raccomandato.

I dati degli studi clinici sono troppo limitati per poter valutare pienamente la sicurezza dell’uso sequenziale di altri farmaci antireumatici modificatori della malattia (DMARD) (inclusi inibitori del fattore di necrosi tumorale e altri farmaci biologici) dopo il trattamento con rituximab (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I dati disponibili indicano che l’uso di tale terapia non modifica la frequenza di infezioni clinicamente significative in pazienti precedentemente trattati con rituximab; tuttavia, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se dopo il trattamento con rituximab vengono somministrati farmaci biologici e/o DMARD.

Neoplasie maligne

I farmaci immunomodulatori possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie maligne. Tuttavia, i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di neoplasie maligne con l’uso di rituximab in malattie autoimmuni rispetto al rischio già associato alla malattia autoimmune di base.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) di sodio per flaconcino da 10 ml e 11,5 mmol (o 263,2 mg) di sodio per flaconcino da 50 ml, equivalente al 2,6 % (per il flaconcino da 10 ml) e al 13,2 % (per il flaconcino da 50 ml) della dose giornaliera massima raccomandata di sodio dall’OMS per l’adulto, pari a 2 g.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile / Contraccezione nelle donne

Considerando il lungo tempo di permanenza di rituximab nell’organismo dei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Rixaton.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline IgG attraversano la barriera placentare.

Il livello di linfociti B nei neonati di madri trattate con rituximab non è stato studiato negli studi clinici. Non esistono dati adeguati e ben controllati da studi su donne in gravidanza, sebbene siano stati riportati casi di deplezione transitoria del pool di cellule B e linfopenia in alcuni neonati di madri trattate con rituximab durante la gravidanza. Effetti simili sono stati osservati negli studi sugli animali. Pertanto, Rixaton non deve essere somministrato a donne in gravidanza, a meno che il beneficio potenziale della terapia non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, considerando che le immunoglobuline di classe IgG circolanti nel sangue materno passano nel latte materno e che rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie in allattamento, le donne non devono allattare durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Rixaton.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso di rituximab sugli organi riproduttivi.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato un effetto statisticamente significativo di rituximab sugli organi riproduttivi.

Capacità di influenzare l’abilità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Rituximab può influenzare in modo lieve la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di rituximab può verificarsi vertigine.

Modalità e dosi di somministrazione

Le infusioni devono essere effettuate sotto stretta supervisione di personale medico esperto in reparti specializzati, dove sia possibile fornire assistenza d’urgenza (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapie premedicanti e misure profilattiche

Prima di ogni somministrazione di Rixaton, si deve sempre effettuare una premedicazione con un antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina.

Nei pazienti adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica, si deve considerare la premedicazione con glucocorticoidi se Rixaton non viene somministrato in combinazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Nei pazienti adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica, ai quali Rixaton viene somministrato mediante infusione di 90 minuti, si deve considerare l’opportunità di utilizzare glucocorticoidi se Rixaton non viene somministrato in combinazione con chemioterapia contenente glucocorticoidi.

Nei bambini con NHL, si devono somministrare paracetamolo e un antistaminico H1 (dimenidrinato o equivalente) per via endovenosa 30–60 minuti prima dell’inizio dell’infusione di rituximab. Inoltre, si deve somministrare prednisone come indicato nella tabella 3.

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, è necessario effettuare una profilassi con adeguata idratazione e agenti riduttori dell’acido urico 48 ore prima dell’inizio della terapia, al fine di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti con leucemia linfatica cronica con un conte dei linfociti superiore a 25 × 109/l, si raccomanda di somministrare prednisone/prednisolone alla dose di 100 mg per via endovenosa poco prima dell’infusione di rituximab, per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione acuta e/o della sindrome da rilascio di citochine.

Nei pazienti con GPA, MPA o pemfigo volgare, la premedicazione con metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 100 mg deve essere completata entro 30 minuti prima dell’infusione di Rixaton, al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni correlate all’infusione.

Nei pazienti adulti con GPA o MPA, si raccomanda la somministrazione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 1000 mg/giorno per 1–3 giorni prima della prima infusione di Rixaton (l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima dose di Rixaton). Successivamente, ai pazienti deve essere somministrato prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 80 mg/giorno), riducendo il dosaggio il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche, durante e dopo il ciclo di 4 settimane di terapia induttiva con Rixaton.

Se necessario, nei pazienti adulti con GPA/MPA o pemfigo volgare durante o dopo la terapia con rituximab, si raccomanda la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP), in conformità con le linee guida locali sulla pratica clinica.

Pazienti pediatrici

Nei bambini con GPA o MPA, si raccomanda la somministrazione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 30 mg/kg/giorno (non superiore a 1 g/giorno) per prevenire sintomi gravi di vasculite prima della prima infusione di rituximab. Prima della prima infusione di rituximab, possono essere somministrate fino a 3 dosi giornaliere aggiuntive di 30 mg/kg di metilprednisolone per via endovenosa.

Dopo il completamento della somministrazione endovenosa di metilprednisolone, ai pazienti deve essere somministrato prednisone per via orale alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 60 mg/giorno), riducendo il dosaggio il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche.

La profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) è raccomandata nei bambini con GPA o MPA durante e dopo il trattamento con rituximab, in base alle necessità.

Dosaggio

È necessario verificare le etichette sulla confezione del medicinale per assicurarsi che al paziente venga somministrata la dose prescritta.

Linfoma non Hodgkin

Linfoma follicolare

Terapia combinata

La dose raccomandata di Rixaton in combinazione con chemioterapia per il trattamento induttivo di pazienti precedentemente non trattati o con linfomi follicolari recidivanti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, per una durata totale del trattamento fino a 8 cicli.

Rixaton deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente glucocorticosteroideo della chemioterapia, se previsto dal regime terapeutico.

Terapia di mantenimento

Linoma follicolare precedentemente non trattato

Ai pazienti precedentemente non trattati che hanno ottenuto una risposta alla terapia induttiva, Rixaton viene somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 2 mesi (2 mesi dopo l’ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (in totale 12 infusioni).

Linoma follicolare recidivante/refrattario

Ai pazienti con malattia recidivante/refrattaria che hanno ottenuto una risposta alla terapia induttiva, Rixaton viene somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea una volta ogni 3 mesi (3 mesi dopo l’ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (in totale 8 infusioni).

Monoterapia

Linoma follicolare recidivante/refrattario

La dose raccomandata di Rixaton quando utilizzato come monoterapia per il trattamento induttivo di pazienti adulti con linfomi follicolari stadio III–IV, resistenti alla chemioterapia o in recidiva dopo chemioterapia (seconda o successiva), è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

La dose raccomandata per il trattamento ripetuto con Rixaton, utilizzato come monoterapia in pazienti che hanno ottenuto una risposta alla precedente monoterapia con rituximab per linfoma follicolare recidivante/refrattario, è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Linfoma non Hodgkin B a grandi cellule diffuso negli adulti

Rixaton deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP. La dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata il giorno 1 di ciascuno degli 8 cicli di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente glucocorticosteroideo dello schema CHOP. La sicurezza ed efficacia di rituximab in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento dei linfomi non Hodgkin B a grandi cellule diffusi non sono state stabilite.

Modificazione della dose durante il trattamento

Non si raccomanda di ridurre la dose di Rixaton. Se Rixaton viene somministrato in combinazione con chemioterapia, si deve seguire le raccomandazioni standard per la riduzione della dose degli agenti chemioterapici.

