Rixaton

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Rixaton

Skład:

substancja czynna: rytyksymab;

1 ml preparatu zawiera 10 mg rytyksymabu;

1 fiolka (10 ml) zawiera 100 mg rytyksymabu;

1 fiolka (50 ml) zawiera 500 mg rytyksymabu;

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, chlorek sodu, polisorbat 80, wodorotlenek sodu, kwas solny, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe.

Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Inhibitory CD20 (klastry różnicowania 20). Rytyksymab.

Kod ATC L01F A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Rytyksymab to inżynieria genetyczna chimerycznych monoklonalnych przeciwciał myszy/człowieka, które są glikozylowanymi immunoglobulinami z sekwencjami stałego fragmentu IgG1 człowieka oraz zmiennych domen lekkiego i ciężkiego łańcucha myszy. Przeciwciała są wytwarzane w kulturze zawiesiny komórek ssaczych (jajniki chomika chińskiego) i oczyszczane metodą chromatografii afinicznej oraz wymiany jonów z zastosowaniem specjalnych procedur inaktywacji i usuwania wirusów.

Rytyksymab wiąże się specyficznie z transbłonowym antygenem CD20, nieligazylowanym fosfoproteiną, znajdującym się na pre-B limfocytach i dojrzałych limfocytach. Ten antygen jest obecny w ponad 95% przypadków chłoniaków nieziarniniaczych typu B.

CD20 znajduje się na powierzchni normalnych i złośliwych komórek B, ale nie występuje na komórkach macierzystych układu krwiotworzenia, pro-B limfocytach, zdrowych komórkach plazmatycznych ani na zdrowych komórkach innych tkanek. Po związaniu z przeciwciałem antygen CD20 nie ulega internalizacji ani nie jest usuwany z błony komórkowej do środowiska otaczającego. CD20 nie krąży w osoczu jako wolny antygen i dlatego nie konkurował o wiązanie z przeciwciałami.

Fragment Fab rytyksymabu wiąże się z antygenem CD20 na B limfocytach, a fragment Fc inicjuje reakcje immunologiczne prowadzące do lizy komórek B. Możliwe mechanizmy lizy komórkowej obejmują cytotoksyczność zależną od komplementu (CDC) wynikającą z wiązania C1q oraz cytotoksyczność zależną od przeciwciał i komórek (ADCC), pośredniczoną przez jeden lub więcej receptorów Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. Wykazano również, że wiązanie rytyksymabu z antygenem CD20 na B limfocytach indukuje śmierć komórek przez apoptozę.

Liczba komórek B we krwi obwodowej po pierwszym podaniu leku obniża się do poziomu poniżej normy. U pacjentów leczonych z powodu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego liczba komórek B zaczyna się odbudowywać po 6 miesiącach i wraca do normy w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu terapii, jednak u niektórych pacjentów czas odbudowy liczby komórek B może być dłuższy (średnio 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U pacjentów z gruźlicą z poliangiitem lub mikroskopowym poliangiitem liczba obwodowych komórek B we krwi obniżyła się do < 10 komórek/μl po dwóch infuzjach rytyksymabu w dawce 375 mg/m² podawanych raz w tygodniu i utrzymywała się na tym poziomie u większości pacjentów do 6 miesiąca. U większości pacjentów (81%) zaobserwowano oznaki odbudowy liczby komórek B: do 12 miesiąca liczba komórek B wynosiła > 10 komórek/μl, a do 18 miesiąca – 87%.

Farmakokinetyka.

Chłoniak nieziarniniaczy

Na podstawie danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 298 pacjentów z chłoniakiem nieziarniniaczym po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu rytyksymabu w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon) (dawki rytyksymabu od 100 do 500 mg/m²) nieswoisty klirenс (CL1), swoisty klirens (CL2) (prawdopodobnie związany z komórkami B lub obciążeniem guzem) oraz centralny objętość rozłożenia (V1) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę i 2,71 l. Mediana okresu półtrwania eliminacji rytyksymabu wynosiła 22 dni (od 6,1 do 52 dni). Początkowy poziom komórek CD19-pozysytywnych oraz rozmiar ogniska guza wpływa na CL2 rytyksymabu podawanego w dawce 375 mg/m² dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie (dane od 161 pacjentów). Wskaźnik CL2 był wyższy u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-pozysytywnych lub większym rozmiarem ogniska guza. Jednak indywidualna zmienność CL2 utrzymuje się nawet po skorygowaniu rozmiaru ogniska guza i poziomu komórek CD19-pozysytywnych. Relatywnie niewielkie zmiany wskaźnika V1 zależą od powierzchni ciała oraz od chemioterapii według schematu CHOP. Takie zmienności V1 (27,1% i 19,0%) wynikające z wahania powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) oraz jednoczesnej terapii według schematu CHOP były odpowiednio stosunkowo niewielkie. Nie zaobserwowano wpływu wieku, płci ani stanu ogólnego pacjenta według klasyfikacji WHO na farmakokinetykę rytyksymabu. Nie ma podstaw do oczekiwania istotnego zmniejszenia parametrów farmakokinetycznych rytyksymabu w wyniku korekty dawki z uwzględnieniem jakiejkolwiek z badanych kowariant.

Po podaniu rytyksymabu dożylnie w dawce 375 mg/m² w tygodniowych odstępach (łącznie 4 dawki) 203 pacjentom z chłoniakiem nieziarniniaczym, którzy wcześniej nie otrzymywali rytyksymabu, średnie Cmax po czwartej infuzji wyniosło 486 μg/ml (zakres od 77,5 do 996,6 μg/ml). Rytyksymab wykrywano w surowicy pacjentów od 3 do 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia.

Po podaniu rytyksymabu w dawce 375 mg/m² dożylnie w tygodniowych odstępach (łącznie 8 dawek) 37 pacjentom z chłoniakiem nieziarniniaczym średnie Cmax wzrastało z każdą kolejną infuzją, zmieniając się ze średniej wartości 243 μg/ml (zakres od 16 do 582 μg/ml) po pierwszej infuzji do 550 μg/ml (zakres od 171 do 1177 μg/ml) po ósmej infuzji.

Profil farmakokinetyczny rytyksymabu (6 infuzji po 375 mg/m²) stosowanego w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP był praktycznie taki sam jak w monoterapii.

Dzieci z DLBCL/FL/B-ALL/B-NHL

W badaniu klinicznym oceniającym dzieci z DLBCL/FL/B-ALL/B-NHL farmakokinetykę badano w podgrupie 35 pacjentów w wieku od 3 lat. Farmakokinetyka była porównywalna w dwóch grupach wiekowych (≥3 do <12 lat vs. ≥12 do <18 lat). Po dwóch dożylanych infuzjach 375 mg/m² rytyksymabu w każdym z dwóch cykli indukcyjnych (cykle 1 i 2) oraz kolejnej dożylanej infuzji 375 mg/m² rytyksymabu w każdym z cykli konsolidacji (cykle 3 i 4) maksymalne stężenie obserwowano po czwartej infuzji (cykl 2), którego średnia geometryczna wyniosła 347 μg/ml i stopniowo obniżała się dalej (cykl 4: 247 μg/ml). Przy zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzymywane były następujące najniższe stężenia: średnie geometryczne: 41,8 μg/ml (cykl przed dawką 2; po 1 cyklu), 67,7 μg/ml (cykl przed dawką 3; po 2 cyklach) i 58,5 μg/ml (cykl przed dawką 4; po 3 cyklach). Średni okres półtrwania u pacjentów w wieku od 3 lat wyniósł 26 dni.

Charakterystyki farmakokinetyczne rytyksymabu u dzieci z DLBCL/FL/B-ALL/B-NHL były podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów z NHL.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w grupie wiekowej od ≥6 miesięcy do <3 lat, jednak prognoza populacyjnej analizy farmakokinetycznej wskazuje na porównywalne narażenie systemowe (pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC), Cmin) w tej grupie wiekowej w porównaniu z grupą pacjentów w wieku ≥3 lat (tabela 1). Mniejszy początkowy rozmiar guza wiąże się z wyższym narażeniem na lek z powodu mniejszego klirensu zależnego od czasu, jednak narażenie systemowe, na które wpływają różne rozmiary guza, pozostaje w zakresie narażenia, które okazało się skuteczne i miało akceptowalny profil bezpieczeństwa.

Tabela 1. Przewidywane parametry farmakokinetyczne przy stosowaniu rytyksymabu u dzieci z DLBCL/FL/B-ALL/B-NHL

Wyniki przedstawiono jako mediana (min/max); Cmin – jest przeddawkowaniem cyklu 4.

Chroniczny limfoleukocytoza

Rytyksymab stosowano drogą dożylnej infuzji: pierwsza dawka 375 mg/m2 została zwiększona do 500 mg/m2 w każdym cyklu z 5 dawek w połączeniu z fludarabina i cyklofosfamidem w leczeniu przewlekłej limfoleukocytozy. Średnia maksymalna stężenie (Cmax) (N = 15) po piątej infuzji 500 mg/m2 rytyksymabu wyniosła 408 µg/ml (zakres 97–764 µg/ml), średnie okresowe półwydalenie – 32 dni (od 14 do 62 dni).

Grudkowe zapalenie tętnic z poliangitis i mikroskopowe zapalenie tętnic

Dorośli

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych 97 pacjentów z grudkowym zapaleniem tętnic z poliangitis i mikroskopowym zapaleniem tętnic, którzy otrzymali 4 dawki rytyksymabu po 375 mg/m2 co tydzień, wykazała, że średnie okresowe półwydalenie wyniosło 23 dni (zakres 9–49 dni). Średni klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wyniosły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres 2,25–7,39 l). Maksymalne stężenie w pierwszych 180 dniach (Cmax), minimalne stężenie w 180. dniu (C180) oraz skumulowane pole pod krzywą „stężenie/czas” w ciągu 180 dni (AUC180) wyniosły odpowiednio (mediana [zakres]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml oraz 10302 (3653–21874) µg/ml∙dobę.

Dzieci
Analiza populacyjna farmakokinetyki danych 25 dzieci (w wieku 6–17 lat) z GPA i MPA, które otrzymywały cztery dawki po 375 mg/m2 rytyksymabu raz w tygodniu, wykazała średnie okresowe półwydalenie wynoszące 22 dni (zakres od 11 do 42 dni). Średni klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wyniosły odpowiednio 0,221 l/dobę (zakres od 0,0996 do 0,381 l/dobę) i 2,27 l (zakres od 1,43 do 3,17 l). Maksymalne stężenie w pierwszych 180 dniach (Cmax), minimalne stężenie w 180. dniu (C180) oraz skumulowane pole pod krzywą „stężenie/czas” w ciągu 180 dni (AUC180) wyniosły odpowiednio (mediana [zakres]) 382,8 (270,6–513,6) µg/ml, 0,9 (0–17,7) µg/ml oraz 9787 (4838–20446) µg/ml∙dobę. Parametry farmakokinetyczne rytyksymabu u dzieci z GPA lub MPA były podobne do tych u dorosłych z GPA lub MPA, z uwzględnieniem wpływu powierzchni ciała na parametry klirensu i objętości rozkładu.

Pemphigus vulgaris

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych pacjentów z pemphigus vulgaris, którzy otrzymywali po 1000 mg rytyksymabu w dniach 1, 15, 168 i 182, zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Parametry populacyjnej farmakokinetyki u dorosłych pacjentów z pemphigus vulgaris, uzyskane w badaniu klinicznym 2

Po dwóch pierwszych dołgowaniach rytyzuimabu (w dniu 1. i 15., odpowiadającym cyklowi 1) parametry farmakokinetyczne rytyzuimabu u pacjentów z trądzikiem pospolitym były podobne do tych u pacjentów z GCA/MCA. Po dwóch ostatnich dołgowaniach (w dniu 168. i 182., odpowiadającym cyklowi 2) stwierdzono zmniejszenie się klirensu rytyzuimabu, natomiast objętość rozkładu centralnego pozostała bez zmian.

