Риксатон

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИКСАТОН (RIXATHON)

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба;

1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства.
Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластеры дифференцировки 20). Ритуксимаб.
Код АТХ L01FA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритуксимаб — это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, представляющие собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела производятся культурой клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообменной хроматографии с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 — негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Данный антиген экспрессируется более чем в 95 % всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 присутствует на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, зрелых плазматических клетках и клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, приводящие к лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) за счёт связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, получавших лечение по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления может быть дольше (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81 %) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток: к 12-му месяцу число В-клеток составляло > 10 клеток/мкл, к 18-му месяцу — у 87 %.

Фармакокинетика.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м²) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанный с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объём распределения (V1) составляли 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба, применяемого в дозе 375 мг/м² внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным у 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно незначительные изменения показателя V1 зависят от площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме CHOP. Такая вариабельность V1 (27,1 % и 19,0 %) за счёт колебаний площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и одновременной терапии по схеме CHOP соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния пациента по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного снижения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учётом какой-либо из исследованных ковариат.

При внутривенной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м² с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим ритуксимаб, средняя Cmax после четвёртой инфузии составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб определялся в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м² внутривенно с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax увеличивалась с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м²), применяемого в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP, был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

В клиническом исследовании, изучавшем детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокинетику изучали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сопоставимой в двух возрастных группах (≥3 до <12 лет против ≥12 до <18 лет). После двух внутривенных инфузий 375 мг/м² ритуксимаба в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1 и 2) с последующей внутривенной инфузией 375 мг/м² ритуксимаба в каждом из курсов консолидации (циклы 3 и 4) максимальная концентрация наблюдалась после четвёртой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение которой составляло 347 мкг/мл и далее постепенно снижалась (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении данного режима дозирования поддерживались следующие минимальные уровни: геометрические средние — 41,8 мкг/мл (цикл перед дозой 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозой 3; после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (цикл перед дозой 4; после 3 циклов). Средний период полувыведения у пациентов в возрасте от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ были сходны с теми, что наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ.

Отсутствуют фармакокинетические данные по пациентам в возрасте от ≥6 месяцев до <3 лет, однако прогноз популяционного фармакокинетического анализа указывает на сопоставимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация–время» (AUC), Cmin) в данной возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥3 лет (таблица 1). Меньший исходный размер опухоли связан с более высокой экспозицией препарата вследствие меньшего клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияют различные размеры опухоли, остаётся в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры при соблюдении режима дозирования ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Возрастная группа	от ≥ 6 месяцев до < 3 лет	от ≥ 3 лет до < 12 лет	от ≥ 12 лет до < 18 лет
Cmin (мкг/мл)	47,5 (0,01-179)	51,4 (0,00-182)	44,1 (0,00-149)
AUC1-4 циклы (мкг∙сут/мл)	13501 (278-31070)	11609 (135-31157)	11467 (110-27066)

Результаты представлены как медиана (min/max); Cmin – это предоза цикла 4.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли путем внутривенной инфузии: первая доза 375 мг/м² была увеличена до 500 мг/м² в каждом цикле из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (C_max) (N = 15) после пятой инфузии 500 мг/м² ритуксимаба составляла 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения — 32 дня (от 14 до 62 дней).

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м² еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9–49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сут (диапазон 0,116–0,726 л/сут) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C_max), минимальная концентрация на 180-й день (C₁₈₀) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC₁₈₀) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг/мл∙сут соответственно.

Дети
Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6–17 лет) с ГПА и МПА, получавших четыре дозы по 375 мг/м² ритуксимаба один раз в неделю, показал, что средний конечный период полувыведения составлял 22 дня (диапазон от 11 до 42 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,221 л/сут (диапазон от 0,0996 до 0,381 л/сут) и 2,27 л (диапазон от 1,43 до 3,17 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C_max), минимальная концентрация на 180-й день (C₁₈₀) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC₁₈₀) составляли (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл и 9787 (4838–20446) мкг/мл∙сут соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов детского возраста с ГПА или МПА были сопоставимы с таковыми у взрослых с ГПА или МПА с учетом влияния площади поверхности тела на параметры клиренса и объема распределения.

Обыкновенная пузырчатка

Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с обыкновенной пузырчаткой, получавших по 1000 мг ритуксимаба в дни 1, 15, 168 и 182, сведены в таблицу 2.

Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с обыкновенной пузырчаткой, полученные в исследовании ВП-2

Параметр	Инфузионный цикл
	1-й цикл по 1000 мг день 1 и день 15 N = 67	2-й цикл по 1000 мг день 168 и день 182 N = 67
Период полувыведения (дни) Медиана (диапазон)	21,0 (9,3–36,2)	26,5 (16,4–42,8)
Клиренс (л/день) Средний (диапазон)	391 (159–1510)	247 (128–454)
Центральный объём распределения (л) Средний (диапазон)	3,52 (2,48–5,22)	3,52 (2,48–5,22)

После первых двух введений ритуксимаба (в 1-й и 15-й день, соответствующие циклу 1) его фармакокинетические параметры у пациентов с вульгарной пемфигусом были схожими с таковыми у пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (в 168-й и 182-й день, соответствующие циклу 2) клиренс ритуксимаба снизился, тогда как центральный объём распределения оставался неизменным.