Leucemia linfatica cronica

La dose raccomandata di Rixaton in combinazione con chemioterapia per pazienti precedentemente non trattati e con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata nel giorno 0 del primo ciclo, seguita da una dose di 500 mg/m2 di superficie corporea nel giorno 1 di ogni ciclo successivo per un totale di 6 cicli. La chemioterapia deve essere somministrata dopo l’infusione di Rixaton.

Artrite reumatoide

Ai pazienti che ricevono infusioni di Rixaton deve essere consegnato un foglietto informativo per i pazienti ad ogni infusione.

Un ciclo di trattamento con Rixaton consiste in 2 somministrazioni endovenose di 1000 mg ciascuna, somministrate a distanza di 2 settimane.

La necessità di ulteriori cicli deve essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente. In tale momento, il trattamento ripetuto deve essere effettuato se persistono segni di attività residua della malattia; altrimenti, il trattamento ripetuto deve essere rinviato fino al ritorno dell’attività della malattia.

I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene generalmente raggiunta entro 16–24 settimane dall’inizio del trattamento iniziale. La necessità di proseguire la terapia deve essere riesaminata nei pazienti in cui non si osservano evidenti benefici terapeutici entro questo periodo.

Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica

Prima di ogni infusione, ai pazienti che assumono rituximab deve essere consegnato un foglietto informativo per i pazienti.

Induzione della remissione negli adulti

La dose raccomandata di Rixaton per adulti per l’induzione della remissione di GPA o MPA è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (in totale 4 infusioni).

Terapia di mantenimento negli adulti

Dopo l’induzione della remissione con rituximab, la terapia di mantenimento negli adulti con GPA o MPA deve essere iniziata entro 16 settimane dopo l’ultima infusione di rituximab.

Dopo l’induzione della remissione con un’altra terapia immunosoppressiva standard, la terapia di mantenimento con rituximab deve essere iniziata entro 4 settimane dalla remissione della malattia.

Rituximab deve essere somministrato mediante due infusioni endovenose di 500 mg ciascuna, a distanza di 2 settimane, seguite da infusioni endovenose di 500 mg ogni 6 mesi. I pazienti devono ricevere rituximab per almeno 24 mesi dopo il raggiungimento della remissione (assenza di segni e sintomi clinici). I medici devono considerare un periodo più lungo di terapia di mantenimento con rituximab (fino a 5 anni) per i pazienti con alto rischio di recidiva della malattia.

Pemfigo volgare

Prima di ogni infusione, ai pazienti che assumono rituximab deve essere consegnato un foglietto informativo per i pazienti.

La dose raccomandata di rituximab per il trattamento del pemfigo volgare è di 1000 mg, somministrata per infusione endovenosa, seguita da una seconda dose di 1000 mg per infusione endovenosa dopo 2 settimane, in combinazione con un ciclo di glucocorticoidi con riduzione graduale della dose.

Terapia di mantenimento

Un’infusione endovenosa di mantenimento da 500 mg deve essere effettuata ai mesi 12 e 18, e successivamente, se necessario, regolarmente ogni 6 mesi sulla base della valutazione clinica.

Trattamento delle recidive

In caso di recidiva, i pazienti possono ricevere 1000 mg per via endovenosa. Il professionista sanitario deve anche considerare la possibilità di ripristinare o aumentare la dose di glucocorticoidi sulla base della valutazione clinica.

Ulteriori infusioni possono essere effettuate non prima di 16 settimane dopo l’infusione precedente.

Dosaggio in situazioni particolari

Bambini

Linfoma non Hodgkin

Nei bambini di età ≥ 6 mesi e < 18 anni con DLBCL/BL/LGB/PLB CD20-positiva avanzata precedentemente non trattata, rituximab deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia sistemica secondo il protocollo per linfoma B maligno (vedere tabelle 3 e 4). La dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa. Non è necessaria alcuna correzione della dose di rituximab oltre quella basata sulla superficie corporea.

La sicurezza ed efficacia di rituximab nei bambini di età ≥ 6 mesi e < 18 anni per indicazioni diverse dalla DLBCL/BL/LGB/PLB CD20-positiva precedentemente non trattata non sono state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati per pazienti di età inferiore a 3 anni.

Rituximab non deve essere somministrato ai bambini di età da 0 a < 6 mesi con linfoma B a grandi cellule diffuso CD20-positivo.

Tabella 3. Dosaggio di rituximab per bambini con linfoma non Hodgkin

Tabella 4. Piano di trattamento per i bambini con linfoma non-Hodgkin: chemioterapia concomitante con rituximab

Granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA)

Induzione della remissione

La dose raccomandata di rituximab per l'induzione della remissione nei bambini con GPA o MPA grave e attiva è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di rituximab nei bambini di età compresa tra ≥ 2 e < 18 anni per indicazioni diverse dalla GPA o MPA grave e attiva non sono state stabilite.

Rituximab non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 2 anni con GPA o MPA grave e attiva a causa della probabile risposta immunitaria inadeguata ai vaccini contro le malattie comuni dell'infanzia (come morbillo, parotite, rosolia e poliomielite).

Pazienti anziani (> 65 anni)

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

Rixaton deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta attraverso un catetere separato.

Il farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o come iniezione rapida.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa del sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). I pazienti che sviluppano reazioni gravi, in particolare dispnea marcata, broncospasmo o ipossia, richiedono l'interruzione immediata dell'infusione. Dopo la comparsa di tali reazioni, i pazienti con linfoma non-Hodgkin devono essere valutati per segni di sindrome da lisi tumorale, compresi esami di laboratorio appropriati e una radiografia del torace per rilevare infiltrati polmonari. Le infusione non deve essere ripresa finché tutti i sintomi non siano completamente scomparsi e i parametri di laboratorio e i risultati della radiografia del torace siano tornati alla normalità. L'infusione può quindi essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità iniziale. Se reazioni avverse gravi si verificano nuovamente, si deve seriamente considerare la sospensione del trattamento nel singolo caso.

Le reazioni legate all'infusione di lieve o moderata gravità (vedere paragrafo «Effetti indesiderati») di solito si risolvono riducendo la velocità di infusione. La velocità di infusione può essere aumentata quando i sintomi migliorano.

Prima infusione

La velocità iniziale raccomandata di infusione è di 50 mg/ora; dopo 30 minuti può essere aumentata di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Tutte le indicazioni

Le infusioni successive di Rixaton possono essere iniziate alla velocità di 100 mg/ora, aumentando di 100 mg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.

Linforoma non-Hodgkin nei bambini

Prima infusione

La velocità iniziale raccomandata di infusione è di 0,5 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora); ogni 30 minuti può essere aumentata di 0,5 mg/kg/ora in assenza di ipersensibilità o reazioni da infusione, fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.

Infusioni successive

Le infusioni successive di rituximab possono essere iniziate alla velocità di 1 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora) e aumentate di 1 mg/kg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.

Linforoma non-Hodgkin (LNH) e leucemia linfatica cronica (LLC) negli adulti

Se nei pazienti non si sono verificati effetti indesiderati di grado 3 o 4 legati all'infusione durante il ciclo 1, un'infusione di 90 minuti può essere somministrata nel ciclo 2 con uno schema chemioterapico contenente glucocorticoidi. L'infusione inizia con il 20% della dose totale nei primi 30 minuti, e il restante 80% della dose totale viene somministrato nei successivi 60 minuti. Se l'infusione di 90 minuti nel ciclo 2 è ben tollerata, la stessa velocità può essere utilizzata per il resto dello schema di trattamento (fino al ciclo 6 o 8).