Po dwóch dołgowaniach wewnątrzżylowych leku Rixaton w dawce 1000 mg z dwutygodniowym odstępem średni okres półtrwania wyniósł 20,8 dnia (od 8,58 do 35,9 dnia), średni ogólnoustrojowy klirens – 0,23 l/dobę (od 0,091 do 0,67 l/dobę), a średnia objętość rozkładu w stanie stacjonarnym – 4,61 l (od 1,7 do 7,51 l). Według danych analizy populacyjnej farmakokinetyki ogólnoustrojowy klirens i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dnia. Według danych analizy populacyjnej farmakokinetyki powierzchnia ciała i płeć pacjenta były najważniejszymi kowariantami wyjaśniającymi indywidualną zmienność parametrów farmakokinetycznych leku. Po skorygowaniu dawki względem powierzchni ciała mężczyźni mieli większą objętość rozkładu i klirens niż kobiety. Różnice związane z płcią pacjenta w parametrach farmakokinetycznych nie miały znaczenia klinicznego, dlatego nie jest wymagana korekta dawki. Brak informacji dotyczących parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Farmakokinetykę rytyzuimabu oceniano po dwóch dołgowaniach wewnątrzżylowych w dawkach 500 mg i 1000 mg w dniu 1. i 15. w czterech badaniach. Farmakokinetyka rytyzuimabu była proporcjonalna do dawki w badanym ograniczonym zakresie dawkowania. Średnia wartość Cmax rytyzuimabu w surowicy po pierwszej infuzji wynosiła od 157 do 171 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 298 do 341 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Po drugiej infuzji średnia wartość Cmax wynosiła od 183 do 198 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 355 do 404 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Średni okres półtrwania końcowego wynosił od 15 do 16 dni przy podawaniu dwóch dawek 500 mg i od 17 do 21 dni przy podawaniu dwóch dawek 1000 mg. Średnia wartość Cmax była wyższa o 16–19% po drugiej infuzji w porównaniu z pierwszą infuzją dla obu dawek.

Farmakokinetykę rytyzuimabu oceniano po dwóch dołgowaniach wewnątrzżylowych dwóch dawek 500 mg oraz dwóch dawek 1000 mg w trakcie drugiego cyklu leczenia. Średnia wartość Cmax rytyzuimabu w surowicy po pierwszej infuzji wynosiła od 170 do 175 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 317 do 370 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Cmax po drugiej infuzji wynosiła 207 µg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 377 do 386 µg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Średni okres półtrwania końcowego po drugiej infuzji drugiego cyklu wynosił 19 dni dla dwóch dawek 500 mg i od 21 do 22 dni dla dwóch dawek 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne rytyzuimabu były porównywalne w trakcie dwóch cykli leczenia.

Parametry farmakokinetyczne w populacji pacjentów, którzy nie odpowiadali adekwatnie na terapię inhibitorem czynnika martwicy nowotworów, po zastosowaniu tego samego schematu leczenia (dwie infuzje 1000 mg wewnątrzżylne z odstępem 2 tygodnie) były podobne, średnia Cmax w surowicy wynosiła 369 µg/ml, średni okres półtrwania końcowego – 19,2 dnia.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Chłoniaki nieziarnicze (NHL)

Leczenie dorosłych z nieleczonym wcześniej folikularnym chłoniakiem nieziarniczym stadium III–IV w połączeniu z chemioterapią.

Terapia utrzymująca w przypadku chłoniaków folikularnych po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie indukcyjne.

Monoterapia u pacjentów z chłoniakami folikularnymi stadium III–IV, którzy są oporni na chemioterapię lub są w stadium drugiego lub kolejnych nawrotów po chemioterapii.

Leczenie CD20-dodatniego rozlanego dużokomórkowego chłoniaka nieziarniczego w połączeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).

Leczenie u dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) nieleczonych wcześniej CD20-dodatnich chłoniaków dużokomórkowych stadium zaawansowanego (DLBCL), chłoniaka Burkitta (LB)/błonawego białaczki Burkitta (dojrzałego białaczki limfoblastycznego typu B) (BLL) lub chłoniaka typu podobnego do Burkitta (BLP), w połączeniu z chemioterapią.

Przewlekła białaczka limfoblastyczna (CLL)

Leczenie nieleczonych wcześniej oraz nawrotowych/refrakcyjnych przypadków przewlekłej białaczki limfoblastycznej w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym rytykuimabem, lub u pacjentów refrakcyjnych do poprzedniego leczenia rytykuimabem w połączeniu z chemioterapią są ograniczone.

Granulomatoza z poliangiitem i poliangiit mikroskopowe

Leczenie ciężkich postaci aktywnej granulomatozy z poliangiitem (choroba Wegenera) (GPA) i poliangiitu mikroskopowego (PAM), w połączeniu z glikokortykosteroidami, w celu indukcji remisji u dorosłych pacjentów.

Leczenie ciężkiej aktywnej GPA i PAM, w połączeniu z glikokortykosteroidami, w celu indukcji remisji u dzieci (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat).

Pemfigus zwykły

Leczenie umiarkowanego lub ciężkiego pemfigusa zwykłego.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów (forma aktywna) u dorosłych, w połączeniu z metotreksatem, w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji leczenia innymi modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrakowymi, w tym leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami czynnika martwicy nowotworu.

W przypadku stosowania w połączeniu z metotreksatem Rixaton zmniejsza tempo postępu destrukcyjnych zmian stawów w badaniach rentgenologicznych oraz poprawia funkcję fizyczną.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazania stosowania w przypadku chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfoblastycznej

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub białka mysie lub na którykolwiek z pozostałych składników (patrz rozdział „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyraźny niedobór odporności.

Przeciwwskazania stosowania w przypadku granulomatozy z poliangiitem i poliangiitu mikroskopowego oraz pemfigusa zwykłego

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub białka mysie lub na którykolwiek z pozostałych składników (patrz rozdział „Skład”).

Aktywne ciężkie infekcje (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyraźny niedobór odporności.

Ciężka niewydolność serca (klasa IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężkie, niezrekompensowane choroby serca (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące innych chorób układu sercowo-naczyniowego).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji rytykuimabu z innymi lekami są obecnie ograniczone. U pacjentów z CLL jednoczesne stosowanie rytykuimabu nie wpływało na farmakokinetykę fludarabiny ani cyklofosfamidu. Nie zaobserwowano również wyraźnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę rytykuimabu.

U pacjentów z mianami ludzkich antymysich przeciwciał (HACA) lub przeciwciał przeciw lekowi mogą wystąpić reakcje alergiczne lub reakcje nadwrażliwościowe po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celu diagnostyki lub leczenia.

Szczególne środki ostrożności.

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane (lub podane) w dokumentacji medycznej pacjenta.

Postępująca wielofokalna leukoencefalopatia (PML)

Wszystkim pacjentom otrzymującym Rixaton wskazanym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), gruźlicy z poliangioitą (GZP), mikroskopowego zapalenia naczyń (MZN) lub pęcherzyca zwykła (PZ), przed każdą infuzją należy wydawać kartki informacyjne dla pacjentów. Kartki informacyjne zawierają istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa dla pacjentów związane z ryzykiem rozwoju infekcji, w tym postępującej wielofokalnej leukoencefalopatii (PML).

Bardzo rzadko po podaniu rytyksymabu odnotowano przypadki PML zakończone śmiercią. Pacjentów należy regularnie badać pod kątem wszelkich nowych objawów neurologicznych lub nasilenia istniejących objawów, które mogą wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie do wykluczenia rozpoznania PML. Lekarz powinien zbadać pacjenta, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną i, jeśli tak, czy mogą one wskazywać na PML. Konsultacja neurologa powinna być rozważana jako wskazana z klinicznego punktu widzenia.

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć możliwość przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym rezonansu magnetycznego (MR) (najlepiej z kontrastem), analizy płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa Johna Cunninghama (JC) oraz powtórnego badania neurologicznego.

Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na pacjentów, u których podejrzewa się objawy PML, których pacjent może nie zauważyć sam (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swoich członków rodziny i bliskich o leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, na które pacjent nie zwrócił uwagi.

W przypadku rozwoju PML leczenie lekiem Rixaton należy trwale przerwać.

Po odnowieniu układu odpornościowego u pacjentów z PML, którzy mieli osłabiony układ odpornościowy, obserwowano stabilizację lub poprawę stanu. Nie wiadomo, czy wcześniejsze wykrycie PML i wstrzymanie terapii rytyksymabem może prowadzić do takiej samej stabilizacji lub poprawy stanu.

Chłoniaki nieziarnicze (CHL) i przewlekła białaczka limfatyczna (PBL)

Reakcje infuzyjne

Podawanie rytyksymabu wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może klinicznie nie różnić się od ostrych reakcji nadwrażliwości.

Ten spektrum reakcji, w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza, reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości, opisano poniżej.

W okresie po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią po wewnątrzżylnej infuzji rytyksymabu, które pojawiały się 30 minut – 2 godziny po rozpoczęciu pierwszej wewnątrzżylowej infuzji leku. Charakteryzowały się one objawami ze strony płuc, a w niektórych przypadkach szybka liza guza i objawy zespołu lizy guza obserwowano dodatkowo do gorączki, dreszczy, sztywności, hipotensji, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego i innych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dla ciężkiego zespołu uwalniania cytokin charakterystyczne są nasilone duszności, które często towarzyszy skurcz oskrzeli i hipoksja, dodatkowo do gorączki, dreszczy, drżenia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Ten zespół może być związany z niektórymi objawami zespołu lizy guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może również być związany z ostrą niewydolnością oddechową i śmiercią. Ostra niewydolność oddechowa może towarzyszyć takim zjawiskom jak infiltracja śródmiąższowa lub obrzęk płuc, wykrywane za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej. Często zespół pojawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z guzowym naciekiem płuc mają zwiększone ryzyko niekorzystnego wyniku, a zatem ich leczenie wymaga zwiększonej ostrożności. W przypadku rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin należy natychmiast przerwać infuzję (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowym zmniejszeniu objawów klinicznych może dojść do ich nasilenia, tacy pacjenci wymagają starannego nadzoru, dopóki nie zostanie złagodzony lub wykluczony zespół lizy guza i infiltracja płuc. Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym zniknięciu objawów rzadko prowadzi do ponownego rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.

Leczenie pacjentów z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 × 109/l) krążących komórek nowotworowych (np. pacjentów z PBL), którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością. Takich pacjentów należy starannie monitorować przez cały czas pierwszej infuzji. Jeśli podczas pierwszego cyklu lub dowolnego z kolejnych cykli u tych pacjentów liczba limfocytów pozostaje > 25 × 109/l, należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości pierwszej infuzji lub podzielenia dawki na dwa dni.

Reakcje infuzyjne wszystkich typów obserwowano u 77 % pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin towarzyszący hipotensji tętniczej i skurczowi oskrzeli u 10 % pacjentów) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy te są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu infuzji rytyksymabu i zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych, a w niektórych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnego roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Ciężkie reakcje związane ze złożem uwalniania cytokin opisano powyżej.

Zgłaszano przypadki anafilaksji i innych reakcji nadwrażliwości po wewnątrzżylowym podaniu środków białkowych. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin prawdziwe reakcje nadwrażliwości zazwyczaj rozwijają się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji. Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina (epinefryna), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania rytyksymabu.

Objawy kliniczne anafilaksji mogą być podobne do objawów klinicznych zespołu uwalniania cytokin (opisanych powyżej). O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż o reakcjach związanych z uwalnianiem cytokin.

W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia.

