Rixathon

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento RIXATHON

Composición:

principio activo: rituximab;

1 ml del preparado contiene 10 mg de rituximab;

1 vial (10 ml) contiene 100 mg de rituximab;

1 vial (50 ml) contiene 500 mg de rituximab;

excipientes: citrato sódico, cloruro sódico, polisorbato 80, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos.
Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del CD20 (complejo de diferenciación 20). Rituximab.
Código ATC L01FA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Rituximab es anticuerpos monoclonales quiméricos de origen genéticamente modificado de ratón/humano, un inmunoglobulina glicosilada con secuencias del dominio constante IgG1 humano y cadenas ligeras y pesadas de dominios variables de ratón. Los anticuerpos se producen mediante cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovarios de hámster chino) y se purifican mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, utilizando procedimientos especiales de inactivación y eliminación de virus.

Rituximab se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, un fosfoproteína no glicosilada localizada en linfocitos pre-B y linfocitos maduros. Este antígeno se expresa en más del 95 % de todas las células B en los linfomas no Hodgkin.

CD20 se encuentra en células B normales y malignas, pero está ausente en células hematopoyéticas madre, células pro-B, células plasmáticas sanas y células de otros tejidos sanos. Tras la unión con el anticuerpo, CD20 no se internaliza ni se elimina del entorno celular. CD20 no circula en plasma como antígeno libre y, por tanto, no compite por la unión con los anticuerpos.

El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B, mientras que el dominio Fc inicia reacciones inmunológicas que provocan la lisis de células B. Los posibles mecanismos de lisis celular incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) debido a la unión de C1q y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), mediada por uno o varios receptores Fcγ en la superficie de granulocitos, macrófagos y células NK. Asimismo, se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 en linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.

El número de células B en sangre periférica disminuye tras la primera administración del medicamento hasta niveles por debajo de lo normal. En pacientes tratados por enfermedades hematológicas malignas, el número de células B comienza a recuperarse a los 6 meses, volviendo a niveles normales durante los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento, aunque en algunos pacientes la duración del período de recuperación puede ser más larga (en promedio, 23 meses tras la terapia de inducción). En pacientes con granulomatosis con poliangitis o poliangitis microscópica, el número de células B periféricas en sangre disminuyó a < 10 células/µl tras dos infusiones de rituximab a una dosis de 375 mg/m² administradas semanalmente, y se mantuvo a este nivel en la mayoría de los pacientes hasta los 6 meses. La mayoría de los pacientes (81 %) mostraron signos de recuperación del número de células B, con más del 10 células/µl a los 12 meses y hasta el 87 % a los 18 meses.

Farmacocinética.

Linfoma no Hodgkin

Según datos de análisis farmacocinéticos poblacionales en 298 pacientes con linfoma no Hodgkin, tras administración única o múltiple de rituximab como monoterapia o en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) (dosis de rituximab entre 100 y 500 mg/m²), el aclaramiento no específico (CL1), el aclaramiento específico (CL2) (probablemente relacionado con células B o carga tumoral) y el volumen central de distribución (V1) fueron de 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,71 l, respectivamente. La mediana del período terminal de semivida de rituximab fue de 22 días (de 6,1 a 52 días). El nivel inicial de células CD19-positivas y el tamaño del foco tumoral influyen en el CL2 de rituximab administrado a una dosis de 375 mg/m² intravenoso una vez por semana durante 4 semanas (datos de 161 pacientes). El CL2 fue mayor en pacientes con niveles más altos de células CD19-positivas o con mayor tamaño del foco tumoral. Sin embargo, la variabilidad individual del CL2 persiste incluso tras la corrección por tamaño del foco tumoral y nivel de células CD19-positivas. Cambios relativamente pequeños en el parámetro V1 dependen de la superficie corporal y de la quimioterapia según el régimen CHOP. Esta variabilidad del V1 (27,1 % y 19,0 %) debida a fluctuaciones en la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y a la terapia concomitante según el régimen CHOP fue relativamente insignificante. No se observó influencia de la edad, sexo o estado general del paciente según la OMS sobre la farmacocinética de rituximab. No hay razones para esperar una reducción significativa en los parámetros farmacocinéticos de rituximab tras ajustar la dosis en función de cualquiera de las covariables estudiadas.

Cuando se administró rituximab por infusión intravenosa a una dosis de 375 mg/m² con intervalos semanales (en total 4 dosis) a 203 pacientes con linfoma no Hodgkin que no habían recibido previamente rituximab, la Cmax media tras la cuarta infusión fue de 486 µg/ml (rango de 77,5 a 996,6 µg/ml). Rituximab fue detectado en suero de pacientes entre 3 y 6 meses tras la finalización del último ciclo de tratamiento.

Al administrar rituximab a una dosis de 375 mg/m² mediante infusión intravenosa con intervalos semanales (en total 8 dosis) a 37 pacientes con linfoma no Hodgkin, la Cmax media aumentó con cada infusión subsiguiente, pasando de un valor medio de 243 µg/ml (rango de 16 a 582 µg/ml) tras la primera infusión a 550 µg/ml (rango de 171 a 1177 µg/ml) tras la octava infusión.

El perfil farmacocinético de rituximab (6 infusiones de 375 mg/m²), administrado en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP, fue prácticamente idéntico al de la monoterapia.

Pacientes pediátricos con LBGC/LLB/LVG/LPB

En un estudio clínico que evaluó a niños con LBGC/LLB/LVG/LPB, la farmacocinética se estudió en un subgrupo de 35 pacientes de 3 años o más. La farmacocinética fue comparable en los dos grupos de edad (e3 a < 12 años frente a e12 a < 18 años). Tras dos infusiones intravenosas de 375 mg/m² de rituximab en cada uno de los dos ciclos de inducción (ciclos 1 y 2) y una infusión intravenosa subsiguiente de 375 mg/m² en cada uno de los ciclos de consolidación (ciclos 3 y 4), la concentración máxima se observó tras la cuarta infusión (ciclo 2), con un valor medio geométrico de 347 µg/ml, disminuyendo progresivamente posteriormente (ciclo 4: 247 µg/ml). Con este régimen de dosificación, se mantuvieron niveles mínimos sostenidos: medias geométricas de 41,8 µg/ml (ciclo previo a la dosis 2; tras 1 ciclo), 67,7 µg/ml (ciclo previo a la dosis 3; tras 2 ciclos) y 58,5 µg/ml (ciclo previo a la dosis 4; tras 3 ciclos). La semivida media en pacientes de 3 años o más fue de 26 días.