Ai pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, comprese aritmie, o con precedenti gravi reazioni da infusione a qualsiasi terapia biologica precedente o a rituximab, non deve essere somministrata un'infusione a velocità maggiore.

Solo artrite reumatoide

Schema alternativo di somministrazione successiva con velocità di infusione aumentata

Se il paziente non ha avuto gravi reazioni da infusione alla prima o a successive infusioni di Rixaton alla dose di 1000 mg somministrata secondo lo schema standard, la seconda e le successive infusioni possono essere somministrate a velocità aumentata, utilizzando il farmaco alla stessa concentrazione delle infusioni precedenti (4 mg/ml in un volume di 250 ml). Il farmaco viene somministrato a una velocità di 250 mg/ora per i primi 30 minuti e a 600 mg/ora per i successivi 90 minuti. Se il paziente tollera la velocità di infusione aumentata, il farmaco può essere somministrato secondo questo schema in futuro.

Ai pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, comprese aritmie, o a coloro che hanno avuto gravi reazioni da infusione a un precedente trattamento con qualsiasi farmaco biologico o rituximab, non deve essere aumentata la velocità di infusione.

Norme per la preparazione e conservazione della soluzione

Rixaton è fornito in flaconi sterili, privi di conservanti e apirogeni, per uso singolo.

Preparazione asettica

Durante la preparazione della soluzione per infusione deve essere garantita l'asepsi. La preparazione deve essere effettuata:

• da personale addestrato in condizioni asettiche, conformemente alle norme accettate, tenendo conto della preparazione asettica di soluzioni parenterali;
• in una cappa a flusso laminare o in una cappa di sicurezza biologica, utilizzando misure standard di precauzione per la manipolazione sicura di farmaci per uso endovenoso.

In condizioni asettiche, si preleva la quantità necessaria di Rixaton e si diluisce alla concentrazione calcolata di rituximab (1–4 mg/ml) in un flacone (sacca) per infusione contenente soluzione sterile apirogena di cloruro di sodio 0,9% o soluzione di glucosio 5%. Per mescolare la soluzione, si capovolge delicatamente il flacone (sacca) per evitare la formazione di schiuma. Si deve garantire la sterilità della soluzione preparata. Poiché il medicinale non contiene conservanti antibatterici né agenti batteriostatici, è necessario rispettare le norme di asepsi. Prima dell'uso, il farmaco deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o alterazioni del colore.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini

Questo medicinale è indicato per il trattamento dei bambini (di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 18 anni) con linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL) di stadio avanzato CD20-positivo non precedentemente trattato, linfoma di Burkitt (LB)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta B matura) (LAM) o linfoma simile al Burkitt (LBL), in combinazione con chemioterapia, e per l'induzione della remissione nei bambini (di età compresa tra ≥ 2 e < 18 anni) con GPA e MPA grave e attiva, in combinazione con glucocorticoidi.

Sovradosaggio

L'esperienza clinica con l'uso di rituximab a dosi superiori a quelle approvate per somministrazione endovenosa è limitata. La dose endovenosa più alta di rituximab finora studiata nell'uomo è stata di 5000 mg (2250 mg/m2), somministrata in uno studio clinico con aumento della dose a pazienti con leucemia linfatica cronica. Non sono state osservate ulteriori minacce per la sicurezza dei pazienti.

In caso di sovradosaggio, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio con rituximab. In tre casi non sono stati segnalati effetti indesiderati. Negli altri due casi sono stati riportati sintomi simil-influenzali con una dose di rituximab di 1,8 g e insufficienza respiratoria con esito letale con una dose di rituximab di 2 g.

Reazioni avverse.

Linfomi non Hodgkin e leucemia linfocitica cronica negli adulti

Il profilo di sicurezza generale dell'uso di rituximab nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfocitica cronica è stato definito sulla base dei dati dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici e dei dati di sorveglianza post-commercializzazione. I pazienti hanno ricevuto il trattamento con rituximab come monoterapia (per il trattamento induttivo o il trattamento di mantenimento dopo il trattamento induttivo) o in combinazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che hanno ricevuto rituximab erano correlate alla reazione da infusione e si sono sviluppate nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. La frequenza delle reazioni avverse correlate all'infusione diminuisce significativamente durante le successive infusioni e scende al di sotto dell'1% dopo l'ottava dose di rituximab.

Casi di infezioni (principalmente batteriche e virali) sono stati osservati in circa il 30-55% dei pazienti durante gli studi clinici sui pazienti con linfoma non Hodgkin e nel 30-50% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica.

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state le reazioni correlate all'infusione (incluso il sindrome da rilascio di citochine, il sindrome da lisi tumorale); infezioni; effetti sul sistema cardiovascolare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre reazioni avverse gravi comprendevano la riattivazione dell'epatite B e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante la monoterapia con rituximab o durante il trattamento combinato con chemioterapia. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-commercializzazione, la cui frequenza non può essere calcolata, sono indicate nella categoria «frequenza non nota».

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite*; comune – sepsi, polmonite*, infezione febbrile*, herpes zoster*, infezioni delle vie respiratorie*, infezioni fungine, infezioni di etiologia sconosciuta, bronchite acuta*, sinusite*, epatite B1; raro – infezioni virali gravi2, pneumocistosi, causata da Pneumocystis jirovecii; molto raro – leucoencefalopatia multifocale progressiva; frequenza non nota – meningoencefalite enterovirica2,3.

Ematologico e sistema linfatico: molto comune – neutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile*, trombocitopenia*; comune – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; non comune – disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, adenopatia; molto raro – transitorio aumento del livello di IgM nel siero4; frequenza non nota – neutropenia tardiva4.

Sistema immunitario: molto comune – reazioni da infusione5, angioedema; comune – ipersensibilità; raro – anafilassi; molto raro – sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine5, reazione da siero; frequenza non nota – trombocitopenia acuta reversibile correlata all'infusione5.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema del viso, aumento dell'attività della lattato deidrogenasi, ipocalcemia.

Disturbi psichici: non comune – depressione, ansia.

Sistema nervoso: comune – parestesia, ipoestesia, ansia, insonnia, vasodilatazione, vertigini, irrequietezza; non comune – alterazione del gusto; molto raro – neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale6; frequenza non nota – neuropatia cranica, perdita di altra sensibilità6.

Organi di senso: comune – disturbi della lacrimazione, congiuntivite; molto raro – grave perdita della vista6.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: comune – ronzio nelle orecchie, dolore all'orecchio; frequenza non nota – perdita dell'udito6.

Cuore: comune – infarto miocardico5 e 7*, aritmia*, fibrillazione atriale*, tachicardia*, disturbi cardiaci*; non comune – insufficienza ventricolare sinistra*, tachicardia sopraventricolare*, tachicardia ventricolare*, angina*, ischemia miocardica*, bradicardia; raro – malattie cardiache gravi5 e 7; molto raro – insufficienza cardiaca5 e 7.

Vasi sanguigni: comune – ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa; molto raro – vasculite (principalmente cutanea), vasculite leucocitoclastica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – broncospasmo5, malattia respiratoria, dolore al torace, dispnea, aumento della tosse, rinite; non comune – asma, bronchiolite oblitterante, lesioni polmonari, ipossia; raro – malattia interstiziale polmonare8; molto raro – insufficienza respiratoria5; frequenza non nota – infiltrati polmonari.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, stitichezza, dispepsia, anoressia, irritazione della gola; non comune – distensione addominale; molto raro – perforazione gastrointestinale8.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – prurito, eruzione cutanea, alopecia*; comune – orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, disturbi cutanei*; molto raro – gravi reazioni cutanee bollose, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)8.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – ipertonia muscolare, mialgia, dolore articolare, dolore alla schiena, dolore al collo, dolori.