Ponieważ podczas infuzji rytyksymabu może wystąpić hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od przyjmowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją leku Rixaton.

Zaburzenia serca. Podczas leczenia rytyksymabem obserwowano przypadki dławicy piersiowej i zaburzeń rytmu serca, takich jak migotanie i trzepotanie przedsionków, niewydolność serca i/lub zawał mięśnia sercowego. Dlatego pacjentów z chorobami serca w wywiadzie i/lub po chemioterapii kardiotoksycznej należy starannie monitorować.

Toksykologia hematologiczna. Chociaż rytyksymab w monoterapii nie powoduje mielosupresji, należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 109/l i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 75 × 109/l, ponieważ doświadczenie kliniczne z zastosowaniem rytyksymabu u tych pacjentów jest ograniczone. Rytyksymab podawano 21 pacjentom po autologicznej transplantacji szpiku kostnego i pacjentom z innych grup ryzyka z możliwym zaburzeniem funkcji szpiku kostnego, nie powodując przy tym objawów mielotoksyczności.

Podczas terapii z zastosowaniem leku Rixaton należy regularnie wykonywać pełny morfologię krwi z liczbą neutrofili i płytek krwi.

Infekcje. Ciężkie infekcje, w tym przypadki zakończone śmiercią, mogą rozwijać się podczas terapii rytyksymabem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leku nie należy podawać pacjentom z ostrymi, ciężkimi infekcjami (takimi jak gruźlica, sepsa i infekcje oportunistyczne, patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Lekarze powinni zachować ostrożność przy rozważaniu zastosowania leku Rixaton u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać skłonność pacjentów do ciężkich infekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B u osób otrzymujących leczenie rytyksymabem, w tym przypadki fulminantnego zapalenia wątroby zakończone śmiercią. Większość takich pacjentów otrzymywała również chemioterapię cytotoksyczną. Ograniczone informacje z jednego badania z udziałem pacjentów z nawracającym/refrakternym PBL wskazują, że leczenie rytyksymabem może również pogarszać skutki pierwotnej infekcji wirusem zapalenia wątroby B. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (WZW), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o oznaczenie innych wskaźników zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Rixaton nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

W okresie po wprowadzeniu na rynek rytyksymabu przy CHL i PBL zgłaszano bardzo rzadkie przypadki postępującej wielofokalnej leukoencefalopatii (PML) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych krwiopochodnych.

Zgłaszano przypadki meningoencefalitu wywołanego wirusem enterowirusa, w tym zakończone śmiercią, po zastosowaniu rytyksymabu.

Fałszywie ujemne badania serologiczne na infekcje. Z powodu ryzyka fałszywie ujemnych wyników serologicznych badań na infekcje należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod diagnostyki u pacjentów z objawami wskazującymi na rzadkie choroby zakaźne, takie jak wirus Zachodniego Nilu i neuroborrelioza.

Odpukowanie. Bezpieczeństwo szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi po terapii rytyksymabem nie zostało zbadane u pacjentów z CHL i PBL, dlatego szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi nie są zalecane. Pacjentom, którzy otrzymali lek Rixaton, można stosować szczepionki nie zawierające żywych wirusów. Jednak przy zastosowaniu nieżywych szczepionek może zmniejszać się częstość odpowiedzi. W badaniu niezrandomizowanym pacjenci z nawracającymi niskozróżnicowanymi CHL, którzy otrzymywali rytyksymab w monoterapii, w porównaniu do zdrowych ochotników z grupy kontrolnej mieli niższą częstość odpowiedzi na podanie toksoidu tężcowego (16 % vs 81 %) i nieantygenu hemocyjaniny limfy ślimaka (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % vs 76 % przy ocenie podwyższonego miana przeciwciał więcej niż 2-krotnie). Biorąc pod uwagę podobieństwo obu chorób, można założyć, że u pacjentów z PBL uzyskane zostaną podobne wyniki, choć odpowiednich badań klinicznych nie przeprowadzono.

Średnie miana przeciwciał przeciwko panelowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, odrza), określone przed rozpoczęciem terapii, utrzymywały się w okresie do 6 miesięcy po leczeniu rytyksymabem.

Reakcje skórne. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekrolyz (zespoł Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia wskazanych reakcji skórnych, jeśli podejrzewa się związek z zastosowaniem rytyksymabu, leczenie należy trwale przerwać.

Dzieci

Dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku do 3 lat są ograniczone. Dodatkowe informacje patrz w sekcji „Właściwości farmakodynamiczne”.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), gruźlica z poliangioitą (GZP), mikroskopowe zapalenie naczyń (MZN) i pęcherzyca zwykła (PZ)

Populacje pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem (MTX)

Zastosowanie rytyksymabu nie jest zalecane pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem, ponieważ korzyści/ryzyko dla tej populacji nie zostało ustalone.

Reakcje infuzyjne (RI)

Zastosowanie rytyksymabu wiąże się z RI, które mogą być spowodowane uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych.

W okresie po wprowadzeniu na rynek u pacjentów z RZS obserwowano przypadki ciężkich RI zakończonych śmiercią. U pacjentów z RZS większość RI zarejestrowanych w badaniach klinicznych była łagodna lub umiarkowana. Najczęstsze objawy to reakcje alergiczne, objawiające się bólem głowy, swędzeniem, podrażnieniem błony śluzowej gardła, zaczerwienieniem, wysypką, pokrzywką, nadciśnieniem tętniczym i hipertermią. Ogólnie liczba pacjentów, u których rozwinęły się jakiekolwiek reakcje infuzyjne, była większa po pierwszej infuzji niż po drugiej infuzji w ramach dowolnego cyklu leczenia. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie reakcje były zazwyczaj odwracalne po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytyksymabu i zastosowaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych, a w niektórych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnej roztworu fizjologicznego (9 mg/ml (0,9 %)) lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Należy starannie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, a także stan pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje sercowo-płucne. W zależności od stopnia ciężkości reakcji infuzyjnych i zakresu potrzebnego interwencji zaleca się tymczasowe wstrzymanie lub odstawienie leczenia lekiem Rixaton. W większości przypadków, gdy objawy zostaną całkowicie złagodzone, infuzję można wznowić z 50 % zmniejszeniem szybkości (np. ze 100 mg/h do 50 mg/h).

Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina (epinefryna), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Rixaton.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasa III wg klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężką, niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową. U pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem obserwowano przypadki, w których istniejące choroby niedokrwienne serca objawiały się klinicznie jako dławica piersiowa, a także migotanie i trzepotanie przedsionków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton należy rozważyć ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych w wyniku reakcji infuzyjnych u pacjentów z znanymi chorobami serca w wywiadzie i u pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje sercowo-płucne, a także zapewnić staranne monitorowanie takich pacjentów podczas podawania leku. Ponieważ podczas podawania rytyksymabu może rozwijać się hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od stosowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją leku Rixaton.

Wskaźniki RI u pacjentów z GZP, MZN i PZ były podobne do tych u pacjentów z RZS w trakcie badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu na rynek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia serca

U pacjentów otrzymujących leczenie rytyksymabem zarejestrowano przypadki dławicy piersiowej, arytmii serca, w tym migotania i trzepotania przedsionków, niewydolności serca i/lub zawału mięśnia sercowego. Dlatego należy starannie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie (patrz podsekcja „Reakcje infuzyjne (RI)” powyżej).

Infekcje

Biorąc pod uwagę mechanizm działania rytyksymabu i fakt, że komórki B odgrywają ważną rolę w utrzymaniu normalnej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko rozwoju infekcji po leczeniu rytyksymabem (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Podczas terapii rytyksymabem mogą rozwijać się ciężkie infekcje, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leku Rixaton nie należy przepisywać pacjentom z aktywnymi, ciężkimi infekcjami (takimi jak gruźlica, sepsa i infekcje oportunistyczne) lub pacjentom z znacznie osłabionym układem odpornościowym (np. z bardzo niskim poziomem CD4 lub CD8) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie rytyksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać skłonność pacjentów do ciężkich infekcji, np. do hipogammaglobulinemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się oznaczenie poziomów immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton.

Pacjentów, u których pojawiają się objawy i objawy infekcji po terapii lekiem Rixaton, należy natychmiast zbadać i odpowiednio leczyć. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Rixaton pacjentów należy ponownie zbadać pod kątem wszelkich potencjalnych ryzyk rozwoju infekcji.

Zgłaszano pojedyncze przypadki PML zakończone śmiercią po zastosowaniu rytyksymabu w leczeniu RZS i chorób autoimmunologicznych, w tym toczeniu układowym (SLE) i naczyniaku.

Zgłaszano przypadki meningoencefalitu wywołanego wirusem enterowirusa, w tym zakończone śmiercią, po zastosowaniu rytyksymabu.

Fałszywie ujemne badania serologiczne na infekcje

Z powodu ryzyka fałszywie ujemnych wyników serologicznych badań na infekcje należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod diagnostyki u pacjentów z objawami wskazującymi na rzadkie choroby zakaźne, takie jak wirus Zachodniego Nilu i neuroborrelioza.

Wirusowe zapalenie wątroby B

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B, w tym zakończone śmiercią, u pacjentów z RZS, GZP i MZN otrzymujących rytyksymab.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby B (WZW), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o oznaczenie innych wskaźników zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Rytyksymabu nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby B. Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B.

Późna neutropenia

Przed każdym cyklem leczenia lekiem Rixaton należy oznaczyć liczbę neutrofili we krwi, a także regularnie w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w przypadku wykrycia objawów infekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje skórne

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekrolyz (zespoł Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia wskazanych reakcji skórnych, jeśli podejrzewa się związek z zastosowaniem leku Rixaton, leczenie należy trwale przerwać.

Odpukowanie

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Rixaton lekarze powinni rozważyć stan szczepień pacjenta, przeprowadzić wszystkie niezbędne szczepienia i przestrzegać obowiązujących zaleceń dotyczących szczepień. Szczepienia należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem leku Rixaton.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi po terapii rytyksymabem nie zostało zbadane. W związku z tym szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi podczas leczenia lekiem Rixaton lub podczas zmniejszenia liczby obwodowych komórek B nie są zalecane.

Pacjentom, którzy otrzymali leczenie lekiem Rixaton, można stosować szczepionki nie zawierające żywych składników. Jednak przy zastosowaniu nieżywych szczepionek może zmniejszać się częstość odpowiedzi na szczepienia. W badaniu randomizowanym pacjenci z RZS, którzy otrzymywali rytyksymab i metotreksat, mieli podobną częstość odpowiedzi na podanie antygenu tężcowego (39 % vs 42 %), zmniejszoną częstość odpowiedzi na pneumokokową szczepionkę polisacharydową (43 % vs 82 % co najmniej 2 serotypy przeciwciał przeciwko pneumokokom) i nieantygen hemocyjaniny limfy ślimaka KLH (47 % vs 93 %) w przypadku szczepień przeprowadzonych 6 miesięcy po podaniu rytyksymabu, w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali tylko metotreksat. Jeśli potrzeba szczepień nieżywymi szczepionkami występuje podczas leczenia rytyksymabem, szczepienia należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia rytyksymabem.

Z ogólnego doświadczenia powtarzalnego leczenia rytyksymabem w ciągu jednego roku w RZS wiadomo, że liczba pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, grypie, śwince, różyczce, odrze i tężcowi była ogólnie podobna do liczby pacjentów na początku leczenia.

Stosowanie jednoczesne/kolejne innych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Jednoczesne stosowanie leku Rixaton i innych leków przeciwrakowych, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcjach opisujących wskazanie „reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)”, nie jest zalecane.