Las características farmacocinéticas de rituximab en niños con LBGC/LLB/LVG/LPB fueron similares a las observadas en adultos con NHL.

No existen datos farmacocinéticos en pacientes del grupo de edad ≥ 6 meses a < 3 años, sin embargo, las predicciones del análisis farmacocinético poblacional indican una exposición sistémica comparable (área bajo la curva concentración-tiempo [AUC], Cmin) en este grupo de edad en comparación con el grupo de pacientes de ≥ 3 años (tabla 1). Un tamaño tumoral basal menor se asocia con una mayor exposición al fármaco debido a un aclaramiento menor dependiente del tiempo, aunque la exposición sistémica, influenciada por diferentes tamaños tumorales, permanece dentro del rango de exposición que fue eficaz y tuvo un perfil de seguridad aceptable.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos predichos según el régimen de dosificación de rituximab en niños con LBGC/LLB/LVG/LPB

Los resultados se presentan como mediana (mín/máx); Cmin corresponde al ciclo 4.

Leucemia linfocítica crónica

Rituximab se administró mediante infusión intravenosa: la primera dosis de 375 mg/m² se incrementó hasta 500 mg/m² en cada ciclo de 5 dosis en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en leucemia linfocítica crónica. La concentración máxima media (Cmax) (N = 15) tras la quinta infusión de 500 mg/m² de rituximab fue de 408 µg/ml (rango: 97–764 µg/ml), y el período medio de semivida terminal fue de 32 días (de 14 a 62 días).

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica

Adultos

Un análisis farmacocinético poblacional de datos de 97 pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica que recibieron 4 dosis de rituximab de 375 mg/m² semanalmente mostró que el período medio de semivida terminal fue de 23 días (rango: 9–49 días). El aclaramiento medio de rituximab y el volumen de distribución fueron 0,313 l/día (rango: 0,116–0,726 l/día) y 4,50 l (rango: 2,25–7,39 l), respectivamente. La concentración máxima durante los primeros 180 días (Cmax), la concentración mínima al día 180 (C180) y el área acumulada bajo la curva concentración-tiempo durante 180 días (AUC180) fueron (mediana [rango]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml y 10302 (3653–21874) µg/ml·día, respectivamente.

Pediatría

Un análisis farmacocinético poblacional de datos de 25 niños (de 6 a 17 años) con GPA y MPA que recibieron cuatro dosis de 375 mg/m² de rituximab una vez por semana mostró que el período medio de semivida terminal fue de 22 días (rango: 11–42 días). El aclaramiento medio de rituximab y el volumen de distribución fueron 0,221 l/día (rango: 0,0996–0,381 l/día) y 2,27 l (rango: 1,43–3,17 l), respectivamente. La concentración máxima durante los primeros 180 días (Cmax), la concentración mínima al día 180 (C180) y el área acumulada bajo la curva concentración-tiempo durante 180 días (AUC180) fueron (mediana [rango]) 382,8 (270,6–513,6) µg/ml, 0,9 (0–17,7) µg/ml y 9787 (4838–20446) µg/ml·día, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab en pacientes pediátricos con GPA o MPA fueron similares a los observados en adultos con GPA o MPA, considerando el efecto del área de superficie corporal sobre los parámetros de aclaramiento y volumen de distribución.

Pénfigo vulgar

Los parámetros farmacocinéticos en pacientes adultos con pénfigo vulgar que recibieron 1000 mg de rituximab en los días 1, 15, 168 y 182 se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos poblacionales en pacientes adultos con pénfigo vulgar, obtenidos en el estudio clínico VP-2

Después de las dos primeras administraciones de rituximab (en el día 1 y día 15, correspondientes al ciclo 1), los parámetros farmacocinéticos del rituximab en pacientes con pénfigo vulgar fueron similares a los observados en pacientes con GPA/MPA. Tras las dos últimas administraciones (días 168 y 182, correspondientes al ciclo 2), la depuración de rituximab disminuyó, mientras que el volumen central de distribución permaneció inalterado.

Tras dos infusiones intravenosas del medicamento Rixathon a una dosis de 1000 mg con un intervalo de dos semanas, el período medio de semivida terminal fue de 20,8 días (de 8,58 a 35,9 días), la depuración sistémica media fue de 0,23 l/día (de 0,091 a 0,67 l/día) y el volumen medio de distribución en estado de equilibrio fue de 4,61 l (de 1,7 a 7,51 l). Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, la depuración sistémica y el período de semivida fueron de 0,26 l/día y 20,4 días, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, la superficie corporal y el sexo del paciente fueron las covariables más significativas que explicaban la variabilidad individual de los parámetros farmacocinéticos del medicamento. Tras la corrección de la dosis por superficie corporal, los pacientes de sexo masculino presentaron un mayor volumen de distribución y depuración que los pacientes de sexo femenino. Las diferencias relacionadas con el sexo del paciente en los parámetros farmacocinéticos no tuvieron relevancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de dosis. No hay información disponible sobre los parámetros farmacocinéticos en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

La farmacocinética del rituximab se evaluó tras dos administraciones intravenosas de 500 mg y 1000 mg en el día 1 y día 15 en cuatro estudios. La farmacocinética del rituximab fue proporcional a la dosis dentro del rango limitado de dosis estudiado. El valor medio de Cmáx de rituximab en suero después de la primera infusión osciló entre 157 y 171 µg/ml para dos dosis de 500 mg y entre 298 y 341 µg/ml para dos dosis de 1000 mg. Tras la segunda infusión, el valor medio de Cmáx osciló entre 183 y 198 µg/ml para dos dosis de 500 mg y entre 355 y 404 µg/ml para dos dosis de 1000 mg. El período medio de semivida terminal osciló entre 15 y 16 días con dos dosis de 500 mg y entre 17 y 21 días con dos dosis de 1000 mg. El valor medio de Cmáx fue un 16–19 % mayor tras la segunda infusión en comparación con la primera infusión para ambas dosis.

La farmacocinética del rituximab se evaluó tras dos infusiones intravenosas de dos dosis de 500 mg y dos dosis de 1000 mg durante el segundo curso de tratamiento. El valor medio de Cmáx de rituximab en suero tras la primera infusión fue de 170 a 175 µg/ml para dos dosis de 500 mg y de 317 a 370 µg/ml para dos dosis de 1000 mg. La Cmáx tras la segunda infusión fue de 207 µg/ml para dos dosis de 500 mg y osciló entre 377 y 386 µg/ml para dos dosis de 1000 mg. El período medio de semivida terminal tras la segunda infusión del segundo curso fue de 19 días para dos dosis de 500 mg y osciló entre 21 y 22 días para dos dosis de 1000 mg. Los parámetros farmacocinéticos del rituximab fueron comparables durante los dos cursos de tratamiento.