Renale e apparato urinario: molto raro – insufficienza renale5.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – febbre, brividi, astenia, cefalea; comune – dolore tumorale, vampate di calore, malessere, sintomi da raffreddore, debolezza*, tremore*, insufficienza multiorgano5*; raro – dolore in sede di infusione.

Esami di laboratorio: molto comune – riduzione del livello di IgG.

Per ogni reazione avversa, la frequenza è stata calcolata sulla base di reazioni di tutti i gradi di gravità (da lieve a grave), ad eccezione delle reazioni avverse contrassegnate con «*», la cui frequenza è stata calcolata solo per reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI)).

1 Inclusa riattivazione e infezioni primarie; frequenza con regime R-FC (rituximab-fludarabina e ciclofosfamide) nel linfoma linfocitico cronico recidivante/refrattario.

2 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.

3 Osservato durante la sorveglianza post-marketing.

4 Vedi anche la sezione «Reazioni avverse ematologiche» di seguito.

5 Vedi anche la sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Raramente sono stati riportati casi fatali.

6 Segni e sintomi di neuropatia cranica. Osservati in momenti diversi, da subito fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento con rituximab.

7 Osservati principalmente in pazienti con pregresse malattie cardiache e/o chemioterapia cardiotoxica, e associati principalmente a reazioni correlate all'infusione.

8 Inclusi casi fatali.

Durante gli studi clinici sono stati riportati eventi avversi (la cui frequenza era uguale o inferiore nel gruppo trattato con rituximab rispetto ai gruppi di controllo): tossicità ematica, infezione neutropenica, infezione delle vie urinarie, disturbo sensoriale, ipertermia.

Negli studi clinici, più del 50% dei pazienti ha manifestato segni e sintomi indicativi di reazioni da infusione, osservati principalmente durante la prima infusione e di solito entro le prime 1-2 ore. Questi sintomi comprendevano principalmente febbre, brividi e tremori. Altri sintomi includevano vampate di calore, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/eruzione cutanea, affaticamento, cefalea, irritazione della mucosa della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia, astenia e segni di sindrome da lisi tumorale. Reazioni gravi da infusione (come broncospasmo, ipotensione arteriosa) sono state osservate in circa il 12% dei pazienti.

In alcuni casi sono state riportate ulteriori reazioni, come infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Esacerbazioni di malattie cardiache preesistenti, come angina o insufficienza cardiaca congestizia, o eventi gravi a carico del cuore (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono stati osservati con frequenza inferiore o sconosciuta. La frequenza dei sintomi da infusione diminuiva significativamente durante le successive infusioni e scendeva al di sotto dell'1% dei pazienti durante l'ottavo ciclo di trattamento che includeva rituximab.

Descrizione di singole reazioni avverse

Infezioni

Rituximab induce un'esaurimento delle cellule B in circa il 70-80% dei pazienti, ma solo in una minoranza di pazienti l'uso del farmaco è stato associato a una riduzione dei livelli di immunoglobuline nel siero.

Sono stati riportati casi di infezioni localizzate da Candida e di herpes zoster con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che hanno ricevuto rituximab negli studi randomizzati. Infezioni gravi si sono sviluppate in circa il 4% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab come monoterapia. Una frequenza maggiore di infezioni, comprese infezioni di grado 3 o 4, è stata osservata durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni rispetto al gruppo di osservazione. Non è stata osservata tossicità cumulativa per infezioni registrate durante il periodo di trattamento biennale. Inoltre, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove che riattivate o esacerbate, in alcuni casi con esito fatale. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di programmi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi includono infezioni causate da virus dell'herpes (citomegalovirus, virus della varicella e virus dell'herpes simplex), virus di John Cunningham (JC) (leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP)) e virus dell'epatite C. Sono stati osservati casi di LEMP con esito fatale, che si sono verificati dopo progressione della malattia e trattamento ripetuto, anche durante gli studi clinici. Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B, la maggior parte dei quali osservati in pazienti che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica. Nei pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, la frequenza di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) era del 2% con il regime R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamide) rispetto allo 0% con il regime FC (fludarabina, ciclofosfamide). L'aggravamento del sarcoma di Kaposi è stato osservato in pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente che ricevevano rituximab. Tali casi sono stati osservati con l'uso del farmaco per indicazioni non approvate, e la maggior parte dei pazienti era HIV-positiva.

Reazioni avverse ematologiche

Negli studi clinici di monoterapia con rituximab somministrato per 4 settimane, alterazioni ematiche sono state osservate in un minor numero di pazienti e di solito erano lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) si è verificata nel 4,2% dei pazienti, anemia nel 1,1% e trombocitopenia nel 1,7% dei pazienti. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate più frequentemente rispetto al gruppo di osservazione. La frequenza di trombocitopenia era bassa (<1%, grado 3/4) e non differiva tra i gruppi di trattamento. Durante i cicli di trattamento negli studi con rituximab in combinazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (rituximab (R)-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-ciclofosfamide, vincristina, prednisone (CVP) 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% nei pazienti con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattati), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% nei pazienti con leucemia linfocitica cronica precedentemente non trattati) sono state generalmente osservate con frequenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, la maggiore frequenza di neutropenia nei pazienti che hanno ricevuto rituximab con chemioterapia non era associata a una maggiore frequenza di infezioni e infestazioni rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo chemioterapia. Negli studi con pazienti con CLL precedentemente non trattati e pazienti con CLL recidivante/refrattario, è stato stabilito che nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto il regime R-FC, la neutropenia era prolungata (cioè il numero di neutrofili rimaneva inferiore a 1 × 109/l nel periodo dal 24° al 42° giorno dopo l'ultima dose) o si sviluppava tardivamente (cioè il numero di neutrofili inferiore a 1 × 109/l dopo il 42° giorno dopo l'ultima dose in pazienti senza neutropenia prolungata anamnestica o in cui il numero di neutrofili si era ripreso entro il 42° giorno) dopo il trattamento con rituximab in combinazione con il regime FC. Non ci sono segnalazioni di differenze nella frequenza di anemia. Sono stati riportati casi isolati di neutropenia tardiva che si sviluppava più di quattro settimane dopo l'ultima infusione di rituximab. In uno studio del farmaco come trattamento di prima linea per CLL in pazienti con stadio C secondo Binet, è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse nel gruppo trattato con R-FC rispetto al gruppo FC (R-FC 83% vs FC 71%). In uno studio per CLL recidivante/refrattario, trombocitopenia di grado 3/4 è stata osservata nell'11% dei pazienti nel gruppo R-FC rispetto al 9% dei pazienti nel gruppo FC.