Dane z badań klinicznych są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było w pełni ocenić bezpieczeństwo kolejnego stosowania innych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) (w tym inhibitorów czynnika martwicy nowotworów i innych leków biologicznych) po leczeniu rytyksymabem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dane wskazują, że przy stosowaniu takiej terapii częstość klinicznie istotnych infekcji nie zmienia się u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali rytyksymab, jednak tych pacjentów należy starannie monitorować pod kątem objawów infekcji, jeśli po terapii rytyksymabem stosowane są leki biologiczne i/lub DMARD.

Nowotwory złośliwe

Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Jednak dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych w przypadku stosowania rytyksymabu w chorobach autoimmunologicznych ponad ryzyko nowotworów złośliwych już związanym z podstawową chorobą autoimmunologiczną.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce o pojemności 10 ml i 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce o pojemności 50 ml, co odpowiada 2,6 % (dla fiolki o pojemności 10 ml) i 13,2 % (dla fiolki o pojemności 50 ml) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego, wynoszącego 2 g.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet

Biorąc pod uwagę długi czas utrzymywania rytyksymabu w organizmie pacjentów z wyczerpaniem komórek B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Rixaton.

Ciąża

Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przenikają przez barierę łożyskową.

Poziom limfocytów B u noworodków matek, które otrzymywały leczenie rytyksymabem, nie był badany w badaniach klinicznych. Brakuje wystarczających i odpowiednio kontrolowanych danych badań z udziałem ciężarnych kobiet, choć zgłaszano przypadki przemijającego wyczerpania puli komórek B i limfopenii u niektórych niemowląt, których matki otrzymywały rytyksymab w czasie ciąży. Podobne efekty obserwowano w badaniach na zwierzętach. Dlatego leku Rixaton nie należy przepisywać ciężarnym kobietom, chyba że potencjalna korzyść z terapii przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy rytyksymab przenika do mleka matki. Jednak biorąc pod uwagę, że immunoglobuliny klasy IgG krążące we krwi matki przenikają do mleka matki, a rytyksymab wykrywano w mleku karmiących małp, kobiety nie powinny karmić piersią w okresie leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Rixaton.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu rytyksymabu na narządy rozrodcze.

Fertylność

Badania na zwierzętach nie wykazały istotnie statystycznie istotnego wpływu rytyksymabu na narządy rozrodcze.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Rytyksymab może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami. Po podaniu rytyksymabu może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Infuzje należy przeprowadzać pod ścisłym nadzorem doświadczonych personelu medycznego w jednostkach specjalistycznych, gdzie możliwe jest zapewnienie pomocy w nagłych wypadkach (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Środki do premedykacji i środki profilaktyczne

Przed każdym podaniem leku Rixaton należy zawsze stosować premedykację za pomocą środka przeciwgorączkowego i antyhistaminowego, np. paracetamolu i difenhydraminy.

W przypadku leczenia dorosłych pacjentów z limfoma nie-Hodgkina i przewlekłą białaczką limfocytarną należy rozważyć premedykację glikokortykosteroidami, jeśli lek Rixaton nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

W przypadku leczenia dorosłych pacjentów z limfoma nie-Hodgkina i przewlekłą białaczką limfocytarną, którym lek Rixaton podaje się w formie 90-minutowej infuzji, należy rozważyć stosowność zastosowania glikokortykosteroidów, jeśli lek Rixaton nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

Dzieciom z NHL premedykację paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (dimedrol lub równowartość) należy podać 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji rytyksymabu. Ponadto należy podać prednizolon, zgodnie z tabelą 3.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną należy przeprowadzić profilaktykę z zastosowaniem odpowiedniego nawadnienia i środków obniżających poziom kwasu moczowego, 48 godzin przed rozpoczęciem terapii w celu zmniejszenia ryzyka zespołu lizy nowotworowej. Pacjentom z przewlekłą białaczką limfocytarną z liczbą limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l zaleca się stosowanie prednizolu/prednizolonu w dawce 100 mg dożylnie tuż przed infuzją rytyksymabu w celu zmniejszenia częstości i nasilenia ostrych reakcji infuzyjnych i/lub zespołu uwalniania cytokin.

U pacjentów z GCA, MPA lub trądzikiem pospolitym premedykacja za pomocą dożylnego podania metylprednizolonu w dawce 100 mg powinna być zakończona 30 minut przed infuzją leku Rixaton w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji towarzyszących infuzji.

Dorosłym pacjentom z GCA lub MPA zaleca się dożylne podanie metylprednizolonu w dawce 1000 mg/dobę przez 1–3 dni przed pierwszą infuzją leku Rixaton (ostatnią dawkę metylprednizolonu można podać tego samego dnia co pierwszą dawkę leku Rixaton). Następnie pacjenci powinni doustnie przyjmować prednizolon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie więcej niż 80 mg/dobę, dawkę należy zmniejszać tak szybko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę potrzeby kliniczne) w trakcie i po 4-tygodniowym cyklu leczenia indukcyjnego lekiem Rixaton.

W razie potrzeby dorosłym pacjentom z GCA/MPA lub trądzikiem pospolitym podczas lub po terapii rytyksymabem zaleca się profilaktykę zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (PCP) zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej.

Dzieci

Dzieciom z GCA lub MPA zaleca się dożylne podanie metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg/dobę (nie więcej niż 1 g/dobę) w celu zapobiegania ciężkim objawom zapalenia naczyń przed pierwszą infuzją rytyksymabu. Przed pierwszą infuzją rytyksymabu można podać do 3 dodatkowych dawek dożylnych metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg.

Po zakończeniu dożylnej infuzji metylprednizolonu pacjenci powinni doustnie przyjmować prednizolon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie więcej niż 60 mg/dobę) i zmniejszać dawkę tak szybko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę potrzeby kliniczne.

Profilaktyka zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (PCP) jest zalecana u dzieci z GCA lub MPA podczas i po leczeniu rytyksymabem, w zależności od potrzeb.

Dozowanie

Należy sprawdzić etykiety na opakowaniu leku, aby upewnić się, że pacjent otrzymuje dokładnie przepisaną dawkę leku.

Limfoma nie-Hodgkina

Limfoma folikularna

Leczenie skojarzone

Zalecana dawka leku Rixaton w połączeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów z nawrotową/refrakteryjną limfomą folikularną wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, przy całkowitej długości leczenia do 8 cykli.

Lek Rixaton należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii po dożylnej infuzji składnika glikokortykosteroidowego chemioterapii, jeśli jest on przewidziany w schemacie leczenia.

Leczenie wspomagające

Wcześniej nieleczona limfoma folikularna

Pacjentom wcześniej nieleczonym, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne, lek Rixaton podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 2 miesiące (2 miesiące po ostatniej dawce leczenia indukcyjnego) do czasu postępu choroby lub maksymalnie przez 2 lata (łącznie 12 infuzji).

Nawrotowa/refrakteryjna limfoma folikularna

Pacjentom z nawrotową/refrakteryjną chorobą, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne, lek Rixaton podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 3 miesiące (3 miesiące po ostatniej dawce leczenia indukcyjnego) do czasu postępu choroby lub maksymalnie przez 2 lata (łącznie 8 infuzji).

Monoterapia

Nawrotowa/refrakteryjna limfoma folikularna

Zalecana dawka leku Rixaton stosowanego jako monoterapia w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z limfomą folikularną stadium III–IV, oporną na chemioterapię lub w drugim lub późniejszym nawrocie po chemioterapii, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Zalecana dawka przy ponownym leczeniu lekiem Rixaton stosowanym jako monoterapia u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na poprzednią monoterapię rytyksymabem z powodu nawrotowej/refrakteryjnej limfomy folikularnej, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Rozlana limfoma wielokomórkowa B u dorosłych

Lek Rixaton należy stosować w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w 1. dniu każdego z 8 cykli chemioterapii po dożylnej infuzji składnika glikokortykosteroidowego schematu CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu rozlanej limfomy wielokomórkowej B nie zostały ustalone.

Korekta dawki w trakcie terapii

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Rixaton. Jeśli lek Rixaton stosuje się w połączeniu z chemioterapią, należy kierować się standardowymi zaleceniami dotyczącymi zmniejszania dawek leków chemioterapeutycznych.

Przewlekła białaczka limfocytarna

Zalecana dawka leku Rixaton w połączeniu z chemioterapią u wcześniej nieleczonych pacjentów i pacjentów z nawrotową/refrakteryjną przewlekłą białaczką limfocytarną wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w dniu 0 pierwszego cyklu, a następnie dawkę 500 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1 każdego kolejnego cyklu przez 6 cykli. Chemioterapię należy przeprowadzać po infuzji leku Rixaton.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Pacjentom, którzy otrzymują infuzje leku Rixaton, należy dostarczać ulotkę dla pacjentów podczas każdej infuzji.

Cykl leczenia lekiem Rixaton składa się z 2 dożylowych podań leku po 1000 mg, podanych w odstępie 2 tygodni.

Potrzebę kolejnych cykli należy ocenić po 24 tygodniach od poprzedniego cyklu. W tym czasie ponowne leczenie należy przeprowadzić, jeśli nadal występują objawy aktywności choroby; w przeciwnym razie ponowne leczenie należy odłożyć do ponownego pojawienia się aktywności choroby.

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna zazwyczaj osiągana jest w ciągu 16–24 tygodni od rozpoczęcia początkowego cyklu leczenia. Pytanie dotyczące kontynuacji terapii należy ponownie rozważyć u pacjentów, u których w tym okresie nie ma wyraźnych dowodów korzyści terapeutycznej.

Granulomatoza z poliangiitem i mikroskopowy poliangiit

Przed każdą infuzją pacjentom przyjmującym rytyksymab należy wydać ulotkę dla pacjenta.

Indukcja remisji u dorosłych

Zalecana dawka leku Rixaton u dorosłych pacjentów w celu indukcji remisji GCA lub MPA wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 infuzje).

Leczenie wspomagające u dorosłych

Po indukcji remisji rytyksymabem leczenie wspomagające u dorosłych pacjentów z GCA lub MPA należy rozpocząć w ciągu 16 tygodni od ostatniej infuzji rytyksymabu.

Po indukcji remisji za pomocą innej standardowej terapii immunosupresyjnej leczenie wspomagające rytyksymabem należy rozpocząć w ciągu 4 tygodni od remisji choroby.

Rytyksymab należy stosować w formie dwóch dożylnych infuzji po 500 mg z odstępem 2 tygodni, a następnie przeprowadzać dożylne podanie 500 mg co 6 miesięcy. Pacjenci powinni otrzymywać rytyksymab przez co najmniej 24 miesiące po osiągnięciu remisji (brak objawów klinicznych i objawów choroby). Lekarze powinni rozważyć dłuższy okres leczenia wspomagającego rytyksymabem (do 5 lat) u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu choroby.

Trądzik pospolity

Przed każdą infuzją pacjentom przyjmującym rytyksymab należy wydać ulotkę dla pacjenta.

Zalecana dawka rytyksymabu w leczeniu trądziku pospolitego wynosi 1000 mg i podaje się ją w formie dożylnej infuzji, a następnie drugą dawkę 1000 mg w formie dożylnej infuzji po 2 tygodniach, w połączeniu z cyklem glikokortykosteroidów z stopniowym zmniejszaniem dawki.

Leczenie wspomagające

Wspomagającą infuzję dożylną po 500 mg należy przeprowadzić w miesiącu 12 i 18, a następnie, jeśli konieczne, regularnie co 6 miesięcy na podstawie oceny klinicznej.

Leczenie nawrotu

W przypadku nawrotu pacjenci mogą stosować 1000 mg dożylnie. Osoba medyczna powinna również rozważyć możliwość przywrócenia lub zwiększenia dawki glikokortykosteroidów na podstawie oceny klinicznej.

Kolejne infuzje można przeprowadzać nie wcześniej niż po 16 tygodniach od poprzedniej infuzji.