После двух внутривенных инфузий препарата Риксатон в дозе 1000 мг с двухнедельным интервалом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,67 л/сут), а средний объём распределения в равновесном состоянии — 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сут и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол пациента были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей препарата. После коррекции дозы по площади поверхности тела у пациентов мужского пола объём распределения и клиренс были выше, чем у пациентов женского пола. Связанные с полом пациента различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Информация о фармакокинетических показателях, имеющихся у пациентов с нарушением функции печени или почек, отсутствует.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и 15-й день в четырёх исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследованного ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C_max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для двух доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C_max колебалось от 183 до 198 мкг/мл для двух доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении двух доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении двух доз по 1000 мг. Среднее значение C_max было выше на 16–19 % после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий двух доз по 500 мг и двух доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C_max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для двух доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. C_max после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для двух доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для двух доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для двух доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для двух доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно отреагировавших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения той же схемы лечения (две инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были схожими: средняя C_max в сыворотке крови составляла 369 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения — 19,2 дня.

Клинические характеристики.

Показания.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение у взрослых ранее не леченной фолликулярной лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после достижения ответа на индукционную терапию.

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, резистентными к химиотерапии или находящимися в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) ранее не леченной CD20-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы поздней стадии (ДКВКЛ), лимфомы Бёркитта (ЛБ)/лейкоза Бёркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) (ВГЛ) или лимфомы, подобной лимфоме Бёркитта (ЛПЛ), в комбинации с химиотерапией.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения у пациентов, ранее получавших моноклональные антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов, рефрактерных к предыдущему лечению ритуксимабом плюс химиотерапия.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГСП) и микроскопического полиангиита (МПА) в комбинации с глюкокортикостероидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Лечение тяжелого активного ГСП и МПА в комбинации с глюкокортикостероидами с целью индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет).

Обыкновенная пемфигоидная болезнь (пемфигоид)

Лечение умеренной или тяжелой формы обыкновенной пемфигоидной болезни.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими базисными противоревматическими препаратами, включая лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Риксатон замедляет скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по данным рентгенографии и улучшает физическую функцию.

Противопоказания.

Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, а также к любой другой вспомогательной субстанции (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, а также при обыкновенной пемфигоидной болезни

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, а также к любой другой вспомогательной субстанции (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о взаимодействии ритуксимаба с другими лекарственными средствами на данный момент ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимишачьих антител (ЧАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител в целях диагностики или лечения.

Особенности применения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и серийный номер введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, получающим Риксатон по поводу ревматоидного артрита (РА), гранулематоза с полиангиитом (ГСП), микроскопического полиангиита (МПА) или обыкновенной пузырчатки (ОП), при каждой инфузии необходимо выдавать предупреждающие карточки для пациентов. Предупреждающие карточки содержат важную для пациентов информацию о безопасности, касающуюся риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

После применения ритуксимаба очень редко регистрировались случаи ПМЛ со смертельным исходом. Пациентов необходимо регулярно осматривать на наличие любых новых или усугубляющихся неврологических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницисту следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и, если да, могут ли эти симптомы свидетельствовать о ПМЛ. Консультация невролога должна рассматриваться как показанная с клинической точки зрения.

При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (ДК) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание к пациентам, у которых подозреваются симптомы ПМЛ, которые пациент может не заметить самостоятельно (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о проводимом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон необходимо окончательно прекратить.

У пациентов с ПМЛ, у которых наблюдался иммунодефицит, после восстановления иммунной системы отмечалась стабилизация или улучшение состояния. До настоящего времени неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление терапии ритуксимабом привести к такой же стабилизации или улучшению состояния.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Инфузионные реакции

Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, возникавших через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, скованности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют повышенный риск неблагоприятного исхода, и поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прекратить инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении до устранения или исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с особой осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделения дозы на введение в течение двух дней.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прекращении инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Тяжелые реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов, описаны выше.

Сообщалось о анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба.

Клинические проявления анафилаксии могут быть схожи с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до и после инфузии препарата Риксатон.

Расстройства со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с количеством нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л и/или количеством тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба у таких пациентов ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту с аутологической трансплантацией костного мозга и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Риксатон необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Риксатон пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, включая случаи фульминантного гепатита со смертельным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Риксатон не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами профилактики реактивации вируса гепатита В.

В постмаркетинговом применении ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая со смертельным исходом, после применения ритуксимаба.

Ложноотрицательное серологическое тестирование на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов диагностики для пациентов с симптомами, указывающими на редкие инфекционные заболевания, такие как вирус Западного Нила и нейроборрелиоз.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшие ритуксимаб в режиме монотерапии, по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и неоантигена гемоцианина лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке повышения титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между двумя заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены схожие результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые со смертельным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.