Negli studi con rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström è stato osservato un transitorio aumento dei livelli di IgM nel siero dopo l'inizio del trattamento, che può essere associato a un aumento della viscosità del sangue e sintomi concomitanti. Il livello transitorio aumentato di IgM di solito ritornava almeno al livello iniziale entro 4 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Negli studi clinici di monoterapia con rituximab, reazioni a carico del sistema cardiovascolare sono state riportate nell'18,8% dei pazienti, con le manifestazioni più comuni di ipotensione e ipertensione arteriosa. Durante le infusione sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina. Durante il trattamento di mantenimento, la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 era comparabile nei pazienti che ricevevano rituximab e nel gruppo di osservazione. Disturbi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa fibrillazione atriale, infarto miocardico, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab, rispetto a <1% nel gruppo di osservazione. Negli studi con rituximab in combinazione con chemioterapia, la frequenza di aritmia cardiaca di grado 3 e 4, prevalentemente aritmia sopraventricolare, come tachicardia e fibrillazione/tremolio atriale, era maggiore nel gruppo trattato con R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo trattato con CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte le aritmie si sono sviluppate durante o in seguito a condizioni scatenanti come febbre, infezione, infarto miocardico acuto o malattie preesistenti del sistema respiratorio e cardiovascolare. Non sono state osservate differenze tra i gruppi trattati con R-CHOP e CHOP riguardo alla frequenza di disturbi cardiaci di grado 3 e 4, inclusa insufficienza cardiaca, malattie del miocardio e manifestazioni di cardiopatia ischemica. Nella CLL, la frequenza generale di disturbi cardiaci di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio del farmaco come trattamento di prima linea (4% R-FC, 3% FC), sia nello studio per malattia recidivante/refrattaria (4% R-FC, 4% FC).

Disturbi respiratori

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare, alcuni con esito fatale.

Disturbi neurologici

Durante il trattamento (fase iniziale del trattamento nel regime R-CHOP per non più di 8 cicli), quattro pazienti (2%) che ricevevano il regime R-CHOP e avevano fattori di rischio cardiovascolari hanno sviluppato disturbi cerebrovascolari acuti di origine tromboembolica durante il primo ciclo di trattamento. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento riguardo alla frequenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, in tre pazienti (1,5%) nel gruppo trattato con CHOP sono stati osservati eventi cerebrovascolari che si sono sviluppati durante il periodo di osservazione successivo. Nella CLL, la frequenza generale di disturbi neurologici di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 4% FC), sia negli studi per malattia recidivante/refrattaria (3% R-FC, 3% FC).

Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile (EPR)/encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (ELPR). I segni e sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di EPR/ELPR richiede conferma tramite tomografia computerizzata del cervello. Nei casi riportati, erano presenti fattori di rischio definiti per lo sviluppo di EPR/ELPR, inclusa la malattia sottostante del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Disturbi gastrointestinali

In alcuni casi, in pazienti che ricevevano rituximab per il trattamento del linfoma non Hodgkin, è stata osservata perforazione gastrointestinale, a volte fatale. Nella maggior parte di questi casi, rituximab era somministrato insieme alla chemioterapia.

Livelli di IgG

Negli studi clinici di trattamento di mantenimento con rituximab per linfoma follicolare recidivante/refrattario, la mediana del livello di IgG era inferiore al limite inferiore del valore normale (< 7 g/l) dopo il trattamento induttivo sia nel gruppo di osservazione che nel gruppo trattato con rituximab. Nel gruppo di osservazione, la mediana del livello di IgG aumentava ulteriormente, raggiungendo un valore superiore al limite normale, ma rimaneva invariata nel gruppo trattato con rituximab. La percentuale di pazienti con livello di IgG inferiore al limite normale era circa il 60% nel gruppo che assumeva rituximab durante il periodo di trattamento di 2 anni, mentre nel gruppo di osservazione si osservava una diminuzione (36% dopo 2 anni).

Un numero ridotto di casi di ipogammaglobulinemia (spontanei e descritti in letteratura) è stato osservato in bambini trattati con rituximab, a volte gravi e che richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze dell'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali fatali.

Sottopopolazioni di pazienti (monoterapia con rituximab)

Pazienti anziani (≥ 65 anni): la frequenza di reazioni avverse di tutti i gradi di gravità e di reazioni avverse di grado 3/4 nei pazienti anziani era simile a quella nei pazienti più giovani (<65 anni).

Alto carico tumorale

Nei pazienti con alto carico tumorale, la frequenza di reazioni avverse di grado 3/4 era maggiore rispetto ai pazienti senza alto carico tumorale (25,6% vs 15,4%). La frequenza di reazioni avverse di tutti i gradi era simile in entrambi i gruppi di pazienti.

Trattamento ripetuto

La percentuale di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento ripetuto con ulteriori cicli di rituximab era simile al numero di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento primario (reazioni avverse di tutti i gradi e di grado 3/4).

Sottopopolazioni di pazienti (terapia combinata con rituximab)

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

La frequenza di reazioni avverse di grado 3/4 ematologiche e del sistema linfatico nella CLL precedentemente non trattata o recidivante/refrattaria era maggiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni).

Rituximab nella terapia di DLBCL/LB/VLB/BPL in bambini

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, aperto di chemioterapia secondo il protocollo Lymphome Malin B (LMB) con rituximab in bambini (età ≥ 6 mesi a < 18 anni) con DLBCL/LB/VLB/BPL CD20-positivo precedentemente non trattato.

In totale, 309 bambini hanno ricevuto rituximab e sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza. I bambini randomizzati al gruppo di chemioterapia LMB con rituximab o inclusi nella parte dello studio con un solo braccio hanno ricevuto rituximab alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea, con un totale di sei infusioni endovenose di rituximab (due durante ciascuno dei due cicli di induzione e una durante ciascuno dei due cicli di consolidamento secondo il regime LMB).

Il profilo di sicurezza di rituximab nei bambini (età ≥ 6 mesi a < 18 anni) con DLBCL/LB/VLB/BPL CD20-positivo precedentemente non trattato era generalmente simile per tipo, natura e gravità delle reazioni avverse al noto profilo di sicurezza negli adulti con NHL e CLL. Tuttavia, l'aggiunta di rituximab alla chemioterapia ha portato a un aumento del rischio di alcune reazioni avverse, in particolare infezioni (inclusa sepsi), rispetto alla sola chemioterapia.

Esperienza nel trattamento dell'artrite reumatoide

Il profilo di sicurezza generale dell'uso di rituximab nell'artrite reumatoide è stato definito sulla base dei dati dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici e dei dati di sorveglianza post-marketing.

Il profilo di sicurezza di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide (AR) di grado moderato e grave è riassunto nella sezione seguente. Negli studi clinici, oltre 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo da 6 mesi a oltre 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento, di cui oltre 1000 hanno ricevuto 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante la sorveglianza post-marketing riflettono il profilo atteso di reazioni avverse osservato negli studi clinici con rituximab (vedere la sezione «Controindicazioni»).

In aggiunta al metotrexato (10-25 mg/settimana), i pazienti hanno ricevuto due cicli di 1000 mg di rituximab con intervallo di due settimane. Le infusioni di rituximab sono state somministrate dopo un'infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche assunto prednisone per via orale per 15 giorni.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse registrate durante gli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto rituximab. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse si utilizzano le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse più comuni con rituximab sono state le reazioni da infusione (RI). La frequenza generale di RI negli studi clinici era del 23% durante la prima infusione e diminuiva durante le infusioni successive. Le RI gravi erano non comuni (0,5% dei pazienti) e si osservavano principalmente durante il primo ciclo di trattamento. Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici con rituximab per il trattamento dell'artrite reumatoide, durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP) (vedere la sezione «Controindicazioni») e reazioni simili alla malattia da siero.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie; comune – bronchite, sinusite, gastroenterite, herpes zoster del piede; molto raro – LEMP, riattivazione dell'epatite B; frequenza non nota: infezione virale grave1, meningoencefalite enterovirica2.

Ematologico e sistema linfatico: comune – neutropenia2; raro: neutropenia tardiva3; molto raro: reazione simile alla malattia da siero.