Los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes que no respondieron adecuadamente a la terapia con inhibidores del factor de necrosis tumoral, tras la administración del mismo régimen de tratamiento (dos infusiones de 1000 mg por vía intravenosa con un intervalo de dos semanas), fueron similares, con una Cmáx media en suero de 369 µg/ml y un período medio de semivida terminal de 19,2 días.

Características clínicas.

Indicaciones.

Linfomas no Hodgkin (LNH)

Tratamiento en adultos con linfoma folicular en estadio III-IV previamente no tratado, en combinación con quimioterapia.

Terapia de mantenimiento en linfomas foliculares tras la obtención de respuesta al tratamiento de inducción.

Monoterapia en pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV que son resistentes a la quimioterapia o que se encuentran en segundo o posteriores recaídas tras quimioterapia.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes y positivo para CD20, en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Tratamiento en niños (de ≥ 6 meses a < 18 años de edad) con linfoma difuso de células B grandes (DCBCL) CD20-positivo en estadio avanzado previamente no tratado, linfoma de Burkitt (LB)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (BAL) o linfoma semejante al de Burkitt (LSB), en combinación con quimioterapia.

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica previamente no tratada y de la forma recidivante/refractaria, en combinación con quimioterapia. Solo existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad del uso en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido rituximab, o en pacientes refractarios al tratamiento previo con rituximab más quimioterapia.

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica

Tratamiento de formas graves de granulomatosis con poliangeítis (granulomatosis de Wegener) (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM), en combinación con glucocorticoides, con el fin de inducir la remisión en adultos.

Tratamiento de la GPA grave activa y la PAM, en combinación con glucocorticoides, con el fin de inducir la remisión en niños (de ≥ 2 a < 18 años de edad).

Pénfigo vulgar

Tratamiento del pénfigo vulgar moderado o grave.

Artritis reumatoide

Tratamiento de la artritis reumatoide grave (forma activa) en adultos, en combinación con metotrexato, cuando no se ha obtenido respuesta o no se tolera el tratamiento con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluido el tratamiento con uno o varios inhibidores del factor de necrosis tumoral.

Cuando se utiliza en combinación con metotrexato, Rixathon reduce la velocidad de progresión de las lesiones destructivas articulares según los hallazgos radiológicos y mejora la función física.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones para su uso en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica

Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas de ratón o a cualquier otro excipiente (véase la sección «Composición»).

Infecciones activas graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia marcada.

Contraindicaciones para su uso en granulomatosis con poliangeítis, poliangeítis microscópica y pénfigo vulgar

Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas de ratón o a cualquier otro excipiente (véase la sección «Composición»).

Infecciones activas graves (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inmunodeficiencia marcada.

Insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedades cardíacas graves descompensadas (véase la sección «Precauciones de uso» respecto a otras enfermedades cardiovasculares).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Actualmente, los datos sobre interacciones de rituximab con otros medicamentos son limitados. En pacientes con LLC, la administración concomitante de rituximab no influyó en la farmacocinética de la fludarabina ni de la ciclofosfamida. Asimismo, no se observó un efecto aparente de la fludarabina y la ciclofosfamida sobre la farmacocinética de rituximab.

En pacientes con títulos de anticuerpos antiproteína de ratón humanos (HAMA) o anticuerpos contra el medicamento, pueden presentarse reacciones alérgicas o de hipersensibilidad tras la administración de otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos.

Características de uso.

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente (o indicarse) en la documentación médica del paciente.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

A todos los pacientes que reciben Rixathon por artritis reumatoide (AR), granulomatosis con poliangitis (GPA), poliangitis microscópica (PAM) o penfigoide vulgar (PV), se les debe entregar tarjetas informativas en cada infusión. Estas tarjetas contienen información importante sobre seguridad para los pacientes respecto al riesgo de infecciones, incluyendo la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Muy raramente se han notificado casos de LMP con desenlace fatal tras la administración de rituximab. Los pacientes deben ser examinados regularmente por nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes que puedan indicar LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender el tratamiento hasta descartar el diagnóstico. Los médicos deben evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si estos síntomas podrían indicar LMP. La consulta con un neurólogo debe considerarse indicada desde el punto de vista clínico.

Si existen dudas, se debe considerar la posibilidad de realizar pruebas complementarias, incluyendo resonancia magnética (preferiblemente con contraste), análisis del líquido cefalorraquídeo para el ADN del virus de John Cunningham (VJC) y reevaluación neurológica.

Se requiere especial atención por parte del médico hacia los pacientes con sospecha de síntomas de LMP que el propio paciente podría no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes informar a sus familiares y allegados sobre su tratamiento, ya que ellos podrían detectar síntomas que el paciente no haya advertido.

Si se desarrolla LMP, el tratamiento con Rixathon debe interrumpirse definitivamente.

En pacientes inmunodeprimidos con LMP, tras la recuperación del sistema inmunitario, se ha observado estabilización o mejora del estado. Aún no se sabe si la detección temprana de LMP y la suspensión del tratamiento con rituximab pueden provocar una estabilización o mejora similar.

Linfomas no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC)

Reacciones de infusión

La administración de rituximab se asocia con reacciones de infusión, que podrían estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o de otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad.

Este espectro de reacciones, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral, las reacciones anafilácticas y las reacciones de hipersensibilidad, se describe a continuación.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de reacciones de infusión graves con desenlace fatal tras la administración intravenosa de rituximab, que ocurrieron entre 30 minutos y 2 horas después del inicio de la primera infusión intravenosa del medicamento. Se caracterizaron por manifestaciones pulmonares, y en algunos casos se observó lisis tumoral rápida y signos del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver sección «Reacciones adversas»).

El síndrome grave de liberación de citoquinas se caracteriza por disnea marcada, que frecuentemente se asocia con broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y angioedema. Este síndrome puede asociarse con algunos signos del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hiperkalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) y también puede asociarse con insuficiencia respiratoria aguda e incluso muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede presentarse con infiltración intersticial o edema pulmonar, detectables mediante radiografía de tórax. Con frecuencia, el síndrome se manifiesta dentro de una o dos horas tras el inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia respiratoria o infiltración tumoral pulmonar tienen un mayor riesgo de resultados adversos y, por tanto, su tratamiento requiere especial precaución. Si se desarrolla un síndrome grave de liberación de citoquinas, se debe interrumpir inmediatamente la infusión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») y se debe aplicar un tratamiento sintomático intensivo. Debido a que tras la reducción inicial de los síntomas clínicos puede observarse una recaída, estos pacientes requieren una observación cuidadosa hasta que se controle o descarte el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar. En casos posteriores, tras la desaparición completa de los síntomas, rara vez se ha observado recurrencia del síndrome grave de liberación de citoquinas.