Дети

Данные о лечении пациентов в возрасте до 3 лет ограничены. Дополнительную информацию см. в разделе «Фармакодинамические свойства».

Ревматоидный артрит (РА), гранулематоз с полиангиитом (ГСП), микроскопический полиангиит (МПА) и обыкновенная пузырчатка (ОП)

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом (МТХ)

Применение ритуксимаба не рекомендуется пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, поскольку благоприятное соотношение польза/риск для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции (ИР)

Применение ритуксимаба ассоциировано с ИР, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов.

В постмаркетинговый период у пациентов с РА наблюдались случаи тяжелых ИР со смертельным исходом. У пациентов с РА большинство ИР, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, проявлявшиеся в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпаний, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развивались какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно были обратимыми при уменьшении скорости или прекращении инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях — кислорода, внутривенного введения физиологического раствора (9 мг/мл (0,9 %)) или бронходилататоров, а также глюкокортикостероидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50 % (например, с 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон.

Данные о безопасности применения ритуксимаба пациентам со средней сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже существующие ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до и после инфузии препарата Риксатон.

Показатели ИР у пациентов с ГСП, МПА и ОП были схожи с таковыми у пациентов с РА в течение клинических исследований и в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны сердца

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, включая мерцание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать (см. подраздел «Инфузионные реакции (ИР)» выше).

Инфекции

Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. раздел «Фармакодинамика»). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, включая со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Риксатон не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особую внимательность, рассматривая вопрос о применении ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон.

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон пациентов необходимо повторно обследовать на наличие любого потенциального риска развития инфекций.

Сообщалось о единичных случаях ПМЛ со смертельным исходом после применения ритуксимаба для лечения РА и аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулит.

Сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, включая со смертельным исходом, после применения ритуксимаба.

Ложноотрицательное серологическое тестирование на инфекции

Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов диагностики для пациентов с симптомами, указывающими на редкие инфекционные заболевания, такие как вирус Западного Нила и нейроборрелиоз.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая со смертельным исходом, у пациентов с РА, ГСП и МПА, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риксатон следует определять количество нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и при выявлении симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые со смертельным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Риксатон, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Риксатон врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента, провести все необходимые прививки и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Риксатон.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон или на фоне снижения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании пациенты с РА, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели схожую частоту ответа на введение столбнячного антигена (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % по крайней мере по 2 серотипам пневмококковых антител) и неоантиген гемоцианина лимфы улитки KLH (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба, по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Если необходимость в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года при РА известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбняка было в целом схожим с количеством пациентов в начале лечения.

Одновременное/последовательное применение других модифицирующих течение болезни противоревматических препаратов (DMARD) при ревматоидном артрите

Одновременное применение препарата Риксатон и противоревматических лекарственных средств, кроме указанных в разделах, где описывается показание «ревматоидный артрит (РА)», не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основе можно было полностью оценить безопасность последовательного применения других модифицирующих течение болезни противоревматических препаратов (DMARD) (включая ингибиторы фактора некроза опухоли и другие биологические препараты) после лечения ритуксимабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеющиеся данные указывают на то, что при применении такой терапии частота клинически значимых инфекций не изменяется у пациентов, ранее получавших ритуксимаб, однако за такими пациентами следует вести тщательное наблюдение на предмет признаков инфекции, если после терапии ритуксимабом применяются биологические препараты и/или DMARD.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не указывают на повышение риска злокачественных новообразований при применении ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях сверх риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия на флакон объемом 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия на флакон объемом 50 мл, что эквивалентно 2,6 % (для флакона объемом 10 мл) и 13,2 % (для флакона объемом 50 мл) рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, составляющей 2 г.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины с репродуктивным потенциалом / Контрацепция у женщин

Учитывая продолжительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточной истощенностью, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Риксатон.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.

Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Риксатон не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, и ритуксимаб обнаруживали в молоке кормящих макак, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Риксатон.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ритуксимаб может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. После применения ритуксимаба может возникать головокружение.

Способ применения и дозы.

Инфузии следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Средства для премедикации и профилактические средства

Перед каждым введением препарата Риксатон следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

При лечении взрослых пациентов с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом следует рассмотреть возможность премедикации глюкокортикоидами, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

При лечении взрослых пациентов с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом, которым препарат Риксатон вводится путем 90-минутной инфузии, следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Детям с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом H1 (димедрол или эквивалент) следует вводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует назначить преднизон, как указано в таблице 3.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, за 48 часов до начала терапии для снижения риска синдрома лизиса опухоли. Пациентам с хроническим лимфолейкозом при количестве лимфоцитов более 25 × 10⁹/л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии ритуксимаба для уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

У пациентов с ГПА, МПА или вульгарной пузырчаткой премедикация с помощью внутривенного введения метилпреднизолона в дозе 100 мг должна быть завершена за 30 минут до инфузии препарата Риксатон для уменьшения частоты возникновения и тяжести побочных реакций, связанных с инфузией.

Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата Риксатон (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и снижать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую потребность) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения препаратом Риксатон.

При необходимости взрослым пациентам с ГПА/МПА или вульгарной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), в соответствии с местными руководящими принципами по клинической практике.

Дети

Детям с ГПА или МПА рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут (не более 1 г/сут) для предотвращения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. До первой инфузии ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг метилпреднизолона внутривенно.

После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) и снижать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую потребность.

Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) рекомендуется детям с ГПА или МПА во время и после лечения ритуксимабом в зависимости от потребности.

Дозирование

Необходимо проверять этикетки на упаковке лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную дозу, которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м² площади тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Риксатон следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Ранее не леченным больным, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м² площади тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Больным с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м² площади тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Риксатон при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м² площади тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон, применяемым в качестве монотерапии пациентам, у которых была получена ответная реакция на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м² площади тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых

Препарат Риксатон следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² площади тела и вводится в 1-й день каждого из 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Риксатон не рекомендуется. Если препарат Риксатон вводят в комбинации с химиотерапией, необходимо руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз

Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м² площади тела и вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением дозы 500 мг/м² площади тела в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон.

Ревматоидный артрит

Пациентам, получающим инфузии препарата Риксатон, следует давать памятку для пациентов при каждой инфузии.

Курс терапии препаратом Риксатон состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг, которые осуществляются с интервалом 2 недели.

Необходимость в последующих курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента.

Индукция ремиссии у взрослых

Рекомендуемая доза препарата Риксатон для взрослых пациентов для индукции ремиссии ГПА или МПА составляет 375 мг/м² площади тела и вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия для взрослых

После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию для взрослых пациентов с ГПА или МПА следует начинать в период до 16 недель после последней инфузии ритуксимаба.

После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 недель после ремиссии заболевания.

Ритуксимаб следует применять путем двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом 2 недели с последующим проведением внутривенной инфузии по 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать ритуксимаб в течение не менее 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учитывать более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.

Вульгарная пузырчатка

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента.

Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения вульгарной пузырчатки составляет 1000 мг и вводится путем внутривенной инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг путем внутривенной инфузии через 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую внутривенную инфузию по 500 мг следует проводить в месяц 12 и 18, а затем, если необходимо, — регулярно каждые 6 месяцев на основании клинической оценки.

Лечение рецидива

При рецидиве пациенты могут применять 1000 мг внутривенно. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или увеличения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки.

Последующие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 недель после предыдущей инфузии.

Дозирование в особых случаях

Дети

Неходжкинская лимфома

Детям в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет с ранее не леченной запущенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб следует применять в сочетании с системной химиотерапией по протоколу злокачественной лимфомы Б (см. таблицы 3 и 4). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² площади тела и вводится путем внутривенной инфузии. Корректировка дозы ритуксимаба, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет по другим показаниям, кроме ранее не леченной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не установлены. Доступны лишь ограниченные данные по пациентам в возрасте до 3 лет.

Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте от рождения до < 6 месяцев с CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Таблица 3. Дозирование ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой

Цикл	День лечения	Подробности о введении
Предварительная фаза (COP)	Ритуксимаб не вводят	-
Индукционный курс 1 (COPDAM1)	День 2 (соответствует 6-му дню предварительной фазы) 1-я инфузия ритуксимаба	В рамках 1-го индукционного курса преднизон вводят в составе химиотерапевтического режима, который применяется до введения ритуксимаба.
	День 1 2-я инфузия ритуксимаба	Ритуксимаб вводят через 48 часов после первой инфузии ритуксимаба.
Индукционный курс 2 (COPDAM2)	День 2 3-я инфузия ритуксимаба	Во время второго индукционного курса преднизон не вводят во время применения ритуксимаба.
	День 1 4-я инфузия ритуксимаба	Ритуксимаб вводят через 48 часов после третьей инфузии ритуксимаба.
Консолидационный курс 1 (CYM/CYVE)	День 1 5-я инфузия ритуксимаба	Преднизон не вводят во время введения ритуксимаба.
Консолидационный курс 2 (CYM/CYVE)	День 1 6-я инфузия ритуксимаба	Преднизон не вводят во время введения ритуксимаба.
Поддерживающий курс 1 (M1)	День 25–28 консолидационного курса 2 (CYVE) Ритуксимаб не вводят	Начинают после восстановления количества периферических В-клеток после консолидационного курса 2 (CYVE) при АКН > 1,0 × 109/л и тромбоцитах > 100 × 109/л
Поддерживающий курс 2 (M2)	День 28 поддерживающего курса 1 (M1) Ритуксимаб не вводят	-
АКН – абсолютное количество нейтрофилов; COP – циклофосфамид, винкристин, преднизон; COPDAM – циклофосфамид, винкристин, преднизолон, доксорубицин, метотрексат; CYM – цитарабин (арабинозид, Ара-С), метотрексат; CYVE – цитарабин (арабинозид, Ара-C), вепозид (VP16)