Sistema immunitario, disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: molto comune – reazioni da infusione5 (ipertensione arteriosa, nausea, eruzione cutanea, ipertermia, prurito, orticaria, irritazione della gola, vampate di calore, ipotensione arteriosa, rinite, brividi, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema); non comune – reazioni da infusione5 (edema generalizzato, broncospasmo, sibili, edema della laringe, angioedema, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ipercolesterolemia.

Disturbi psichici: comune – depressione, ansia.

Sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – parestesia, emicrania, vertigini, sciatica.

Cuore: raro – angina, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto miocardico; molto raro – alete di atrio.

Apparato gastrointestinale: comune – dispepsia, diarrea, reflusso gastroesofageo, formazione di ulcere orali, dolore nell'area superiore dell'addome.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – alopecia; molto raro – necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson7.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – artralgia/dolore muscoloscheletrico, osteoartrite, borsite.

Esami di laboratorio: molto comune – riduzione dei livelli di IgM6; comune – riduzione dei livelli di IgG6.

1 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.

2 Osservato durante la sorveglianza post-marketing.

3 Categoria di frequenza ottenuta dai dati di laboratorio raccolti durante il monitoraggio di routine negli studi clinici.

4 Categoria di frequenza ottenuta dai dati post-marketing.

5 Reazioni che si verificano durante o entro 24 ore dall'infusione. Vedi anche la sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Le reazioni da infusione possono verificarsi a causa di ipersensibilità e/o in relazione al meccanismo d'azione del farmaco.

6 Include osservazioni raccolte durante il monitoraggio di routine di laboratorio.

7 Inclusi casi con esito fatale.

Trattamenti multipli

Il profilo di reazioni avverse con trattamenti multipli è simile a quello osservato dopo il primo ciclo di trattamento. La frequenza di tutte le reazioni avverse dopo il primo ciclo di rituximab era più alta nei primi 6 mesi e poi diminuiva. Le reazioni avverse più comuni erano le reazioni da infusione (principalmente durante il primo ciclo di trattamento), esacerbazione dell'artrite reumatoide e infezioni; tutti questi eventi si verificavano più frequentemente nei primi 6 mesi di trattamento.

Reazioni avverse singole

Reazioni da infusione

Le reazioni avverse più comuni dopo l'assunzione di rituximab negli studi clinici sono state le reazioni da infusione (RI). Tra i 3189 pazienti che hanno ricevuto rituximab, 1135 (36%) hanno sviluppato almeno una RI, e 733 su 3189 (23%) hanno sviluppato una RI dopo la prima infusione o il primo ciclo di rituximab. La frequenza di RI diminuiva con le infusioni successive. Negli studi clinici, le RI gravi si sono verificate in meno dell'1% (17 su 3189) dei pazienti. Non sono state osservate RI di grado 4 secondo i criteri tossicologici generali (CTC) né casi fatali dovuti a RI negli studi clinici. La percentuale di casi di grado 3 secondo i criteri CTC e di RI che hanno portato all'interruzione del trattamento diminuiva con il ciclo, e tali casi divenivano rari a partire dal terzo ciclo. La premédicazione con somministrazione endovenosa di corticosteroidi glucocorticoidi riduceva significativamente la frequenza e la gravità delle RI (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi gravi di RI con esito fatale.

In uno studio volto a valutare la sicurezza dell'infusione rapida di rituximab in pazienti con artrite reumatoide (AR), ai pazienti con AR attiva di grado moderato o grave che non avevano avuto RI gravi durante o entro 24 ore dalla prima infusione sperimentale è stato permesso di ricevere il farmaco come infusione endovenosa di 2 ore. I pazienti con anamnesi di RI gravi a farmaci biologici per AR sono stati esclusi dallo studio. La frequenza, i tipi e la gravità delle RI erano coerenti con i dati precedenti. Non sono state osservate RI gravi.

Infezioni

La frequenza generale di infezioni riportate durante gli studi clinici era di circa 94 per 100 pazienti-anno nei pazienti che ricevevano rituximab. La maggior parte di queste infezioni erano di gravità lieve o moderata e includevano principalmente infezioni delle vie respiratorie superiori e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi o che richiedevano somministrazione endovenosa di antibiotici era di circa 4 per 100 pazienti-anno. Non è stato osservato un aumento significativo della frequenza di infezioni gravi dopo trattamenti ripetuti con rituximab. Negli studi clinici sono state riportate infezioni delle vie respiratorie inferiori (inclusa polmonite) con frequenza simile nei gruppi trattati con rituximab e nei gruppi di controllo.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di infezioni virali gravi in pazienti con AR che ricevevano rituximab.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale dopo l'uso di rituximab per il trattamento di malattie autoimmuni, inclusa l'artrite reumatoide (AR) e malattie autoimmuni non approvate come indicazioni per il farmaco, in particolare lupus eritematoso sistemico (LES) e vasculite.

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti con linfoma non Hodgkin che ricevevano rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere il sottosezione «Linfoma non Hodgkin»). Sono stati riportati anche casi isolati di riattivazione dell'infezione da virus dell'epatite B in pazienti con AR che ricevevano rituximab (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Reazioni avverse cardiovascolari

Sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare con frequenza di 1,3 per 100 pazienti-anno nei pazienti che ricevevano rituximab, rispetto a 1,3 per 100 pazienti-anno nei pazienti che ricevevano placebo. Non è stato osservato un aumento nel numero di pazienti che sviluppavano reazioni cardiovascolari (tutte o gravi) durante trattamenti ripetuti.

Reazioni neurologiche

Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile (EPR)/encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (ELPR). I segni e sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazione dello stato mentale, con o senza ipertensione. La diagnosi di EPR/ELPR deve essere confermata con tomografia del cervello. Nei casi riportati, erano presenti fattori di rischio definiti per lo sviluppo di EPR/ELPR, inclusa la malattia concomitante del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Neutropenia

Casi di neutropenia sono stati osservati durante il trattamento con rituximab, la maggior parte dei quali transitori e di gravità lieve o moderata. La neutropenia può svilupparsi alcuni mesi dopo la somministrazione di rituximab (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Durante i periodi controllati con placebo negli studi clinici, la neutropenia grave si è sviluppata nell'0,94% (13 su 1382) dei pazienti che ricevevano rituximab e nello 0,27% (2 su 731) dei pazienti del gruppo placebo.

Nel periodo post-marketing, sono stati raramente riportati eventi neutropenici, inclusa neutropenia tardiva grave e neutropenia persistente, alcuni dei quali associati a infezioni fatali.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali fatali.

Alterazioni degli esami di laboratorio

L'ipogammaglobulinemia (IgG o IgM al di sotto del limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con artrite reumatoide che ricevevano rituximab. Non è stato osservato un aumento della frequenza generale di infezioni o infezioni gravi dopo la riduzione dei livelli di IgG o IgM (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Un numero ridotto di casi spontanei e descritti in letteratura di ipogammaglobulinemia è stato osservato in bambini che ricevevano rituximab. Alcuni di questi casi erano gravi e richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze dell'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)

Induzione della remissione negli adulti (studio 1 GPA/MPA)

Nello studio clinico 1 GPA e MPA, 99 pazienti adulti hanno ricevuto trattamento con rituximab (375 mg/m2 una volta alla settimana per 4 settimane) e corticosteroidi per l'induzione della remissione di GPA e MPA.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate entro 6 mesi in ≥ 5% dei pazienti adulti nel gruppo trattato con rituximab e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto nello studio 1 GPA/MPA (rituximab, n = 99) o durante la sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono raggruppate per classi sistemico-organiche secondo MedDRA.