El tratamiento de pacientes con alta masa tumoral o con gran cantidad (≥ 25 × 10⁹/l) de células malignas circulantes (por ejemplo, pacientes con LLC), que tienen un riesgo aumentado de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, debe realizarse con extrema precaución. Estos pacientes requieren una observación especialmente cuidadosa durante toda la primera infusión. Si durante el primer ciclo o cualquier ciclo posterior, el recuento de linfocitos en estos pacientes permanece > 25 × 10⁹/l, se debe considerar la posibilidad de reducir la velocidad de la primera infusión o dividir la dosis en dos días.

Se han observado reacciones adversas de infusión de todos los tipos en el 77 % de los pacientes tratados con rituximab (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión arterial y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes) (ver sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas suelen ser reversibles interrumpiendo la infusión de rituximab y administrando antipiréticos, antihistamínicos, y en algunos casos oxígeno, solución salina fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como glucocorticoides si es necesario. Las reacciones graves relacionadas con el síndrome de liberación de citoquinas se describen anteriormente.

Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa de productos proteicos. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen desarrollarse en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de rituximab.

Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las del síndrome de liberación de citoquinas (descrito anteriormente). Las reacciones de hipersensibilidad se han notificado con menor frecuencia que las reacciones relacionadas con la liberación de citoquinas.

En algunos casos se han notificado reacciones adicionales, como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Dado que puede ocurrir hipotensión arterial durante la infusión de rituximab, se debe evitar la administración de medicamentos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de Rixathon.

Alteraciones cardiacas. Durante el tratamiento con rituximab se han observado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas, como fibrilación y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por lo tanto, los pacientes con enfermedades cardíacas en anamnesis y/o tras quimioterapia cardiotoxicidad requieren observación cuidadosa.

Toxicidad hematológica. Aunque rituximab en monoterapia no causa mielosupresión, se debe administrar con precaución a pacientes con recuento de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas inferior a 75 × 10⁹/l, ya que la experiencia clínica con rituximab en estos pacientes es limitada. Rituximab se ha administrado a 21 pacientes con trasplante autólogo de médula ósea y a otros grupos de riesgo con posible alteración de la función de la médula ósea, sin causar efectos de mielotoxicidad.

Durante la terapia con Rixathon, se debe realizar regularmente un hemograma completo con recuento de neutrófilos y plaquetas.

Infecciones. Pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo casos fatales, durante la terapia con rituximab (ver sección «Reacciones adversas»). No se debe administrar el medicamento a pacientes con infecciones agudas o graves (como tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección «Contraindicaciones»).

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Rixathon en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan aumentar la predisposición a infecciones graves (ver sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en personas tratadas con rituximab, incluyendo casos de hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes también recibían quimioterapia citotóxica. La información limitada de un estudio con pacientes con LLC recidivante/refractario sugiere que el tratamiento con rituximab también podría empeorar los resultados de una infección primaria por el virus de la hepatitis B. A todos los pacientes se les debe realizar una prueba de cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Rixathon, que debe incluir al menos la detección de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con la determinación de otros marcadores según las recomendaciones locales. No se debe administrar Rixathon a pacientes con hepatitis B activa. A los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) se les debe consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser observados y manejados según los estándares médicos locales para la prevención de la reactivación del virus de la hepatitis B.

Durante el uso poscomercialización de rituximab en LNH y LLC, se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en el contexto de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas.

Se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluyendo algunos con desenlace fatal, tras la administración de rituximab.

Pruebas serológicas falsamente negativas para infecciones. Debido al riesgo de resultados falsamente negativos en las pruebas serológicas para infecciones, se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos alternativos de diagnóstico en pacientes con síntomas que sugieran enfermedades infecciosas raras, como el virus del Nilo Occidental y la neuroborreliosis.

Inmunización. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras la terapia con rituximab en pacientes con LNH y LLC, por lo que no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas. A los pacientes que han recibido Rixathon se les pueden administrar vacunas que no contengan virus vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con LNH de bajo grado recurrentes que recibieron rituximab en monoterapia mostraron una tasa de respuesta más baja al toxoide tetánico (16 % frente al 81 %) y al neoantígeno hemocianina de caracol (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) (4 % frente al 76 %, evaluado como aumento del título de anticuerpos más de dos veces) en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Debido a la similitud entre ambas enfermedades, se puede suponer que los pacientes con LLC tendrían resultados similares, aunque no se han realizado estudios clínicos específicos.

Los títulos medios de anticuerpos frente a un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, parotiditis epidémica, rubéola, varicela), determinados antes del tratamiento, se mantuvieron durante un período de hasta 6 meses tras el tratamiento con rituximab.

Reacciones cutáneas. Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren estas reacciones cutáneas y se sospecha una relación con la administración de rituximab, el tratamiento debe suspenderse definitivamente.

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el tratamiento de pacientes menores de 3 años son limitados. Para más información, ver la sección «Propiedades farmacodinámicas».

Artritis reumatoide (AR), granulomatosis con poliangitis (GPA), poliangitis microscópica (PAM) y penfigoide vulgar (PV)

Pacientes con artritis reumatoide que no han recibido previamente tratamiento con metotrexato (MTX)

No se recomienda el uso de rituximab en pacientes que no han recibido previamente tratamiento con metotrexato, ya que no se ha establecido la relación beneficio/riesgo favorable en esta población.

Reacciones de infusión (RI)

La administración de rituximab se asocia con RI que pueden deberse a la liberación de citoquinas y/o de otros mediadores químicos.