Dozowanie w szczególnych przypadkach

Dzieci

Limfoma nie-Hodgkina

Dzieciom w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z wcześniej nieleczoną zaawansowaną CD20-dodatnią DLBCL/BL/BLU/PCNSL rytyksymab należy stosować w połączeniu z systemową chemioterapią według protokołu chłoniaka złośliwego B (patrz tabele 3 i 4). Zalecana dawka rytyksymabu wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji. Korekty dawki rytyksymabu, poza dostosowaniem do powierzchni ciała, nie wymaga się.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu u dzieci w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat w innych wskazaniach niż wcześniej nieleczona CD20-dodatnia DLBCL/BL/BLU/PCNSL nie zostały ustalone. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku do 3 lat.

Rytyksymabu nie należy stosować dzieciom w wieku od urodzenia do < 6 miesięcy z CD20-dodatnią rozlaną limfomą wielokomórkową B.

Tabela 3. Dozowanie rytyksymabu u dzieci z limfomą nie-Hodgkina

Tabela 4. Plan leczenia dzieci z limfomą nie-Hodgkina: towarzysząca chemioterapia rytuksymabem

Zapalenie naczyń z granulomatozą (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

Indukcja remisji

Zalecana dawka rytyksymabu do indukcji remisji u dzieci z ciężką aktywną GPA lub MPA to 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawana dożylnie w formie infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu u dzieci w wieku od ≥ 2 do < 18 lat w innych wskazaniach niż ciężka aktywna GPA lub MPA nie zostały ustalone.

Rytyksymabu nie należy stosować dzieciom poniżej 2. roku życia z ciężką aktywną GPA lub MPA z powodu ryzyka nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej na szczepienia przeciwko typowym chorobom dziecięcym (takim jak odra, świnka, różyczka i polio).

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Sposób podania

Rixaton podaje się dożylnie w formie infuzji (wolno) przez oddzielny kaniul.

Nie można podawać leku dożylnie w formie strumieniowej ani bolusowej.

Pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci, u których wystąpią objawy ciężkich reakcji, w szczególności nasilone duszności, skurcze oskrzeli lub hipoksja, wymagają natychmiastowego przerwania infuzji. Pacjentów z nieziarnicyńską limfoma, u których wystąpiły takie reakcje, należy przebadać pod kątem objawów zespołu lizy guza, w tym przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne oraz rentgen klatki piersiowej w celu wykrycia infiltratów w płucach. Infuzji nie należy wznowić, dopóki nie ustąpią całkowicie wszystkie objawy i nie wrócą do normy wskaźniki laboratoryjne oraz wyniki rentgena klatki piersiowej. Następnie infuzję można wznowić z prędkością nie przekraczającą połowy początkowej prędkości. Jeśli takie ciężkie reakcje powtarzają się ponownie, należy poważnie rozważyć decyzję o przerwaniu leczenia w danym przypadku.

Reakcje łagodne lub umiarkowane związane z infuzją (patrz sekcja „Działania niepożądane”) zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu prędkości infuzji. Prędkość infuzji można zwiększyć po złagodzeniu objawów.

Pierwsza infuzja

Zalecana początkowa prędkość infuzji to 50 mg/godz.; po 30 minutach można ją zwiększać o 50 mg/godz. co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Wszystkie wskazania

Podawanie kolejnych infuzji Rixatonu można rozpocząć z prędkością 100 mg/godz., którą co 30 minut zwiększa się o 100 mg/godz. aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Nieziarnicza limfoma u dzieci

Pierwsza infuzja

Zalecana początkowa prędkość infuzji to 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); co 30 minut można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. w przypadku braku nadwrażliwości lub reakcji infuzyjnych, aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Kolejne infuzje rytyksymabu można rozpocząć z prędkością 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.) i co 30 minut zwiększać o 1 mg/kg/godz. aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Nieziarnicza limfoma (NHL) i przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) u dorosłych pacjentów

Jeśli u pacjentów nie wystąpiły działania niepożądane związane z infuzją w stopniu 3 lub 4 podczas cyklu 1, infuzję 90-minutową można podać w cyklu 2 w połączeniu ze schematem chemioterapii zawierającym glikokortykosteroidy. Podawanie rozpoczyna się z prędkością 20% całkowitej dawki w ciągu pierwszych 30 minut, a pozostałe 80% całkowitej dawki podaje się w ciągu następnych 60 minut. Jeśli infuzja 90-minutowa w cyklu 2 została dobrze znoszona, tę samą prędkość można stosować podczas podania reszty schematu leczenia (w cyklu 6 lub 8).

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami serca i naczyń, w tym arytmiami, lub z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami infuzyjnymi na wcześniejszą terapię biologiczną lub na rytyksymab, nie należy podawać infuzji z większą prędkością.

Wyłącznie reumatoidalne zapalenie stawów

Alternatywny schemat dalszego stosowania z większą prędkością infuzji

Jeśli u pacjenta nie wystąpiły ciężkie reakcje infuzyjne po pierwszej lub kolejnej infuzji Rixatonu w dawce 1000 mg podanej według standardowego schematu, drugą i kolejne infuzje leku można podawać z większą prędkością, przy zachowaniu tej samej stężenia co w poprzednich infuzjach (4 mg/ml w objętości 250 ml). Lek podaje się z prędkością 250 mg/godz. przez pierwsze 30 minut i z prędkością 600 mg/godz. przez kolejne 90 minut. Jeśli pacjent dobrze znosi większą prędkość infuzji, w dalszym ciągu lek można podawać według tego schematu.

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami serca i naczyń, w tym arytmiami, lub tym, u których wystąpiły ciężkie reakcje infuzyjne po wcześniejszym stosowaniu jakiegokolwiek leku biologicznego lub rytyksymabu, nie należy zwiększać prędkości infuzji.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Rixaton jest dostarczany w sterylnej, bez konserwantów, apirogennej fiolce jednorazowego użytku.

Przygotowanie w warunkach bezpyłowych

Podczas przygotowywania roztworu do infuzji należy zachować warunki bezpyłowe. Przygotowanie powinno być wykonywane:

• przez wykwalifikowany personel w warunkach bezpyłowych zgodnie z obowiązującymi standardami, z uwzględnieniem bezpyłowego przygotowywania roztworów do wstrzykiwania dożylnej;
• w szafce laminarnej lub w komorze bezpieczeństwa biologicznego z zastosowaniem standardowych środków ostrożności przy bezpiecznym obchodzeniu się z lekami do podania dożylnego.

W warunkach bezpyłowych pobiera się odpowiednią ilość Rixatonu i rozcieńcza do obliczonego stężenia rytyksymabu (1–4 mg/ml) w fiolce (worku) do infuzji ze sterylnym, apirogennym 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Aby wymieszać roztwór, fiolkę (worek) ostrożnie odwraca się, unikając powstawania piany. Należy zapewnić sterylność przygotowanego roztworu. Ponieważ lek nie zawiera żadnych środków konserwujących bakteriobójczych ani bakteriostatycznych, należy przestrzegać zasad aseptyki. Przed podaniem lek należy najpierw sprawdzić pod kątem obcych zanieczyszczeń lub zmiany barwy.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Ten lek stosuje się w leczeniu dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z nieleczoną CD20-dodatnią rozsianą dużokomórkową limfomą B (DLBCL) zaawansowanego stadium, limfomą Burkitta (LB)/białaczką Burkitta (dojrzałą białaczką limfocytarną B) (BLL) lub limfomą podobną do Burkitta (BPL) w połączeniu z chemioterapią oraz w indukcji remisji u dzieci (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat) z ciężką aktywną GPA i MPA w połączeniu z glikokortykosteroidami.

Przedawkowanie

Doświadczenie z zastosowaniem rytyksymabu w dawkach wyższych niż zatwierdzone do podania dożylnego w badaniach klinicznych jest ograniczone. Obecnie najwyższą badaną dawką dożylną rytyksymabu u człowieka była dawka 5000 mg (2250 mg/m2). Dawka ta została zastosowana w badaniu klinicznym z zwiększaniem dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną. Nie stwierdzono dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać infuzję i dokładnie monitorować stan pacjenta.

Podczas obserwacji po rejestracji zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytyksymabu. W trzech przypadkach nie zgłoszono działań niepożądanych. W dwóch innych przypadkach zgłoszono objawy grypopodobne po podaniu rytyksymabu w dawce 1,8 g oraz niewydolność oddechową z końcowym skutkiem śmiertelnym po podaniu rytyksymabu w dawce 2 g.

Reakcje niepożądane.

Niehodgkinskie limfomy i przewlekły limfoblastyczny białaczek u dorosłych

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w niehodgkinskich limfomach i przewlekłym limfoblastycznym białaczku ustalono na podstawie danych z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz danych z obserwacji po rejestracji. Pacjenci otrzymywali leczenie rytyksymabem albo jako monoterapię (w celu leczenia indukcyjnego lub leczenia podtrzymującego po leczeniu indukcyjnym), albo w kombinacji z chemioterapią.

Najczęstsze reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących rytyksymab były związane z reakcją infuzyjną i występowały u większości pacjentów podczas pierwszej infuzji. Częstość występowania reakcji niepożądanych związanych z infuzją istotnie zmniejsza się podczas kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po podaniu ósmej dawki rytyksymabu.

Zakażenia (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u około 30–55 % pacjentów w trakcie badań klinicznych pacjentów z niehodgkinskimi limfomami oraz u 30–50 % pacjentów z przewlekłym limfoblastycznym białaczkiem.

Najczęstsze poważne reakcje niepożądane to reakcje związane z infuzją (w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy nowotworu); zakażenia; zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inne poważne reakcje niepożądane obejmowały reaktywację zapalenia wątroby typu B oraz postępujące wielofokalne leukoencefalopatie (PML) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane podczas monoterapii rytyksymabem lub w leczeniu skojarzonym z chemioterapią. Do opisu częstości reakcji niepożądanych stosowane są następujące kategorie: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 i < 1/10), rzadkie (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości. Reakcje niepożądane zidentyfikowane wyłącznie w trakcie obserwacji po rejestracji, których częstość nie może być obliczona, są wymienione w kategorii „częstość nieznana”.

Zakażenia i inwazje: bardzo częste – zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli*; czeście – sepsa, zapalenie płuc*, gorączkowe zakażenie*, opryszcz pospolity*, zakażenia dróg oddechowych*, zakażenia grzybicze, zakażenia nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli*, zapalenie zatok*, zapalenie wątroby B1; pojedyncze – poważne zakażenia wirusowe2, pneumocystowa zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii; rzadkie – postępujące wielofokalne leukoencefalopatie; częstość nieznana – enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu2,3.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: bardzo częste – neutropenia, leukopenia, gorączkowa neutropenia*, trombocytopenia*; czeście – anemia, pancytopenia*, granulocytopenia*; rzadkie – zaburzenia krzepliwości krwi, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia; rzadkie – przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi4; częstość nieznana – późna neutropenia4.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo częste – reakcje infuzyjne5, obrzęk naczynioruchowy; czeście – podwyższona wrażliwość; pojedyncze – anafilaksja; rzadkie – zespół lizy nowotworu, zespół uwalniania cytokin5, reakcja typu choroby surowiczej; częstość nieznana – ostre odwracalne trombocytopenia związane z infuzją5.

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: czeście – hiperglikemia, spadek masy ciała, obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy, podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadkie – depresja, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: czeście – parestezje, hipestezje, lęk, bezsenność, wazodilatacja, zawroty głowy, niepokój; rzadkie – zaburzenia smaku; rzadkie – neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6; częstość nieznana – neuropatia czaszkowa, utrata innej czucia6.

Zaburzenia narządu wzroku: czeście – zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek; rzadkie – ciężka utrata wzroku6.

Zaburzenia narządu słuchu i narządu równowagi: czeście – dzwonienie w uszach, ból w uszach; częstość nieznana – utrata słuchu6.