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie urinarie (7%), bronchite (5%), herpes zoster (5%), rinite faringea (5%), infezione virale grave1,2 (frequenza non nota), meningoencefalite enterovirica1 (frequenza non nota).

Disturbi ematologici e del sistema linfatico: trombocitopenia (7%).

Disturbi del sistema immunitario: sindrome da rilascio di citochine (5%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia (5%).

Disturbi psichici: insonnia (14%).

Disturbi del sistema nervoso: vertigini (10%), tremore (10%).

Disturbi vascolari: ipertensione arteriosa (12%), vampate di calore (5%).

Disturbi dell'apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse (12%), dispnea (11%), epistassi (11%), congestione nasale (6%).

Disturbi gastrointestinali: diarrea (18%), dispepsia (6%), stitichezza (5%).

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: acne (7%).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari (18%), artralgia (15%), dolore alla schiena (10%), debolezza muscolare (5%), dolore muscolare e osseo (5%), dolore agli arti (5%).

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: edema periferico (16%).

Esami di laboratorio: riduzione dell'emoglobina (6%).

1 Osservato durante la sorveglianza post-marketing.

2 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.

Terapia di mantenimento negli adulti (studio 2 GPA/MPA)

Nello studio 2 GPA/MPA, 57 pazienti adulti con GPA e MPA attive e gravi hanno ricevuto trattamento con rituximab per il mantenimento della remissione.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 5% dei pazienti adulti nel gruppo trattato con rituximab e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto nello studio 2 GPA/MPA (rituximab, n = 57) o durante la sorveglianza post-marketing.

Infezioni e infestazioni: bronchite (14%), rinite (5%), infezione virale grave1,2 (frequenza non nota), meningoencefalite enterovirica1 (frequenza non nota).

Disturbi dell'apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea (9%).

Disturbi gastrointestinali: diarrea (7%).

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: febbre (9%), sintomi simil-influenzali (5%), edema periferico (5%).

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: reazioni da infusione3 (12%).

1 Osservato durante la sorveglianza post-marketing.

2 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.

3 Informazioni dettagliate sulle reazioni da infusione sono riportate nella sezione «Descrizione di singole reazioni avverse».

Il profilo di sicurezza generale corrispondeva al profilo di sicurezza stabilito per l'uso di rituximab nelle indicazioni autoimmuni approvate, inclusa la granulomatosi con poliangioite e la poliangioite microscopica. Nel 4% dei pazienti nel gruppo rituximab sono state osservate reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse nel gruppo rituximab erano di gravità lieve o moderata. Nessun paziente nel gruppo rituximab ha avuto reazioni avverse fatali.

Le reazioni avverse più comuni erano quelle correlate all'infusione e le infezioni.

Follow-up a lungo termine (studio 3 GPA/MPA)

In uno studio osservazionale a lungo termine sulla sicurezza, 97 pazienti con GPA e MPA hanno ricevuto trattamento con rituximab (in media 8 infusioni [intervallo 1-28]) per un periodo fino a 4 anni secondo la pratica standard e la valutazione del medico. Il profilo di sicurezza generale corrispondeva al profilo di sicurezza stabilito per l'uso di rituximab in pazienti con GPA e MPA. Non sono state osservate nuove reazioni avverse.

Bambini

Uno studio aperto a gruppo singolo è stato condotto con 25 bambini con GPA o MPA attivi e gravi. Il periodo totale dello studio comprendeva una fase di induzione della remissione di 6 mesi con un periodo minimo di osservazione di 18 mesi, per un totale fino a 4,5 anni. Durante il periodo di osservazione, rituximab è stato utilizzato a discrezione dello sperimentatore (17 su 25 pazienti hanno ricevuto ulteriore trattamento con rituximab). Era permesso anche il trattamento concomitante con altri agenti immunosoppressivi.

Le reazioni avverse erano considerate eventi con frequenza ≥ 10%, inclusi: infezioni (17 pazienti [68%] nella fase di induzione della remissione; 23 pazienti [92%] durante il periodo totale dello studio), reazioni da infusione (15 pazienti [60%] nella fase di induzione della remissione; 17 pazienti [68%] durante il periodo totale dello studio) e nausea (4 pazienti [16%] nella fase di induzione della remissione; 5 pazienti [20%] durante il periodo totale dello studio).

Durante l'intero periodo dello studio, il profilo di sicurezza di rituximab corrispondeva a quello stabilito nella fase di induzione della remissione.

Il profilo di sicurezza di rituximab nei bambini con GPA o MPA corrispondeva per tipo, natura e gravità al noto profilo di sicurezza negli adulti con indicazioni autoimmuni approvate, inclusa GPA o MPA negli adulti.

Reazioni da infusione

Le reazioni da infusione nello studio 1 GPA/MPA (studio di induzione della remissione negli adulti) sono state definite come qualsiasi reazione avversa che si sviluppava entro 24 ore dall'infusione ed era considerata dallo sperimentatore correlata all'infusione nella popolazione per la valutazione della sicurezza. 99 pazienti hanno ricevuto rituximab e 12 (12%) hanno sviluppato almeno una reazione da infusione. Tutte le reazioni da infusione erano di grado 1 o 2 secondo i criteri CTC. Le reazioni da infusione più comuni erano la sindrome da rilascio di citochine, vampate di calore, irritazione della gola e tremore. Rituximab è stato utilizzato in combinazione con corticosteroidi endovenosi, che potrebbe ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Nello studio 2 GPA/MPA (studio di terapia di mantenimento negli adulti), 7 su 57 (12%) pazienti nel gruppo rituximab hanno avuto almeno una reazione da infusione. La frequenza delle reazioni da infusione era massima durante o dopo la prima infusione (9%) e diminuiva con le infusioni successive (< 4%). Tutti i sintomi delle reazioni da infusione erano di gravità lieve o moderata, e la maggior parte riguardava disturbi dell'apparato respiratorio, torace e mediastino e disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo.

In uno studio clinico con bambini con GPA o MPA, sono state riportate reazioni da infusione prevalentemente durante la prima infusione (8 pazienti [32%]), e la loro frequenza diminuiva nel tempo con ogni infusione successiva di rituximab (20% durante la seconda infusione, 12% durante la terza infusione e 8% durante la quarta infusione). I sintomi più comuni delle reazioni da infusione riportati durante la fase di induzione della remissione erano: cefalea, eruzione cutanea, rinorrea e ipertermia (8% per ciascun sintomo). I sintomi delle reazioni da infusione osservati erano simili ai sintomi noti negli adulti con GPA o MPA che ricevevano rituximab. La maggior parte delle reazioni da infusione erano di grado 1 e 2; sono state riportate anche due reazioni da infusione non gravi di grado 3, e non sono state riportate reazioni da infusione di grado 4 e 5. Un paziente ha avuto una reazione da infusione grave di grado 2 (edema generalizzato, risolto con trattamento).

Infezioni

Nello studio 1 GPA/MPA, la frequenza generale di infezioni era di circa 237 per 100 pazienti-anno (IC 95% 197-285) a 6 mesi come punto finale primario. La maggior parte delle infezioni erano di gravità lieve o moderata e includevano principalmente infezioni delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi era di circa 25 per 100 pazienti-anno. L'infezione grave più comune nel gruppo rituximab era la polmonite con frequenza del 4%.