Таблица 4. План лечения детей с неходжкинскими лимфомами: сопутствующая химиотерапия ритуксимабом

План лечения	Стадия	Детали введения
Группа B	III стадия с высоким уровнем ЛДГ (> N × 2), IV стадия, ЦНС-негативная	Предварительная фаза с последующими 4 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с ВДМ 3 г/м2 и 2 курса консолидации (CYM)
Группа C	Группа C1: ЦНС-негативная ВГЛ, IV стадия, и ЦНС-позитивная и СМР-негативная ВГЛ	Предварительная фаза с последующими 6 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с ВДМ 8 г/м2, 2 курса консолидации (CYVE) и 2 поддерживающих курса (M1 и M2)
	Группа C3: СМР-позитивная ВГЛ, IV стадия, СМР-позитивная
Последующие курсы следует проводить сразу после восстановления состава крови, как только это позволит состояние пациента, за исключением поддерживающих курсов, которые проводятся с интервалом 28 дней.
ВГЛ – лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз); СМР – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система; ВДМ – высокая доза метотрексата; ЛДГ – лактатдегидрогеназа

Гранулематоз с полиангиитом (ГПA) и микроскопическим полиангиитом (МПA)

Индукция ремиссии

Рекомендуемая доза ритуксимаба для индукции ремиссии у детей с тяжелым активным ГПA или МПA составляет 375 мг/м² площади поверхности тела и вводится внутривенной инфузией один раз в неделю в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет при других показаниях, кроме тяжелого активного ГПA или МПA, не установлены.

Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте до 2 лет с тяжелым активным ГПA или МПA из-за вероятности неадекватного иммунного ответа на вакцинацию против обычных детских инфекционных заболеваний (таких как корь, свинка, краснуха и полиомиелит).

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Способ введения

Риксатон вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, у которых развиваются признаки тяжелых реакций, включая выраженную одышку, бронхоспазм или гипоксию, требуется немедленное прекращение инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой необходимо обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. После этого инфузию можно возобновить со скоростью, не превышающей половины исходной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции возникают повторно, необходимо серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Побочные реакции»), обычно проходят при снижении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличивать при уменьшении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Введение последующих инфузий препарата Риксатон можно начинать со скоростью 100 мг/ч, которую каждые 30 минут увеличивают на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Неходжкинская лимфома у детей

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); каждые 30 минут ее можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Последующие инфузии ритуксимаба можно начинать со скоростью 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и каждые 30 минут увеличивать ее на 1 мг/кг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Неходжкинская лимфома (НХЛ) и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) у взрослых пациентов

Если у пациентов не наблюдалось побочных явлений 3 или 4 степени, связанных с инфузией, во время цикла 1, 90-минутную инфузию можно вводить во 2 цикле в режиме химиотерапии, содержащем глюкокортикостероиды. Введение начинают со скорости 20 % от общей дозы в течение первых 30 минут, а оставшиеся 80 % от общей дозы вводят в течение следующих 60 минут. Если 90-минутная инфузия во 2 цикле переносится хорошо, такую же скорость можно применять при введении остальных схем лечения (в течение цикла 6 или 8).

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая аритмию, или с предшествующими серьезными инфузионными реакциями на любую предыдущую биологическую терапию или на ритуксимаб, не следует проводить инфузию с повышенной скоростью.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема последующего применения с повышенной скоростью инфузии

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Риксатон в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с повышенной скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и при предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч — в течение следующих 90 минут. Если пациент хорошо переносит повышенную скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая аритмию, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Риксатон поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Асептическое приготовление

При приготовлении раствора для инфузий должна обеспечиваться асептика. Приготовление должно проводиться:

• обученным персоналом в асептических условиях в соответствии с принятыми нормами с учетом асептического приготовления парентеральных растворов;
• в вытяжном шкафу с ламинарным потоком или в боксе биологической безопасности с применением стандартных мер предосторожности при безопасном обращении с препаратами для внутривенного применения.

В асептических условиях набирают необходимое количество препарата Риксатон и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора флакон (пакет) осторожно переворачивают, чтобы избежать образования пены. Необходимо обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует визуально осмотреть на наличие посторонних примесей или изменения окраски.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Этот лекарственный препарат применяется для лечения детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченой CD20-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) (ВГЛ) или Беркитт-подобной лимфомой (БПЛ) в комбинации с химиотерапией, а также для индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПA и МПA в комбинации с глюкокортикостероидами.

Передозировка

Опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих утвержденные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На данный момент самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м²). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прекратить инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности со смертельным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Побочные реакции.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз у взрослых

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинских лимфомах и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом либо в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были реакции, связанные с инфузией, и они развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота побочных реакций, связанных с инфузией, значительно снижается при последующих инфузиях и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимаба.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно у 30–55 % пациентов в ходе клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; проявления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированной терапии с химиотерапией. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), единично (≥ 1/10000 и < 1/1000), редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения тяжести. Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; единично – серьезные вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редко – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит2,3.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто – нарушения свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редко – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови4; частота неизвестна – поздняя нейтропения4.