Durante el período poscomercialización, se han observado casos de RI graves con desenlace fatal en pacientes con AR. En pacientes con AR, la mayoría de las RI registradas en estudios clínicos fueron de intensidad leve o moderada. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas, manifestadas como cefalea, prurito, irritación de la mucosa faríngea, hiperemia, erupción cutánea, urticaria, hipertensión arterial e hipertermia. En general, el número de pacientes con cualquier reacción de infusión fue mayor tras la primera infusión que tras la segunda infusión de cualquier ciclo de tratamiento. La frecuencia de reacciones de infusión disminuyó en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones suelen ser reversibles al reducir la velocidad o interrumpir la infusión de rituximab y administrar antipiréticos, antihistamínicos, y en algunos casos oxígeno, solución salina fisiológica intravenosa (9 mg/ml [0,9 %]) o broncodilatadores, así como glucocorticoides si es necesario. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas y a aquellos que previamente hayan tenido reacciones adversas cardio-pulmonares. Dependiendo de la gravedad de las reacciones de infusión y del nivel de intervención necesario, se recomienda la interrupción temporal o la suspensión del tratamiento con Rixathon. En la mayoría de los casos, una vez que los síntomas se hayan controlado completamente, la infusión puede reanudarse reduciendo la velocidad en un 50 % (por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h).

Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de Rixathon.

No existen datos sobre la seguridad del uso de rituximab en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York [NYHA]) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes tratados con rituximab se han observado casos de enfermedades isquémicas cardíacas preexistentes que se manifestaron clínicamente como angina de pecho, así como fibrilación y aleteo auricular. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con Rixathon, se debe evaluar el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de reacciones de infusión en pacientes con enfermedades cardíacas conocidas en anamnesis y en aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares, y se debe garantizar una observación cuidadosa durante la administración del medicamento. Dado que puede desarrollarse hipotensión arterial durante la administración de rituximab, se debe evitar la administración de medicamentos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de Rixathon.

Los índices de RI en pacientes con GPA, PAM y PV fueron similares a los de pacientes con AR durante los estudios clínicos y el período poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones cardiacas

En pacientes tratados con rituximab se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas, como fibrilación y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas (ver subsección «Reacciones de infusión (RI)» anterior).

Infecciones

Dado el mecanismo de acción de rituximab y el papel importante de las células B en el mantenimiento de una respuesta inmunitaria normal, existe un riesgo aumentado de infecciones tras el tratamiento con rituximab (ver sección «Farmacodinámica»). Durante la terapia con rituximab pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo casos fatales (ver sección «Reacciones adversas»). No se debe administrar Rixathon a pacientes con infecciones graves activas (como tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) o a pacientes con inmunosupresión significativa (por ejemplo, con niveles muy bajos de CD4 o CD8) (ver sección «Contraindicaciones»). Los médicos deben tener especial precaución al considerar el uso de rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan aumentar la predisposición a infecciones graves, por ejemplo, hipogammaglobulinemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con Rixathon.

A los pacientes que presenten signos y síntomas de infección tras la terapia con Rixathon se debe examinar inmediatamente y tratar adecuadamente. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento con Rixathon, se debe reevaluar al paciente respecto a cualquier riesgo potencial de infección.

Se han notificado casos aislados de LMP con desenlace fatal tras el uso de rituximab para el tratamiento de AR y enfermedades autoinmunes, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.

Se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluyendo algunos con desenlace fatal, tras la administración de rituximab.

Pruebas serológicas falsamente negativas para infecciones

Debido al riesgo de resultados falsamente negativos en las pruebas serológicas para infecciones, se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos alternativos de diagnóstico en pacientes con síntomas que sugieran enfermedades infecciosas raras, como el virus del Nilo Occidental y la neuroborreliosis.

Hepatitis viral B

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, incluyendo algunos con desenlace fatal, en pacientes con AR, GPA y PAM que reciben rituximab.

A todos los pacientes se les debe realizar una prueba de cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Rixathon, que debe incluir al menos la detección de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con la determinación de otros marcadores según las recomendaciones locales. No se debe administrar rituximab a pacientes con hepatitis B activa. A los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) se les debe consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser observados y manejados según los estándares médicos locales para la prevención de la reactivación del virus de la hepatitis B.

Neutropenia tardía

Antes de cada ciclo de tratamiento con Rixathon, se debe determinar el recuento de neutrófilos en sangre, así como de forma regular durante 6 meses tras la finalización del tratamiento y en caso de aparición de síntomas de infección (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones cutáneas

Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace fatal) (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren estas reacciones cutáneas y se sospecha una relación con la administración de Rixathon, el tratamiento debe suspenderse definitivamente.

Inmunización

Antes de iniciar la terapia con Rixathon, los médicos deben evaluar el estado de vacunación del paciente, administrar todas las vacunas necesarias y seguir las recomendaciones vigentes sobre inmunización. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Rixathon.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras la terapia con rituximab. Por lo tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas durante el tratamiento con Rixathon o mientras persista la disminución de células B periféricas.

A los pacientes que han recibido tratamiento con Rixathon se les pueden administrar vacunas que no contengan componentes vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio aleatorizado, los pacientes con AR que recibieron rituximab y metotrexato mostraron una frecuencia de respuesta similar al antígeno tetánico (39 % frente al 42 %), una frecuencia de respuesta reducida a la vacuna polisacárida antineumocócica (43 % frente al 82 % a al menos 2 serotipos de anticuerpos antineumocócicos) y al neoantígeno hemocianina de caracol KLH (47 % frente al 93 %) cuando la vacunación se realizó 6 meses tras la administración de rituximab, en comparación con pacientes que solo recibieron metotrexato. Si surge la necesidad de vacunación con vacunas inactivas durante el tratamiento con rituximab, esta debe completarse al menos 4 semanas antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento con rituximab.

Según la experiencia general con el tratamiento repetido con rituximab durante un año en AR, el número de pacientes con títulos positivos de anticuerpos contra S. pneumoniae, gripe, parotiditis epidémica, rubéola, varicela y tétanos fue generalmente similar al número de pacientes al inicio del tratamiento.

Uso concomitante o secuencial de otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) en artritis reumatoide

No se recomienda el uso concomitante de Rixathon con otros medicamentos antirreumáticos, excepto los indicados en las secciones que describen la indicación «artritis reumatoide (AR)».

Los datos de estudios clínicos son demasiado limitados para evaluar completamente la seguridad del uso secuencial de otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) (incluyendo inhibidores del factor de necrosis tumoral y otros medicamentos biológicos) tras el tratamiento con rituximab (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los datos disponibles indican que la frecuencia de infecciones clínicamente significativas no aumenta en pacientes que previamente recibieron rituximab, aunque se debe observar cuidadosamente a estos pacientes por signos de infección si se administran medicamentos biológicos y/o DMARD tras la terapia con rituximab.