Zaburzenia serca: czeście – zawał mięśnia sercowego5 i 7*, arytmia*, migotanie przedsionków*, tachykardia*, zaburzenia serca*; rzadkie – niewydolność lewej komory*, tachykardia nadkomorowa*, tachykardia komorowa*, dławica piersiowa*, niedokrwienie mięśnia sercowego*, bradykardia; pojedyncze – ciężkie choroby serca5 i 7; rzadkie – niewydolność serca5 i 7.

Zaburzenia układu naczyniowego: czeście – nadciśnienie tętnicze, hipotensja ortostatyczna, hipotensja tętnicza; rzadkie – zapalenie naczyń (głównie skórne), zapalenie naczyń leukocyto-klastyczne.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: czeście – skurcz oskrzeli5, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, nasilenie kaszlu, katar; rzadkie – astma, obturacyjny bronchiolitis, uszkodzenie płuc, hipoksja; pojedyncze – choroba śródmiąższowa płuc8; rzadkie – niewydolność oddechowa5; częstość nieznana – infiltraty płucne.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo częste – nudności; czeście – wymioty, biegunka, ból brzucha, dysfagia, stomatyt, zaparcia, dyspepsja, anoreksja, podrażnienie w gardle; rzadkie – wzdęcia brzucha; rzadkie – perforacja przewodu pokarmowego8.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo częste – świąd, wysypka, łysienie*; czeście – pokrzywka, potliwość, nocna potliwość, zaburzenia skóry*; rzadkie – ciężkie reakcje pęcherzowe skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella)8.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: czeście – hipertonia mięśniowa, mialgia, ból w stawach, ból pleców, ból szyi, bóle.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadkie – niewydolność nerek5.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo częste – gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; czeście – ból w guzie, naparachy, niedobór samopoczucia, objawy przeziębienia, osłabienie*, drżenie*, niewydolność wielonarządowa5*; pojedyncze – ból w miejscu infuzji.

Badania: bardzo częste – obniżenie stężenia IgG.

Dla każdej reakcji niepożądanej wskaźnik częstości występowania obliczano na podstawie reakcji wszystkich stopni ciężkości (od lekkich do ciężkich), z wyjątkiem reakcji niepożądanych oznaczonych „*”, dla których wskaźnik częstości obliczano tylko na podstawie ciężkich reakcji (≥ 3 stopień ciężkości według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI)).

1 W tym reaktywacja i pierwotne zakażenia; częstość przy stosowaniu schematu R-FC (rytyksymab-fludarabina i cyklofosfamid) w nawracającym/odpornym przewlekłym limfoblastycznym białaczku.

2 Zobacz również sekcję „Zakażenia” poniżej.

3 Obserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

4 Zobacz również sekcję „Reakcje niepożądane ze strony krwi” poniżej.

5 Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Rzadko raportowano przypadki śmiertelne.

6 Objawy i objawy neuropatii czaszkowej. Obserwowano w różnym czasie w okresie do kilku miesięcy po zakończeniu terapii rytyksymabem.

7 Obserwowano głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca i/lub kardiotoksyczną chemioterapią, a także głównie związane z reakcjami infuzyjnymi.

8 W tym przypadki śmiertelne.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano następujące niepożądane zjawiska (przy czym ich częstość była taka sama lub niższa w grupie leczonej rytyksymabem w porównaniu z grupami kontrolnymi): toksyczne działanie na krew, neutropenia infekcyjna, zakażenie dróg moczowych, zaburzenia czucia, hipertermia.

W trakcie badań klinicznych u ponad 50 % pacjentów zarejestrowano objawy i objawy wskazujące na reakcje infuzyjne, które występowały głównie podczas pierwszej infuzji i zazwyczaj w ciągu pierwszych 1–2 godzin. Te objawy najczęściej obejmowały gorączkę, dreszcze i drżenie. Inne objawy obejmowały naparachy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, katar, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie tętnicze, hipotensję tętniczą, duszność, dyspepsję, osłabienie i objawy zespołu lizy nowotworu. Ciężkie reakcje infuzyjne (takie jak skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza) obserwowano u około 12 % pacjentów.

W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie istniejących już chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub przewlekła niewydolność serca, lub ciężkie objawy ze strony serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy nowotworu, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa obserwowano z niższą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów infuzyjnych istotnie zmniejszała się podczas kolejnych infuzji i wynosiła < 1 % pacjentów podczas ósmego cyklu leczenia, w skład którego wchodziło leczenie rytyksymabem.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Zakażenia

Rytyksymab indukuje wyczerpanie komórek B u około 70–80 % pacjentów, ale tylko u mniejszej części pacjentów stosowanie leku wiązało się ze spadkiem stężenia immunoglobulin w surowicy krwi.

O przypadkach lokalizowanego zakażenia kandydą, a także o przypadkach opryszczu pospolitego zgłaszano częściej w grupach pacjentów, którzy w trakcie randomizowanych badań otrzymywali rytyksymab. Ciężkie zakażenia rozwinęły się u około 4 % pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab jako monoterapię. Wyższą częstość zakażeń ogólnie, w tym zakażeń 3 lub 4 stopnia, obserwowano w trakcie leczenia podtrzymującego rytyksymabem w okresie do 2 lat w porównaniu z częstością w grupie obserwacji. Nie zaobserwowano kumulatywnej toksyczności w odniesieniu do zakażeń zarejestrowanych w trakcie dwuletniego okresu leczenia. Ponadto w trakcie leczenia rytyksymabem zgłaszano inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, jak i reaktywowane lub nasilone, w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie. Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w kombinacji z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych hematopoezy. Przykładami takich poważnych zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane wirusami herpesa (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej i wirus opryszczki pospolitej), wirus Johna Cunninghama (JC) (postępujące wielofokalne leukoencefalopatie (PML)) i wirus zapalenia wątroby C. Przypadki PML zakończone śmiertelnie, które występowały po postępie choroby i ponownym leczeniu, również obserwowano w trakcie badań klinicznych. Napływają zgłoszenia o przypadkach reaktywacji zapalenia wątroby typu B, z których większość obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab w kombinacji z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów z nawracającym/odpornym przewlekłym limfoblastycznym białaczkiem częstość zapalenia wątroby typu B stopni 3/4 (reaktywacja i pierwotne zakażenie) wynosiła 2 % przy leczeniu według schematu R-FC (rytyksymab, fludarabina, cyklofosfamid) w porównaniu z 0 % przy leczeniu według schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid). Postępowanie raka Kaposiego obserwowano u pacjentów z istniejącym już rakiem Kaposiego, którzy otrzymywali rytyksymab. Wskazane przypadki obserwowano przy stosowaniu leku wskazań niezarejestrowanych, a większość pacjentów była HIV-pozatywnych.

Reakcje niepożądane ze strony krwi

W badaniach klinicznych monoterapii rytyksymabem, podawanym przez 4 tygodnie, odchylenia w analizie krwi obserwowano u mniejszej liczby pacjentów i zazwyczaj były one łagodne i miały charakter odwracalny. Ciężka (stopień 3/4) neutropenia występowała u 4,2 % pacjentów, anemia – u 1,1 %, a trombocytopenia – u 1,7 % pacjentów. W trakcie leczenia podtrzymującego rytyksymabem w okresie leczenia do 2 lat o leukopenii (5 % w porównaniu z 2 %, stopień 3/4) i neutropenii (10 % w porównaniu z 4 %, stopień 3/4) zgłaszano częściej niż w grupie obserwacji. Częstość występowania trombocytopenii była niska (< 1 %, stopień 3/4) i nie różniła się między grupami leczenia. W trakcie cyklu leczenia w badaniach z zastosowaniem rytyksymabu w kombinacji z chemioterapią leukopenia stopnia 3/4 (rytyksymab (R)-CHOP 88 % w porównaniu z CHOP 79 %; R-FC 23 % w porównaniu z FC 12 %), neutropenia (R-cyklofosfamid, winchrystyna, prednisolon (CVP) 24 % w porównaniu z CVP 14 %; R-CHOP 97 % w porównaniu z CHOP 88 %; R-FC 30 % w porównaniu z FC 19% u wcześniej nieleczonych chorych na przewlekły limfoblastyczny białaczek), pancytopenia (R-FC 3 % w porównaniu z FC 1 % u wcześniej nieleczonych chorych na przewlekły limfoblastyczny białaczek) zazwyczaj obserwowano częściej niż przy stosowaniu samej chemioterapii. Jednak wyższa częstość neutropenii u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem z chemioterapią, nie była związana z wyższą częstością rozwoju zakażeń i inwazji w porównaniu z taką u pacjentów, którzy otrzymywali tylko chemioterapię. W badaniach z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL i pacjentów z nawracającym/odpornym CLL stwierdzono, że u 25 % pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia R-FC, neutropenia była przedłużona (tj. liczba neutrofili pozostawała poniżej 1 × 109/l w okresie od 24. do 42. dnia po podaniu ostatniej dawki) lub rozwijała się późno (tj. liczba neutrofili poniżej 1 × 109/l po 42. dniu po podaniu ostatniej dawki u pacjentów bez historii przedłużonej neutropenii lub u których liczba neutrofili odzyskała się do 42. dnia) po leczeniu rytyksymabem w kombinacji ze schematem FC. Nie ma doniesień o różnicach w częstości występowania anemii. Zgłaszano pojedyncze przypadki późnej neutropenii, która rozwijała się ponad cztery tygodnie po ostatniej infuzji rytyksymabu. W badaniu leku jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z CLL w stadium C wg skali Binet [Binet] obserwowano wyższą częstość reakcji niepożądanych w grupie leczonej według schematu R-FC niż w grupie leczonej według schematu FC (R-FC 83 % w porównaniu z FC 71 %). W badaniu przy nawracającym/odpornym CLL trombocytopenia stopnia 3/4 obserwowano u 11 % pacjentów w grupie leczenia według schematu R-FC w porównaniu z 9 % pacjentów w grupie FC.

W badaniach rytyksymabu z udziałem pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może towarzyszyć zwiększeniu lepkości krwi i powikaniom towarzyszącym. Przejściowo podwyższone stężenie IgM zazwyczaj wracało co najmniej do poziomu wyjściowego w ciągu 4 miesięcy.

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

W trakcie badań klinicznych monoterapii rytyksymabem o reakcjach ze strony układu sercowo-naczyniowego zgłaszano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej w raportach chodziło o objawy hipotensji tętniczej i nadciśnienia tętniczego. W trakcie infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3 lub 4 (w tym tachykardii komorowej i nadkomorowej) i dławicy piersiowej. W trakcie leczenia podtrzymującego częstość zaburzeń serca stopnia 3/4 była porównywalna u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, i w grupie obserwacji. O objawach ze strony serca zgłaszano jako o poważnych niepożądanych zjawiskach (w tym migotaniu przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3 % pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, w porównaniu z < 1 % w grupie obserwacji. W badaniach stosowania rytyksymabu w kombinacji z chemioterapią częstość arytmii serca stopnia 3 i 4, głównie arytmii nadkomorowej, takich jak tachykardia i migotanie/trzepotanie przedsionków, była wyższa w grupie leczenia według schematu R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) w porównaniu z grupą leczenia według schematu CHOP (3 pacjenci, 1,5 %). Wszystkie arytmie rozwijały się podczas infuzji rytyksymabu lub były związane z stanami prowokującymi, takimi jak gorączka, zakażenie, ostry zawał mięśnia sercowego lub istniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Różnic między grupami leczenia według schematów R-CHOP i CHOP w częstości objawów ze strony serca stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego i objawów choroby niedokrwiennej serca, nie obserwowano. W CLL ogólna częstość zaburzeń serca stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu leku jako leczenia pierwszej linii (4 % R-FC, 3 % FC), jak i w badaniu przy nawracającym/odpornym schorzeniu (4 % R-FC, 4 % FC).

Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, niektóre zakończone śmiertelnie.

Zaburzenia neurologiczne

W trakcie leczenia (początkowa faza leczenia w ramach terapii według schematu R-CHOP nie więcej niż 8 cykli) u czterech pacjentów (2 %), którzy otrzymywali terapię według schematu R-CHOP i mieli czynniki ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego, w trakcie pierwszego cyklu leczenia rozwinęły się ostre zaburzenia krążenia mózgowego o pochodzeniu tromboembolicznym. Różnic między grupami leczenia w częstości innych zjawisk tromboembolicznych nie stwierdzono. Z kolei u trzech pacjentów (1,5 %) w grupie leczenia według schematu CHOP obserwowano zjawiska neurologiczne, które rozwinęły się w trakcie okresu dalszej obserwacji. W CLL ogólna częstość zaburzeń układu nerwowego stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu pierwszej linii (4 % R-FC, 4 % FC), jak i w badaniach nawracającego/odpornego schorzenia (3 % R-FC, 3 % FC).

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (PRLS). Objawy i objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmiany stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Diagnoza PRES/PRLS wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii głowy. W przypadkach, o których zgłaszano, zauważono określone czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, w tym podstawowe schorzenie pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Zaburzenia układu pokarmowego

W niektórych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab do leczenia niehodgkinskich limfom, obserwowano perforację przewodu pokarmowego, czasem śmiertelną. W większości takich przypadków rytyksymab podawano razem z chemioterapią.

Stężenia IgG

W badaniach klinicznych leczenia podtrzymującego rytyksymabem w nawracającej/odpornej limfomie folikularnej mediana stężenia IgG znajdowała się poniżej dolnej granicy wartości normalnej (NGN) (< 7 g/l) po leczeniu indukcyjnym zarówno w grupie obserwacji, jak i w grupie leczenia rytyksymabem. W grupie obserwacji mediana stężenia IgG dalej wzrastała, osiągając wartość powyżej NGN, ale pozostawała niezmieniona w grupie leczenia rytyksymabem. Część pacjentów ze stężeniem IgG poniżej NGN wynosiła około 60 % w grupie przyjmowania rytyksymabu w ciągu 2-letniego okresu leczenia, podczas gdy w grupie obserwacji zaobserwowano jej zmniejszenie (36 % po 2 latach).

Niewielka liczba przypadków hipogammaglobulinemii (spontanicznych i opisanych w literaturze) obserwowano u dzieci, które otrzymywały leczenie rytyksymabem, które czasem były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania komórek B u dzieci są nieznane.

Reakcje ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego nekrolizu epidermalnego (zespołu Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich były śmiertelne.

Podpopulacje pacjentów (monoterapia rytyksymabem)

Pacjenci starsi (≥ 65 lat): częstość reakcji niepożądanych wszystkich stopni ciężkości oraz reakcji niepożądanych stopnia 3/4 u pacjentów starszych była zbliżona do częstości u młodszych pacjentów (<65 lat).

Wysokie obciążenie nowotworowe

U pacjentów z wysokim obciążeniem nowotworowym częstość reakcji niepożądanych stopnia 3/4 była wyższa w porównaniu z taką u pacjentów bez wysokiego obciążenia nowotworowego (25,6 % w porównaniu z 15,4 %). Częstość reakcji niepożądanych wszystkich stopni była podobna w obu grupach pacjentów.

Powtórne leczenie

Część pacjentów, którzy zgłosili reakcje niepożądane przy powtórnym leczeniu z dodatkowymi cyklami przyjmowania rytyksymabu, była zbliżona do liczby pacjentów, którzy zgłosili reakcje niepożądane podczas pierwotnego leczenia (reakcje niepożądane wszystkich stopni i stopnia 3/4).

Podpopulacje pacjentów (terapia skojarzona z rytyksymabem)

Pacjenci starsi (≥ 65 lat)

Częstość reakcji niepożądanych stopnia 3/4 ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego przy wcześniej nieleczonym lub nawracającym/odpornym CLL była wyższa u pacjentów starszych w porównaniu z młodszych pacjentów (<65 lat).

Rytyksymab w terapii DLBCL/BL/HLB/PLL u dzieci

Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) z zastosowaniem rytyksymabu u dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonym, zaawansowanym DLBCL/BL/HLB/PLL CD20-poz.

Ogólnie rytyksymab otrzymało 309 dzieci, które zostały włączone do grupy analizy bezpieczeństwa. Dzieciom, które zostały randomizowane do grupy chemioterapii LMB z rytyksymabem lub włączone do tej części badania, które prowadzone było z jedną grupą, podawano rytyksymab w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, a otrzymały one łącznie sześć wlewów dożylnych rytyksymabu (po dwa podczas każdego z dwóch cykli leczenia indukcyjnego i po jednym podczas każdego z dwóch cykli terapii konsolidacyjnej według schematu LMB).

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonym, zaawansowanym stadium DLBCL/BL/HLB/PLL CD20-poz był ogólnie podobny pod względem typu, charakteru i stopnia ciężkości reakcji niepożądanych do znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z NHL i CLL. Jednak dodanie rytyksymabu do chemioterapii doprowadziło do zwiększenia ryzyka wystąpienia niektórych reakcji niepożądanych, w szczególności zakażeń (w tym sepsy), w porównaniu z takim przy stosowaniu samej chemioterapii.

Doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów ustalono na podstawie danych z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych oraz danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) średniego i ciężkiego stopnia podsumowano w poniższej sekcji. W badaniach klinicznych ponad 3100 pacjentów otrzymało co najmniej jeden cykl leczenia i obserwowano je w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat; około 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia, z czego ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i więcej cykli. Informacje dotyczące bezpieczeństwa, zebrane w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek, odzwierciedlają oczekiwany profil reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych rytyksymabu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dodatkowo do metotreksatu (10–25 mg/tydzień) pacjenci otrzymywali 2 cykle po 1000 mg rytyksymabu z dwutygodniowym odstępem. Wlewy rytyksymabu prowadzono po wlewie dożylnym 100 mg metylprednizolonu; pacjenci przyjmowali również prednizolon doustnie przez 15 dni.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane w trakcie badań klinicznych lub w okresie obserwacji po wprowadzeniu na rynek u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali rytyksymab. Do opisu częstości reakcji niepożądanych stosowane są następujące kategorie: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 i < 1/10), rzadkie (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

Najczęstsze reakcje niepożądane po stosowaniu rytyksymabu to reakcje infuzyjne (IR). Ogólna częstość występowania IR w badaniach klinicznych wynosiła 23 % podczas pierwszej infuzji i zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. Poważne IR były rzadkie (0,5 % pacjentów) i występowały głównie podczas początkowego cyklu leczenia. Oprócz reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych stosowania rytyksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano postępujące wielofokalne leukoencefalopatie (PML) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) i reakcje podobne do choroby surowiczej.

Zakażenia i inwazje: bardzo częste – zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych; czeście – zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie żołądka i jelit, opryszcz pospolity stóp; rzadkie – PML, reaktywacja zapalenia wątroby typu B; częstość nieznana: poważne zakażenie wirusowe1, enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu2.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: czeście – neutropenia2; pojedyncze: późna neutropenia3; rzadkie: reakcja podobna do choroby surowiczej.

Zaburzenia układu odpornościowego, ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo częste– reakcje infuzyjne5 (nadciśnienie tętnicze, nudności, wysypka, hipertermia, świąd, pokrzywka, podrażnienie gardła, naparachy, hipotensja tętnicza, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból gardła i jamy ustnej, obrzęki obwodowe, rumień); rzadkie – reakcje infuzyjne5 (ogólny obrzęk, skurcz oskrzeli, świsty, obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, ogólny świąd, anafilaksja, reakcja anafilaktyczna).

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu: czeście – hipercholesterolemia.

Zaburzenia psychiczne: czeście – depresja, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo częste – ból głowy; czeście – parestezja, migrena, zawroty głowy, ból nerwu kulszowego.

Zaburzenia serca: pojedyncze – dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego; rzadkie – trzepotanie przedsionków.

Zaburzenia układu pokarmowego: czeście – dyspepsja, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, ból w górnej części brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: czeście – łysienie; rzadkie – toksyczny nekroliz epidermalny (zespołu Lyella), zespół Stevensa-Johnsona7.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: częste – artralgia/ból mięśniowo-szkieletowy, osteoartroza, zapalenie bursy.

Badania: bardzo częste – obniżenie stężenia IgM6; czeście – obniżenie stężenia IgG6.

1 Zobacz również sekcję „Zakażenia” poniżej.

2 Obserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

3 Kategoria częstości uzyskana na podstawie wyników badań laboratoryjnych zebranych w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego w trakcie badań klinicznych.

4 Kategoria częstości uzyskana na podstawie danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

5 Reakcje występujące podczas lub w ciągu 24 godzin po infuzji. Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Reakcje infuzyjne mogą występować w wyniku nadwrażliwości i/lub w związku z mechanizmem działania leku.

6 Obejmuje obserwacje zebrane w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego.

7 W tym przypadki śmiertelne.

Wiele cykli leczenia

Profil reakcji niepożądanych przy wielu cyklach leczenia jest zbliżony do tego, który obserwowano po pierwszym cyklu leczenia. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych po pierwszym cyklu leczenia rytyksymabem była najwyższa w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie zmniejszała się. Najczęściej obserwowano reakcje infuzyjne (głównie podczas pierwszego cyklu leczenia), nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów i zakażenia; wszystkie zjawiska występowały częściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Poszczególne reakcje niepożądane

Reakcje infuzyjne

Najczęstsze reakcje niepożądane po przyjęciu rytyksymabu w trakcie badań klinicznych to reakcje infuzyjne (IR). Spośród 3189 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, u 1135 (36 %) rozwinęła się co najmniej jedna IR, u 733 z 3189 (23 %) pacjentów rozwinęła się IR po pierwszej infuzji lub pierwszym cyklu leczenia rytyksymabem. Częstość IR zmniejszała się przy kolejnych infuzjach. W badaniach klinicznych poważne IR występowały u mniej niż 1 % (17 z 3189) pacjentów. Nie zaobserwowano IR stopnia 4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksykologicznymi (ZTK) i przypadków śmiertelnych w wyniku IR w trakcie badań klinicznych. Część przypadków stopnia 3 według kryteriów ZTK i IR, które doprowadziły do odstawienia leczenia, zmniejszała się w zależności od cyklu, a takie przypadki stawały się rzadkie, począwszy od 3. cyklu. Premedykacja za pomocą dożylnej podania glikokortykosteroidów istotnie zmniejszała częstość i ciężkość IR (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano ciężkie IR ze skutkami śmiertelnymi.

W badaniu, którego celem było ocenić bezpieczeństwo szybkiego podania infuzji rytyksymabu pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), pacjentom z aktywną formą RA średniego lub ciężkiego stopnia, u których nie występowały poważne IR podczas lub w ciągu 24 godzin po pierwszej badanej infuzji, umożliwiano podawanie leku w postaci 2-godzinnego wlewu dożylnego. Pacjenci z wywiadem poważnych IR na leki biologiczne do leczenia RA byli wykluczeni z badania. Częstość, typy i ciężkość IR były zgodne z wcześniejszymi danymi. Nie obserwowano poważnych IR.

Zakażenia

Ogólna częstość zakażeń, o których zgłaszano w trakcie badań klinicznych, wynosiła około 94 na 100 pacjentów-roku u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab. Większość tych zakażeń była łagodna lub umiarkowana i obejmowała głównie zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia dróg moczowych. Częstość zakażeń, które były poważne lub wymagały dożylnej podania antybiotyków, wynosiła około 4 na 100 pacjentów-roku. Nie obserwowano istotnego wzrostu częstości poważnych zakażeń po wielokrotnych cyklach leczenia rytyksymabem. W trakcie badań klinicznych zgłaszano zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc) z podobną częstością w grupach leczenia rytyksymabem i grupach kontrolnych.

W trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poważne zakażenia wirusowe u pacjentów z RA, którzy otrzymywali rytyksymab.

Zgłaszano przypadki postępującej wielofokalnej leukoencefalopatii zakończonej śmiercią po zastosowaniu rytyksymabu w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów (RA) i chorób autoimmunologicznych, które nie są zarejestrowanymi wskazaniami do stosowania leku, w szczególności toczeń rumieniowaty systemowy (SLE) i zapalenie naczyń.

Zgłaszano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B u pacjentów z niehodgkinskimi limfomami, którzy otrzymywali rytyksymab w kombinacji z cytotoksyczną chemioterapią (patrz podsekcja „Niehodgkinska limfoma”). Zgłaszano również pojedyncze przypadki reaktywacji zakażenia wywołanego wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z RA, którzy otrzymywali rytyksymab (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

O poważnych reakcjach ze strony układu sercowo-naczyniowego zgłaszano z częstością 1,3 na 100 pacjentów-roku u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, w porównaniu z 1,3 na 100 pacjentów-roku u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Nie obserwowano wzrostu liczby pacjentów, u których rozwinęły się reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego (wszystkie lub poważne), w trakcie wielokrotnych cykli leczenia.

Reakcje neurologiczne

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)/zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (PRLS). Objawy i objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmianę stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Diagnozę PRES/PRLS należy potwierdzić za pomocą tomografii głowy. W przypadkach, o których zgłaszano, istniały określone czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, w tym współistniejące schorzenie pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Neutropenia

Przypadki neutropenii obserwowano w leczeniu rytyksymabem, z których większość była przejściowa i miała łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu rytyksymabu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresach placebo-kontrolowanych badań klinicznych u 0,94 % (13 z 1382) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, i u 0,27 % (2 z 731) pacjentów grupy placebo rozwinęła się ciężka neutropenia.

W okresie po wprowadzeniu na rynek rzadko zgłaszano przypadki neutropenii, w tym ciężką późną neutropenię i trwałą neutropenię, niektóre z nich były związane z zakażeniami śmiertelnymi.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Bardzo rzadko zgłaszano toksyczny nekroliz epidermalny (zespołu Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona, niektóre z nich były śmiertelne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Hipogammaglobulinemia (IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy) obserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali rytyksymab. Nie obserwowano wzrostu ogólnej częstości zakażeń lub poważnych zakażeń po obniżeniu stężenia IgG lub IgM (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewielka liczba przypadków hipogammaglobulinemii (spontanicznych i opisanych w literaturze) obserwowano u dzieci, które otrzymywały rytyksymab. Niektóre z tych przypadków były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania komórek B u dzieci są nieznane.

Grzybica z poliangiityzmem (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

Indukcja remisji u dorosłych (badanie 1 GPA/MPA)

W badaniu klinicznym 1 GPA i MPA 99 dorosłych pacjentów otrzymywało leczenie w celu indukcji remisji GPA i MPA rytyksymabem (375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy u ≥ 5 % dorosłych pacjentów grupy stosowania rytyksymabu i które miały wyższą częstość występowania niż w grupie porównawczej, w badaniu 1 GPA/MPA (rytyksymab, n = 99) lub w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek. Reakcje niepożądane pogrupowano według klas układów i narządów zgodnie z MedDRA.

Zakażenia i inwazje: zakażenia dróg moczowych (7 %), zapalenie oskrzeli (5 %), opryszcz pospolity (5 %), zapalenie nosa i gardła (5 %), poważne zakażenie wirusowe1,2 (częstość nieznana), enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu1 (częstość nieznana).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego: trombocytopenia (7 %).

Zaburzenia układu odpornościowego: zespół uwalniania cytokin (5 %).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: hiperkaliemia (5 %).

Zaburzenia psychiczne: bezsenność (14 %).

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy (10 %), drżenie (10 %).

Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze (12 %), naparachy (5 %).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: kaszel (12 %), duszność (11 %), krwawienie z nosa (11 %), zatkany nos (6 %).

Zaburzenia układu pokarmowego: biegunka (18 %), dyspepsja (6 %), zaparcia (5 %).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: trądzik (7 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni (18 %), artralgia (15 %), ból pleców (10 %), słabość mięśni (5 %), ból mięśni i kości (5 %), ból kończyn (5 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: obrzęk obwodowy (16 %).

Badania: obniżenie stężenia hemoglobiny (6 %).

1 Obserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

2 Zobacz również sekcję „Zakażenia” poniżej.

Leczenie podtrzymujące u dorosłych (badanie 2 GPA/MPA)

W badaniu 2 GPA/MPA łącznie 57 dorosłych pacjentów z ciężką aktywną formą GPA i MPA otrzymywało leczenie rytyksymabem w celu podtrzymywania remisji.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane, które wystąpiły u ≥ 5 % dorosłych pacjentów grupy stosowania rytyksymabu i które miały wyższą częstość występowania niż w grupie porównawczej, w badaniu 2 GPA/MPA (rytyksymab, n = 57) lub w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

Zakażenia i inwazje: zapalenie oskrzeli (14 %), zapalenie nosa (5 %), poważne zakażenie wirusowe1,2 (częstość nieznana), enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu1 (częstość nieznana).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: duszność (9 %).

Zaburzenia układu pokarmowego: biegunka (7 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: gorączka (9 %), objawy grypopodobne (5 %), obrzęki obwodowe (5 %).

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: reakcje infuzyjne3 (12 %).

1 Obserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

2 Zobacz również podsekcję „Zakażenia” poniżej.

3 Szczegółowe informacje o reakcjach infuzyjnych przedstawiono w sekcji „Opis poszczególnych reakcji niepożądanych”.

Ogólny profil bezpieczeństwa odpowiadał ustalonej profilowi bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym grzybicy z poliangiityzmem i mikroskopowym zapaleniem naczyń. Ogólnie u 4 % pacjentów w grupie rytyksymabu wystąpiły reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Większość reakcji niepożądanych w grupie rytyksymabu była łagodna lub umiarkowana. U żadnego pacjenta w grupie rytyksymabu nie odnotowano śmiertelnych reakcji niepożądanych.

Najczęstsze reakcje niepożądane to reakcje związane z infuzją i zakażenia.

Długotrwała dalsza obserwacja (badanie 3 GPA/MPA)

W długoterminowym badaniu obserwacyjnym bezpieczeństwa 97 pacjentów z GPA i MPA otrzymywało leczenie rytyksymabem (średnio 8 infuzji [zakres 1–28]) przez okres do 4 lat zgodnie ze standardową praktyką i oceną lekarza. Ogólny profil bezpieczeństwa odpowiadał ustalonej profilowi bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu u pacjentów z GPA i MPA. Nie odnotowano nowych reakcji niepożądanych.

Dzieci

Otwarte badanie z jedną grupą przeprowadzono z udziałem 25 dzieci z ciężką aktywną formą GPA lub MPA. Ogólny okres badania składał się z 6-miesięcznej fazy indukcji remisji z minimalnym okresem obserwacji trwającym 18 miesięcy, łącznie do 4,5 roku. W trakcie fazy obserwacji stosowano rytyksymab według uznania badacza (17 z 25 pacjentów otrzymało dodatkowe leczenie rytyksymabem). Dozwolone było również leczenie towarzyszące innymi środkami immunosupresyjnymi.

Reakcjami niepożądanymi uznawano zjawiska występujące z częstością ≥ 10 %, w tym: zakażenia (17 pacjentów [68 %] w fazie indukcji remisji; 23 pacjentów [92 %] w całym okresie badania), reakcje infuzyjne (15 pacjentów [60 %] w fazie indukcji remisji; 17 pacjentów [68 %] w całym okresie badania) i nudności (4 pacjentów [16 %] w fazie indukcji remisji; 5 pacjentów [20 %] w całym okresie badania).

W całym okresie badania profil bezpieczeństwa rytyksymabu odpowiadał ustalonej w fazie indukcji remisji.

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u dzieci z GPA lub MPA odpowiadał pod względem typu, charakteru i stopnia ciężkości znanemu profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów przy stosowaniu w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym GPA lub MPA u dorosłych pacjentów.

Reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne w badaniu 1 GPA/MPA (badanie indukcji remisji u dorosłych) definiowano jako każdą reakcję niepożądaną, która rozwinęła się w ciągu 24 godzin po infuzji i była uznawana przez badacza za związaną z infuzją w populacji oceny bezpieczeństwa. 99 pacjentów otrzymywało leczenie rytyksymabem, a u 12 (12 %) z nich rozwinęła się co najmniej jedna reakcja infuzyjna. Wszystkie reakcje infuzyjne były stopnia ciężkości 1 lub 2 według kryteriów ZTK. Najczęstsze reakcje infuzyjne to zespół uwalniania cytokin, naparachy, podrażnienie gardła i drżenie. Rytyksymab stosowano w kombinacji z dożylonymi glikokortykosteroidami, co może zmniejszyć częstość i ciężkość reakcji infuzyjnych.

W badaniu 2 GPA/MPA (badanie leczenia podtrzymującego u dorosłych) u 7 z 57 (12 %) pacjentów w grupie rytyksymabu obserwowano co najmniej jedną reakcję infuzyjną. Częstość występowania reakcji infuzyjnych była najwyższa podczas lub po pierwszej infuzji (9 %) i zmniejszała się przy kolejnych infuzjach (< 4 %). Wszystkie objawy reakcji infuzyjnych były łagodne lub umiarkowane, a większość dotyczyła zaburzeń układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej oraz zaburzeń skóry i tkanek podskórnych.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z GPA lub MPA zgłaszano reakcje infuzyjne głównie podczas pierwszej infuzji (8 pacjentów [32 %]), a następnie ich częstość zmniejszała się z czasem przy każdej kolejnej infuzji rytyksymabu (20 % podczas drugiej infuzji, 12 % podczas trzeciej infuzji i 8 % podczas czwartej infuzji). Najczęstsze objawy reakcji infuzyjnych zgłaszane w fazie indukcji remisji to: ból głowy, wysypka, rynorrea i hipertermia (po 8 % dla każdego objawu). Objawy reakcji infuzyjnych były podobne do znanych objawów u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA, którzy otrzymywali rytyksymab. Większość reakcji infuzyjnych miała stopień ciężkości 1 i 2; zgłaszano również dwie niepoważne reakcje infuzyjne stopnia ciężkości 3, a o reakcjach infuzyjnych stopnia 4 i 5 nie zgłaszano. U jednego pacjenta obserwowano jedną poważną reakcję infuzyjną stopnia ciężkości 2 (ogólny obrzęk, który ustąpił po leczeniu).

Zakażenia

W badaniu 1 GPA/MPA ogólna częstość zakażeń wynosiła około 237 na 100 pacjentów-roku (95 % CI 197–285) po 6 miesiącach jako pierwotny punkt końcowy. Większość zakażeń była łagodna lub umiarkowana i obejmowała głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, opryszczu pospolitego i zakażeń dróg moczowych. Częstość poważnych zakażeń wynosiła około 25 na 100 pacjentów-roku. Najczęstsze poważne zakażenie w grupie rytyksymabu to zapalenie płuc z częstością 4 %.

W badaniu 2 GPA/MPA u 30 z 57 (53 %) pacjentów w grupie rytyksymabu obserwowano zakażenia. Częstość występowania zakażeń wszystkich stopni ciężkości była podobna w obu grupach. Zakażenia były głównie łagodne i umiarkowane. Najczęstsze zakażenia w grupie rytyksymabu to zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, zakażenia dróg moczowych i opryszcz pospolity. Częstość występowania poważnych zakaże