Со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции5, ангионевротический отек; часто – повышенная чувствительность; единично – анафилаксия; редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов5, реакция, похожая на сывороточную болезнь; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией5.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические расстройства: нечасто – депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто – парестезии, гипестезии, тревожность, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто – нарушение вкуса; редко – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва6; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности6.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редко – тяжелая потеря зрения6.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха6.

Со стороны сердца: часто – инфаркт миокарда5 и 7*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто – левожелудочковая недостаточность*, наджелудочковая тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единично – тяжелые заболевания сердца5 и 7; редко – сердечная недостаточность5 и 7.

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редко – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – бронхоспазм5, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечасто – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единично – интерстициальное заболевание легких8; редко – дыхательная недостаточность5; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – рвота, диарея, боли в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто – вздутие живота; редко – перфорация желудочно-кишечного тракта8.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд, сыпь, алопеция*; часто – крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи*; редко – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)8.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность5.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, симптомы простуды, слабость*, тремор*, полиорганная недостаточность5*; единично – боль в месте инфузии.

Исследования: очень часто – снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 Также см. раздел «Инфекции» ниже.

3 Наблюдались в ходе постмаркетингового наблюдения.

4 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

5 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях.

6 Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.

7 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно с реакциями, связанными с инфузией.

8 В том числе летальные случаи.

В ходе клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

В ходе клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) наблюдались приблизительно у 12 % пациентов.

В отдельных случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые проявления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов значительно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение приблизительно у 70–80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Серьезные инфекции развились приблизительно у 4 % пациентов, получавших ритуксимаб в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, включая инфекции 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с частотой в группе наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось об других серьезных вирусных инфекциях, как новых, так и реактивированных или обострившихся, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (ДК) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались в ходе клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В 3/4 степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-позитивными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимого в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего числа пациентов и обычно были легкими и обратимыми. Тяжелая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. Во время поддерживающей терапии ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В ходе курса лечения в исследованиях с применением ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (R-циклофосфамид, винкристин, преднисолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой, чем при применении только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 109/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 109/л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых число нейтрофилов восстановилось к 42-му дню) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в частоте возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как лечения первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по шкале Бине [Binet] наблюдалась более высокая частота побочных реакций в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденштрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторно повышенный уровень IgM обычно возвращался по крайней мере до исходного уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о проявлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. В ходе инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающей терапии частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О проявлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5 %). Все аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте проявлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При ХЛЛ общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4 % R-FC, 3 % FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % R-FC, 4 % FC).

Расстройства со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из которых имели летальный исход.

Неврологические расстройства

В ходе лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2 %), получавших терапию по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развивались острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Вместо этого у трех пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4 % R-FC, 4 % FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % R-FC, 3 % FC).

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В отдельных случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающей терапии ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НГН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НГН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НГН составляла около 60 % в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36 % после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые иногда были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были летальными.

Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была схожей в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Доля пациентов, сообщавших о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, была близка к числу пациентов, сообщавших о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет).

Ритуксимаб в терапии ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ у детей

Было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии по протоколу Lymphome Malin B (LMB) с применением ритуксимаба детям (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ.

В целом ритуксимаб получили 309 детей, которые были включены в группу анализа безопасности. Детям, рандомизированным в группу химиотерапии LMB с ритуксимабом или включенным в ту часть исследования, которая проводилась с одной группой, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела, и они получили в общей сложности шесть внутривенных инфузий ритуксимаба (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидирующей терапии по схеме LMB).

Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной прогрессирующей стадией CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ в целом был подобен по типу, характеру и степени тяжести побочных реакций известному профилю безопасности у взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ. Однако добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к повышению риска возникновения некоторых побочных реакций, в частности инфекций (включая сепсис), по сравнению с таковым при применении только химиотерапии.

Опыт лечения ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при ревматоидном артрите определен на основании данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основании данных постмаркетингового наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов со средней и тяжелой формой ревматоидного артрита (РА) подведен в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная в ходе постмаркетингового наблюдения, отражает ожидаемый профиль побочных реакций, наблюдавшийся в клинических исследованиях ритуксимаба (см. раздел «Протипоказания»).

В дополнение к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаба с двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводились после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизолон перорально в течение 15 дней.

Ниже приводятся побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований или в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), единично (≥ 1/10000 и < 1/1000), редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке уменьшения тяжести.

Наиболее частыми побочными реакциями на применение ритуксимаба были инфузионные реакции (ИР). Общая частота возникновения ИР в клинических исследованиях составляла 23 % во время первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные ИР были нечастыми (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Помимо побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, в постмаркетинговом наблюдении сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Протипоказания») и реакциях, подобных сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто – бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай стопы; редко – ПМЛ, реактивация гепатита В; частота неизвестна: серьезная вирусная инфекция1, энтеровирусный менингоэнцефалит2.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения2; единично: поздняя нейтропения3; редко: реакция, подобная сывороточной болезни.