Neoplasias malignas

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Sin embargo, los datos disponibles no indican un aumento del riesgo de neoplasias malignas con el uso de rituximab en enfermedades autoinmunes por encima del riesgo ya asociado con la enfermedad autoinmune subyacente.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) de sodio por vial de 10 ml y 11,5 mmol (o 263,2 mg) de sodio por vial de 50 ml, lo que equivale al 2,6 % (para el vial de 10 ml) y al 13,2 % (para el vial de 50 ml) de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos, que es de 2 g.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en mujeres

Dado el tiempo prolongado de permanencia de rituximab en el organismo de pacientes con agotamiento de células B, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización de la terapia con Rixathon.

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

El nivel de linfocitos B en recién nacidos cuyas madres recibieron rituximab no se ha estudiado en ensayos clínicos. No existen datos suficientes y adecuadamente controlados de estudios en mujeres embarazadas, aunque se han notificado casos de agotamiento transitorio del pool de células B y linfopenia en algunos lactantes cuyas madres recibieron rituximab durante el embarazo. Efectos similares se observaron en estudios en animales. Por lo tanto, Rixathon no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si rituximab pasa a la leche materna. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas de clase IgG que circulan en la sangre materna pasan a la leche materna y rituximab se ha detectado en la leche de monos lactantes, no se debe amamantar durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización del tratamiento con Rixathon.

En estudios en animales no se observó un efecto perjudicial de rituximab sobre los órganos reproductivos.

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron un efecto estadísticamente significativo de rituximab sobre los órganos reproductivos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Rituximab puede afectar levemente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Tras la administración de rituximab puede ocurrir mareo.

Vía de administración y dosis.

Las infusiones deben administrarse bajo estricta vigilancia de personal médico experimentado en unidades especializadas donde se pueda proporcionar asistencia de emergencia (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos para premedicación y profilaxis

Antes de cada administración del medicamento Rixaton se debe administrar siempre una premedicación con un medicamento antipirético y un antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina.

En el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si el medicamento Rixaton no se administra en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.

En el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica a quienes se administra el medicamento Rixaton mediante infusión de 90 minutos, se debe considerar la conveniencia de utilizar glucocorticoides si el medicamento Rixaton no se administra en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.

En niños con linfoma no Hodgkin (LNH), se debe administrar premedicación con paracetamol y un antihistamínico H1 (dimenhidrolato o equivalente) entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la infusión de rituximab. Además, se debe administrar prednisona según se indica en la tabla 3.

En pacientes con leucemia linfocítica crónica, se debe realizar profilaxis con hidratación adecuada y medicamentos que reduzcan los niveles de ácido úrico durante 48 horas antes del inicio del tratamiento para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral. En pacientes con leucemia linfocítica crónica con recuentos de linfocitos superiores a 25 × 10⁹/l, se recomienda administrar prednisona/prednisolona a una dosis de 100 mg por vía intravenosa poco antes de la infusión de rituximab para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones agudas relacionadas con la infusión y/o el síndrome de liberación de citocinas.

En pacientes con poliangiitis granulomatosa (PGA), poliangiitis microscópica (PAM) o penfigoide vulgar, la premedicación mediante administración intravenosa de metilprednisolona a una dosis de 100 mg debe completarse 30 minutos antes de la infusión del medicamento Rixaton para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con la infusión.

En adultos con PGA o PAM se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona a una dosis de 1000 mg/día durante 1–3 días antes de la primera infusión del medicamento Rixaton (la última dosis de metilprednisolona puede administrarse el mismo día de la primera dosis de Rixaton). Posteriormente, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (no más de 80 mg/día, reduciendo la dosis tan rápidamente como sea clínicamente posible) durante y tras el curso de inducción de 4 semanas con Rixaton.

Si fuera necesario, en adultos con PGA/PAM o penfigoide vulgar, se recomienda realizar profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) durante y tras el tratamiento con rituximab, de acuerdo con las guías locales de práctica clínica.

Niños

En niños con PGA o PAM se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona a una dosis de 30 mg/kg/día (no más de 1 g/día) para prevenir síntomas graves de vasculitis antes de la primera infusión de rituximab. Hasta tres dosis diarias adicionales de 30 mg/kg de metilprednisolona por vía intravenosa pueden administrarse antes de la primera infusión de rituximab.

Tras completar la administración intravenosa de metilprednisolona, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (no más de 60 mg/día), reduciendo la dosis tan rápidamente como sea posible según la necesidad clínica.

Se recomienda la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) en niños con PGA o PAM durante y tras el tratamiento con rituximab, según la necesidad.

Dosificación

Se debe verificar la etiqueta del envase del medicamento para asegurarse de que el paciente recibe la dosis prescrita.

Linfoma no Hodgkin

Linfoma no Hodgkin folicular

Terapia combinada

La dosis recomendada del medicamento Rixaton en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción en pacientes adultos previamente no tratados o con linfomas foliculares recidivantes/refractarios es de 375 mg/m² de superficie corporal por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.

El medicamento Rixaton debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si está previsto en el régimen de tratamiento.

Terapia de mantenimiento

Linoma folicular previamente no tratado

A los pacientes previamente no tratados que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar Rixaton a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 2 meses (2 meses tras la última dosis del tratamiento de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (12 infusiones en total).

Linoma folicular recidivante/refractario

A los pacientes con enfermedad recidivante/refractaria que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar Rixaton a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 3 meses (3 meses tras la última dosis del tratamiento de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (8 infusiones en total).

Monoterapia

Linoma folicular recidivante/refractario

La dosis recomendada de Rixaton cuando se utiliza como monoterapia para el tratamiento de inducción en adultos con linfomas foliculares en estadios III-IV resistentes a la quimioterapia o en recidiva tras la segunda o posteriores recidivas tras quimioterapia, es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

La dosis recomendada para el tratamiento repetido con Rixaton como monoterapia en pacientes que han respondido previamente a la monoterapia con rituximab por linfoma folicular recidivante/refractario es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (ver sección «Farmacodinámica»).

Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes en adultos

El medicamento Rixaton debe administrarse en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP. La dosis recomendada es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada el día 1 de cada uno de los 8 ciclos de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente glucocorticoide del régimen CHOP. La seguridad y eficacia del uso de rituximab en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes no han sido establecidas.

Modificación de la dosis durante el tratamiento

No se recomienda reducir la dosis del medicamento Rixaton. Si Rixaton se administra en combinación con quimioterapia, se deben seguir las recomendaciones estándar para la reducción de la dosis de los agentes quimioterapéuticos.