Nello studio 2 GPA/MPA, 30 su 57 (53%) pazienti nel gruppo rituximab hanno avuto infezioni. La frequenza di infezioni di tutti i gradi di gravità era simile in entrambi i gruppi. Le infezioni erano prevalentemente di gravità lieve e moderata. Le infezioni più comuni nel gruppo rituximab erano infezioni delle vie respiratorie superiori, gastroenterite, infezioni delle vie urinarie e herpes zoster. La frequenza di infezioni gravi era simile in entrambi i gruppi (circa 12%). L'infezione grave più comune nel gruppo rituximab era la bronchite di gravità lieve o moderata.

In uno studio clinico con bambini con GPA o MPA attivi e gravi, il 91% delle infezioni registrate erano non gravi e il 90% di gravità lieve e moderata.

Le infezioni più comuni nel periodo totale erano: infezioni delle vie respiratorie superiori (IVRS) (48%), influenza (24%), congiuntivite (20%), rinite faringea (20%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (16%), sinusite (16%), IVRS virali (16%), infezioni dell'orecchio (12%), gastroenterite (12%), faringite (12%), infezioni delle vie urinarie (12%). Infezioni gravi sono state registrate in 7 pazienti (28%) e includevano influenza (2 pazienti [8%]) e infezioni delle vie respiratorie inferiori (2 pazienti [8%]), riportate più frequentemente.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di infezioni virali gravi in pazienti con GPA/MPA che ricevevano rituximab.

Neoplasie maligne

Nello studio clinico di induzione della remissione, la frequenza di neoplasie maligne in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica che ricevevano rituximab era di 2,00 per 100 pazienti-anno al completamento dello studio (quando l'ultimo paziente ha completato il periodo di osservazione). Secondo il coefficiente di frequenza standardizzato, la frequenza di neoplasie maligne era simile a quella in pazienti con vasculite associata ad anticorpi anticitoplasmatici neutrofili.

In uno studio clinico con bambini, non sono stati registrati casi di neoplasie maligne durante il periodo di osservazione di 54 mesi.

Reazioni avverse cardiovascolari

Nello studio clinico di induzione della remissione, disturbi cardiaci sono stati osservati con frequenza di circa 273 casi per 100 pazienti-anno (IC 95% 149-470) al punto finale primario a 6 mesi. La frequenza di eventi cardiaci gravi era di 2,1 casi per 100 pazienti-anno (IC 95% 3-15). I più riportati erano tachicardia (4%) e fibrillazione atriale (3%) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eventi neurologici

Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile (EPR)/encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile (ELPR) in malattie autoimmuni. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazione dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di EPR/ELPR deve essere confermata con tomografia del cervello. Nei casi registrati, erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di EPR/ELPR, inclusa patologia concomitante, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Riattivazione dell'epatite B

Durante il periodo post-marketing, sono stati osservati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica che ricevevano rituximab, a volte con esito fatale.

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia (riduzione di IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore della norma) è stata osservata in adulti e bambini con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica che ricevevano rituximab.

Nello studio 1 GPA/MPA, a 6 mesi nel gruppo rituximab, il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline all'inizio del trattamento avevano livelli bassi di IgA, IgG e IgM rispettivamente, rispetto al 25%, 50% e 46% nel gruppo ciclofosfamide. La frequenza di infezioni generali e gravi non aumentava dopo la riduzione dei livelli di IgA, IgG o IgM.

Nello studio 2 GPA/MPA, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i due gruppi di trattamento o riduzione dei livelli totali di immunoglobuline, IgG, IgM o IgA durante l'intero studio.

In uno studio clinico con bambini, durante l'intero periodo dello studio, 3 su 25 (12%) pazienti hanno avuto ipogammaglobulinemia, 18 pazienti (72%) hanno avuto riduzione prolungata del livello di IgG (cioè livello di Ig al di sotto del limite inferiore della norma per almeno 4 mesi), di cui 15 pazienti avevano anche riduzione prolungata del livello di IgM. Tre pazienti hanno ricevuto terapia con immunoglobuline endovenose (IV-IG). A causa della limitatezza dei dati, non è possibile trarre conclusioni definitive su se la riduzione prolungata dei livelli di IgG e IgM abbia portato a un rischio aumentato di infezioni gravi in questi pazienti. Le conseguenze dell'esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.

Neutropenia

Nello studio 1 GPA/MPA, il 24% dei pazienti nel gruppo rituximab (un ciclo) e il 23% dei pazienti nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo i criteri CTC. La neutropenia non era associata a un aumento della frequenza di infezioni gravi nei pazienti che ricevevano rituximab.

Nello studio 2 GPA/MPA, la frequenza di sviluppo di neutropenia di qualsiasi grado era dello 0% nel gruppo rituximab rispetto al 5% nel gruppo azatioprina.

Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo

Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali fatali.

Pemfigo volgare

Riassunto del profilo di sicurezza negli studi PV-1 e PV-2

Il profilo di sicurezza dell'uso di rituximab in combinazione con basse dosi a breve termine di corticosteroidi per il trattamento di pazienti con pemfigo volgare è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato, multicentrico, aperto di fase 3 con pazienti con pemfigo volgare (PV), in cui 38 pazienti con pemfigo volgare sono stati randomizzati al gruppo rituximab (studio PV-1). I pazienti randomizzati al gruppo rituximab hanno ricevuto una dose iniziale di 1000 mg endovena nel giorno 1 dello studio e una seconda dose di 1000 mg endovena al giorno 15 dello studio. Dosi di mantenimento di 500 mg endovena sono state somministrate a 12 e 18 mesi. I pazienti potevano ricevere 1000 mg endovena in caso di recidiva.

Nello studio PV-2 (studio randomizzato, in doppio cieco, con doppio mascheramento, con confronto attivo, multicentrico sull'efficacia e sicurezza di rituximab rispetto al micofenolato mofetile (MMF) in pazienti con PV moderata e grave che richiedevano corticosteroidi orali) 67 pazienti con PV hanno ricevuto rituximab (inizialmente 1000 mg endovena al giorno 1, poi 1000 mg endovena al giorno 15 con ripetizione alle settimane 24 e 26) per 52 settimane.

Il profilo di sicurezza di rituximab in pazienti con pemfigo volgare corrispondeva a quello in pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate con frequenza ≥ 5% in pazienti con pemfigo volgare che assumevano rituximab, con una differenza assoluta di frequenza ≥ 2% tra il gruppo rituximab e il gruppo prednisone a dose standard entro il mese 24. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Reazioni avverse osservate in pazienti che assumevano rituximab per il trattamento del pemfigo volgare durante lo studio PV-1 fino al mese 24 e lo studio PV-2 fino alla settimana 52:

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori; comune – infezione da virus dell'herpes, herpes zoster, herpes orale, congiuntivite, rinite faringea, candidosi orale, infezioni delle vie urinarie; frequenza non nota – infezione virale grave1,2, meningoencefalite enterovirica1.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): comune – papilloma cutaneo.

Disturbi psichici: molto comune – disturbo depressivo persistente, comune – disturbo depressivo maggiore, irritabilità.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea, comune – vertigini.

Disturbi cardiaci: comune – tachicardia.

Disturbi gastrointestinali: comune – dolore nell'area superiore dell'addome.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia, comune – prurito, orticaria, disturbi cutanei.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore muscolare e osseo, artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: comune – affaticamento, astenia, piressia.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: molto comune – reazioni da infusione3.

1 Osservato durante la sorveglianza post-marketing.

2 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.

3 Le reazioni da infusione nello studio PV-1 includevano sintomi raccolti durante la visita programmata successiva a ciascuna infusione e reazioni avverse osservate nel giorno o il giorno dopo l'infusione