Со стороны иммунной системы, общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – инфузионные реакции5 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в орофарингеальном отделе, периферические отеки, эритема); нечасто – инфузионные реакции5 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гиперхолестеринемия.

Психические расстройства: часто – депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны сердца: единично – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редко – трепетание предсердий.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона7.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Исследования: очень часто – снижение уровней IgМ6; часто – снижение уровней IgG6.

1 Также см. раздел «Инфекции» ниже.

2 Наблюдались в ходе постмаркетингового наблюдения.

3 Категория частоты, полученная на основе лабораторных показателей, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в ходе клинических исследований.

4 Категория частоты, полученная на основе постмаркетинговых данных.

5 Реакции, возникающие во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или в связи с механизмом действия препарата.

6 Включает наблюдения, собранные в рамках рутинного лабораторного мониторинга.

7 Включая случаи с летальными исходами.

Множественные курсы лечения

Профиль побочных реакций при множественных курсах лечения близок к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой высокой в течение первых 6 месяцев, а затем уменьшалась. Наиболее часто наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции; все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после приема ритуксимаба в ходе клинических исследований были инфузионные реакции (ИР). Среди 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36 %) развилась по крайней мере одна ИР, у 733 из 3189 (23 %) пациентов развилась ИР после первой инфузии или первого курса лечения ритуксимабом. Частота ИР уменьшалась при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные ИР возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось ИР степени 4 по общим токсикологическим критериям (ОТК) и летальных случаев в результате ИР в ходе клинических исследований. Доля случаев степени 3 по критериям ОТК и ИР, приведших к отмене лечения, уменьшалась в зависимости от курса, и такие случаи становились редкими, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно уменьшала частоту и тяжесть ИР (см. разделы «Протипоказания» и «Особенности применения»). В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелых ИР с летальными исходами.

В исследовании, целью которого было оценить безопасность быстрого введения инфузии ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом (РА), пациентам с активной формой РА средней или тяжелой степени, у которых не возникало серьезных ИР во время или в течение 24 часов после первой исследуемой инфузии, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных ИР на биологические препараты для лечения РА были исключены из исследования. Частота, типы и тяжесть ИР соответствовали ранее полученным данным. Серьезных ИР не наблюдалось.

Инфекции

Общая частота инфекций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, составляла около 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб. Большинство этих инфекций были легкого или умеренного уровня тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла приблизительно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) с сопоставимой частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с РА, получавших ритуксимабом.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, включавших ревматоидный артрит (РА) и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в частности системную красную волчанку (СКВ) и васкулит.

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел «Неходжкинская лимфома»). Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с РА, получавших ритуксимаб (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения числа пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические реакции

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, эпилепсию и изменение психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся гипертензией. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, были определенные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в частности сопутствующее заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

Случаи нейтропении наблюдались при лечении ритуксимабом, большинство из которых были транзиторными и имели легкий или умеренный уровень тяжести. Нейтропения может возникнуть через несколько месяцев после введения ритуксимаба (см. раздел «Протипоказания»).

В ходе плацебо-контролируемых периодов клинических исследований у 0,94 % (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2 из 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

В постмаркетинговый период редко сообщалось о нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, некоторые из этих явлений были связаны с летальными инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными.

Отклонения лабораторных показателей

Гипогаммаглобулинемия (IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgM (см. раздел «Протипоказания»).

Небольшое количество спонтанных и описанных в литературных источниках случаев гипогаммаглобулинемии наблюдалось у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев были тяжелыми и требовали длительной заместительной иммуноглобулиновой терапии. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)

Индукция ремиссии у взрослых (исследование 1 ГПА/ МПА)

В клиническом исследовании 1 ГПА и МПА 99 взрослых пациентов получали лечение с целью индукции ремиссии ГПА и МПА ритуксимабом (375 мг/м2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами.

Ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5 % взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и имевшие более высокую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 1 ГПА/ МПА (ритуксимаб, n = 99) или в ходе постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции сгруппированы по системно-органным классам в соответствии с MedDRA.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7 %), бронхит (5 %), опоясывающий лишай (5 %), назофарингит (5 %), серьезная вирусная инфекция1,2 (частота неизвестна), энтеровирусный менингоэнцефалит1 (частота неизвестна).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7 %).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5 %).

Расстройства со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5 %).

Психические расстройства: бессонница (14 %).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение (10 %), тремор (10 %).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12 %), приливы (5 %).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение (11 %), заложенность носа (6 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18 %), диспепсия (6 %), запор (5 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7 %).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боль в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боль в мышцах и костях (5 %), боль в конечностях (5 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения: периферический отек (16 %).

Исследования: снижение уровня гемоглобина (6 %).

1 Наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения.

2 См. также раздел «Инфекции» ниже.

Поддерживающая терапия у взрослых (исследование 2 ГПА/МПА)

В исследовании 2 ГПА/МПА в целом 57 взрослых пациентов с тяжелой активной формой ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом для поддержания ремиссии.