Leucemia linfocítica crónica

La dosis recomendada del medicamento Rixaton en combinación con quimioterapia para pacientes previamente no tratados y con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada en el día 0 del primer ciclo, seguida de una dosis de 500 mg/m² de superficie corporal el día 1 de cada ciclo subsiguiente durante 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse tras la infusión de Rixaton.

Artritis reumatoide

A los pacientes que reciben infusiones del medicamento Rixaton se les debe entregar un folleto informativo para pacientes durante cada infusión.

Un ciclo de tratamiento con Rixaton consta de dos administraciones intravenosas de 1000 mg cada una, con un intervalo de 2 semanas entre ambas.

La necesidad de ciclos posteriores debe evaluarse a las 24 semanas tras el ciclo anterior. En ese momento, el tratamiento repetido debe realizarse si persisten signos de actividad residual de la enfermedad; de lo contrario, el tratamiento repetido debe posponerse hasta la reactivación de la enfermedad.

Los datos disponibles indican que la respuesta clínica generalmente se alcanza entre las 16 y 24 semanas tras el ciclo inicial de tratamiento. La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse en pacientes que no muestren evidencia clara de beneficio terapéutico durante este período.

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica

Antes de cada infusión, a los pacientes que reciben rituximab se les debe entregar un folleto informativo para pacientes.

Inducción de remisión en adultos

La dosis recomendada del medicamento Rixaton para adultos con granulomatosis con poliangeítis (GPA) o poliangeítis microscópica (PAM) para la inducción de remisión es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (4 infusiones en total).

Terapia de mantenimiento en adultos

Tras la inducción de remisión con rituximab, la terapia de mantenimiento en adultos con GPA o PAM debe iniciarse dentro de los 16 semanas tras la última infusión de rituximab.

Tras la inducción de remisión con otra terapia inmunosupresora estándar, la terapia de mantenimiento con rituximab debe iniciarse dentro de las 4 semanas tras la remisión de la enfermedad.

El rituximab debe administrarse mediante dos infusiones intravenosas de 500 mg con un intervalo de 2 semanas, seguidas de infusiones intravenosas de 500 mg cada 6 meses. Los pacientes deben recibir rituximab durante al menos 24 meses tras alcanzar la remisión (ausencia de signos y síntomas clínicos). Los médicos deben considerar un período más prolongado de terapia de mantenimiento con rituximab (hasta 5 años) en pacientes con alto riesgo de recidiva de la enfermedad.

Penfigoide vulgar

Antes de cada infusión, a los pacientes que reciben rituximab se les debe entregar un folleto informativo para pacientes.

La dosis recomendada de rituximab para el tratamiento del penfigoide vulgar es de 1000 mg, administrada mediante infusión intravenosa, seguida de una segunda dosis de 1000 mg mediante infusión intravenosa 2 semanas después, en combinación con un régimen de glucocorticoides con reducción progresiva de la dosis.

Terapia de mantenimiento

Una infusión intravenosa de mantenimiento de 500 mg debe administrarse en los meses 12 y 18, y posteriormente, si es necesario, regularmente cada 6 meses según la evaluación clínica.

Tratamiento de recidiva

En caso de recidiva, los pacientes pueden recibir 1000 mg por vía intravenosa. El profesional sanitario también debe considerar la posibilidad de reanudar o aumentar la dosis de glucocorticoides según la evaluación clínica.

Las infusiones posteriores pueden administrarse no antes de 16 semanas tras la infusión anterior.

Dosificación en situaciones especiales

Niños

Linfoma no Hodgkin

En niños de ≥ 6 meses a < 18 años con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), linfoma de Burkitt (LB), leucemia linfoblástica de Burkitt (LLB) o linfoma de Burkitt primario (LBP) CD20-positivo, previamente no tratados y en estadio avanzado, el rituximab debe administrarse en combinación con quimioterapia sistémica según el protocolo de linfoma maligno B (ver tablas 3 y 4). La dosis recomendada de rituximab es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa. No se requiere ajuste de dosis de rituximab más allá del cálculo según la superficie corporal.

La seguridad y eficacia del uso de rituximab en niños de ≥ 6 meses a < 18 años con otras indicaciones distintas del LDCBG/LB/LLB/LBP CD20-positivo previamente no tratado no han sido establecidas. Solo existen datos limitados disponibles para pacientes menores de 3 años.

El rituximab no debe administrarse a niños desde el nacimiento hasta < 6 meses con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo.

Tabla 3. Dosificación de rituximab en niños con linfoma no Hodgkin

Tabla 4. Esquema de tratamiento para niños con linfoma no Hodgkin: quimioterapia concomitante con rituximab

Granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)

Inducción de la remisión

La dosis recomendada de rituximab para la inducción de la remisión en niños con GPA o PAM graves y activas es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.

La seguridad y eficacia del rituximab en niños de 2 a menos de 18 años de edad para indicaciones distintas de la GPA o PAM graves y activas no han sido establecidas.

No se debe administrar rituximab a niños menores de 2 años con GPA o PAM graves y activas debido a la probabilidad de una respuesta inmune inadecuada a las vacunas contra enfermedades infantiles comunes (como sarampión, paperas, rubéola y poliomielitis).

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Vía de administración

Rixathon se administra mediante infusión intravenosa lenta a través de un catéter separado.

No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo ni por inyección rápida.

Los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar la aparición del síndrome de liberación de citocinas (ver sección «Precauciones de uso»). Los pacientes que desarrollen reacciones graves, especialmente disnea severa, broncoespasmo o hipoxia, deben interrumpir inmediatamente la infusión. Tras la aparición de tales reacciones, los pacientes con linfoma no Hodgkin deben evaluarse para detectar signos del síndrome de lisis tumoral, incluyendo análisis de laboratorio apropiados, así como una radiografía de tórax para identificar infiltrados pulmonares. No se debe reiniciar la infusión hasta que todos los síntomas hayan desaparecido por completo y los parámetros de laboratorio y los hallazgos radiológicos se hayan normalizado. Entonces, la infusión puede reiniciarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad inicial. Si se producen reacciones adversas graves similares por segunda vez, se debe considerar seriamente la interrupción del tratamiento en ese caso particular.

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión (ver sección «Reacciones adversas») generalmente mejoran al reducir la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede aumentarse si los síntomas mejoran.

Primera infusión

La velocidad inicial recomendada de infusión es de 50 mg/hora; tras 30 minutos, puede aumentarse en 50 mg/hora cada 30 minutos hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.