Ниже указаны побочные реакции, возникавшие у ≥ 5 % взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и имевшие более высокую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 2 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 57) или в ходе постмаркетингового наблюдения.

Инфекции и инвазии: бронхит (14 %), ринит (5 %), серьезная вирусная инфекция1,2 (частота неизвестна), энтеровирусный менингоэнцефалит1 (частота неизвестна).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка (9 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (7 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: лихорадка (9 %), гриппоподобные симптомы (5 %), периферические отеки (5 %).

Травмы, отравления и процедурные осложнения: инфузионные реакции3 (12 %).

1 Наблюдалось в ходе постмаркетингового наблюдения.

2 См. также подраздел «Инфекции» ниже.

3 Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. В целом у 4 % пациентов в группе ритуксимаба отмечались побочные реакции, приводившие к прекращению лечения. Большинство побочных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной степени тяжести. Ни у одного пациента в группе ритуксимаба не зафиксировано летальных побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, и инфекции.

Долгосрочное последующее наблюдение (исследование 3 ГПА/МПА)

В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон 1–28]) в течение периода до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и оценкой врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА. Новых побочных реакций не зафиксировано.

Дети

Открытое исследование с одной группой было проведено с участием 25 детей с тяжелой активной формой ГПА или МПА. Общий период исследования включал 6-месячную фазу индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения продолжительностью 18 месяцев, в общей сложности до 4,5 лет. В ходе фазы наблюдения ритуксимаб применялся по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Допускалось также сопутствующее лечение другими иммуносупрессивными средствами.

Побочными реакциями считались явления, возникающие с частотой ≥ 10 %, включая: инфекции (17 пациентов [68 %] в фазе индукции ремиссии; 23 пациента [92 %] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60 %] в фазе индукции ремиссии; 17 пациентов [68 %] в течение общего периода исследования) и тошноту (4 пациента [16 %] в фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20 %] в течение общего периода исследования).

В течение всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному в фазе индукции ремиссии.

Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА соответствовал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов при применении по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая ГПА или МПА у взрослых пациентов.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) определялись как любая побочная реакция, развившаяся в течение 24 часов после инфузии и считавшаяся исследователем связанной с инфузией в популяции для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом, и у 12 (12 %) из них развилась по крайней мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были степени тяжести 1 или 2 по критериям ОТК. Наиболее распространенными инфузионными реакциями были синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что может уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

В исследовании 2 ГПА/МПА (исследование поддерживающей терапии у взрослых) у 7 из 57 (12 %) пациентов в группе ритуксимаба наблюдалась по крайней мере одна инфузионная реакция. Частота возникновения инфузионных реакций была самой высокой во время или после первой инфузии (9 %) и уменьшалась при последующих инфузиях (< 4 %). Все симптомы инфузионных реакций были легкого или умеренного уровня тяжести, и большинство из них касались нарушений со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки.

В клиническом исследовании с участием детей с ГПА или МПА сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32 %]), а затем их частота уменьшалась со временем с каждой последующей инфузией ритуксимаба (20 % во время второй инфузии, 12 % во время третьей инфузии и 8 % во время четвертой инфузии). Наиболее распространенными симптомами инфузионных реакций, о которых сообщалось на этапе индукции ремиссии, были: головная боль, сыпь, ринорея и гипертермия (по 8 % для каждого симптома). Симптомы инфузионных реакций, наблюдавшиеся, были подобны известным симптомам у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций имели степень тяжести 1 и 2; также сообщалось о двух несерьезных инфузионных реакциях степени тяжести 3, а об инфузионных реакциях 4-й и 5-й степени не сообщалось. У одного пациента наблюдалась одна серьезная инфузионная реакция степени тяжести 2 (генерализованный отек, который прошел после лечения).

Инфекции

В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составляла приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 197–285) через 6 месяцев как первичная конечная точка. Большинство инфекций были легкого или умеренного уровня тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла приблизительно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4 %.

В исследовании 2 ГПА/МПА у 30 из 57 (53 %) пациентов в группе ритуксимаба наблюдались инфекции. Частота возникновения инфекций всех степеней тяжести была схожей в обеих группах. Преимущественно инфекции были легкого и умеренного уровня тяжести. Наиболее распространенными инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была схожей в обеих группах (приблизительно 12 %). Наиболее частой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба был бронхит легкого или умеренного уровня тяжести.

В клиническом исследовании с участием детей с тяжелой, активной формой ГПА и МПА 91 % зарегистрированных инфекций были несерьезными, а 90 % – легкого и умеренного уровня тяжести.

Наиболее распространенными инфекциями в общем периоде были: инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) (48 %), грипп (24 %), конъюнктивит (20 %), назофарингит (20 %), инфекции нижних дыхательных путей (16 %), синусит (16 %), вирусные ИВДП (16 %), ушные инфекции (12 %), гастроэнтерит (12 %), фарингит (12 %), инфекции мочевыводящих путей (12 %). Серьезные инфекции были зарегистрированы у 7