Infusiones posteriores

Todos los indicaciones

La administración de infusiones posteriores del medicamento Rixathon puede comenzar a una velocidad de 100 mg/hora, aumentando cada 30 minutos en 100 mg/hora hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.

Linoma no Hodgkin en niños

Primera infusión

La velocidad inicial recomendada de infusión es de 0,5 mg/kg/hora (máximo 50 mg/hora); cada 30 minutos puede aumentarse en 0,5 mg/kg/hora si no hay hipersensibilidad ni reacciones a la infusión, hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.

Infusiones posteriores

Las infusiones posteriores de rituximab pueden comenzar a una velocidad de 1 mg/kg/hora (máximo 50 mg/hora) y aumentarse cada 30 minutos en 1 mg/kg/hora hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/hora.

Linoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC) en adultos

Si no se han observado efectos adversos de grado 3 o 4 relacionados con la infusión durante el ciclo 1, puede administrarse una infusión de 90 minutos en el ciclo 2 junto con un régimen de quimioterapia que incluya glucocorticoides. La infusión comienza a una velocidad del 20 % de la dosis total durante los primeros 30 minutos, y el 80 % restante se administra durante los siguientes 60 minutos. Si la infusión de 90 minutos es bien tolerada en el ciclo 2, esta misma velocidad puede aplicarse durante el resto del esquema de tratamiento (hasta el ciclo 6 u 8).

No se debe administrar la infusión a mayor velocidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o en aquellos con antecedentes de reacciones graves a la infusión con cualquier terapia biológica previa o con rituximab.

Solo artritis reumatoide

Esquema alternativo de administración posterior con mayor velocidad de infusión

Si el paciente no ha presentado reacciones graves a la infusión durante la primera o cualquier infusión posterior de Rixathon a una dosis de 1000 mg administrada según el esquema estándar, la segunda y posteriores infusiones pueden administrarse a mayor velocidad, utilizando la misma concentración que en infusiones anteriores (4 mg/ml en un volumen de 250 ml). El medicamento se administra a una velocidad de 250 mg/hora durante los primeros 30 minutos y luego a 600 mg/hora durante los siguientes 90 minutos. Si el paciente tolera bien esta mayor velocidad de infusión, puede continuarse con este esquema en las infusiones posteriores.

No se debe aumentar la velocidad de infusión en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o en aquellos con antecedentes de reacciones graves a la infusión con cualquier medicamento biológico previo o con rituximab.

Normas para la preparación y almacenamiento de la solución

Rixathon se suministra en viales estériles, sin conservantes y apirógenos, para uso único.

Preparación aséptica

Durante la preparación de la solución para infusión debe garantizarse la asepsia. La preparación debe realizarse:

• por personal capacitado, en condiciones asépticas según las normas establecidas, teniendo en cuenta las prácticas para la preparación aséptica de soluciones parenterales;
• en una cabina de flujo laminar o en una cabina de seguridad biológica, utilizando medidas estándar de protección para el manejo seguro de medicamentos intravenosos.

Se extrae la cantidad necesaria del medicamento Rixathon en condiciones asépticas y se diluye hasta la concentración calculada de rituximab (1–4 mg/ml) en un frasco (bolsa) para infusión con solución estéril apirógena de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Para mezclar la solución, se invierte suavemente el frasco (bolsa) para evitar la formación de espuma. Debe garantizarse la esterilidad de la solución preparada. Dado que el medicamento no contiene conservantes antibacterianos ni agentes bacteriostáticos, deben seguirse estrictamente las normas de asepsia. Antes de la administración, el medicamento debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas o cambios en el color.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Pacientes pediátricos

Este medicamento está indicado para el tratamiento de niños (de ≥ 6 meses a < 18 años de edad) con linfoma difuso de grandes células B CD20-positivo en estadio avanzado no previamente tratado, linfoma de Burkitt (LB)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (LGB) o linfoma tipo Burkitt (LLB), en combinación con quimioterapia, y para la inducción de la remisión en niños (de ≥ 2 a < 18 años de edad) con GPA y PAM graves y activas, en combinación con glucocorticoides.

Sobredosis

La experiencia con el uso de rituximab en dosis superiores a las autorizadas para administración intravenosa en estudios clínicos es limitada. Hasta la fecha, la dosis intravenosa más alta estudiada en humanos ha sido de 5000 mg (2250 mg/m²). Esta dosis fue administrada en un estudio clínico de aumento de dosis a pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se identificaron amenazas adicionales para la seguridad del paciente.

En caso de sobredosis, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y observar estrechamente al paciente.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado cinco casos de sobredosis con rituximab. En tres casos no se informaron eventos adversos. En los otros dos casos se notificaron síntomas similares a los de la gripe tras la administración de 1,8 g de rituximab, y insuficiencia respiratoria con desenlace letal tras la administración de 2 g de rituximab.

Reacciones adversas.

Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica en adultos

El perfil general de seguridad del uso de rituximab en linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se ha definido a partir de datos de pacientes participantes en estudios clínicos y de datos de vigilancia poscomercialización. Los pacientes recibieron tratamiento con rituximab ya sea como monoterapia (para tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento tras la inducción), o en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron rituximab estuvieron relacionadas con la reacción a la infusión y se presentaron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión. La frecuencia de aparición de reacciones adversas relacionadas con la infusión disminuye significativamente durante las siguientes infusiones y es inferior al 1 % tras la administración de la octava dosis de rituximab.

Las infecciones (principalmente bacterianas y virales) se observaron en aproximadamente el 30-55 % de los pacientes durante los estudios clínicos de linfoma no Hodgkin y en el 30-50 % de los pacientes con leucemia linfocítica crónica.

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de lisis tumoral); infecciones; y trastornos cardiovasculares (véase la sección «Precauciones especiales y advertencias»).

Otras reacciones adversas graves incluyeron la reactivación de la hepatitis B y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (véase la sección «Precauciones especiales y advertencias»).

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas durante la monoterapia con rituximab o durante el tratamiento combinado con quimioterapia. Para describir la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede calcularse, se indican en la categoría «frecuencia desconocida».

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones bacterianas, infecciones virales, bronquitis*; frecuentes – sepsis, neumonía*, infección febril*, herpes zóster*, infecciones de las vías respiratorias*, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda*, sinusitis*, hepatitis B1; raras – infecciones virales graves2, neumonía por Pneumocystis jirovecii; muy raras – leucoencefalopatía multifocal progresiva; frecuencia desconocida – meningoencefalitis por enterovirus2,3.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia, leucopenia, neutropenia febril*, trombocitopenia*; frecuentes – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; poco frecuentes – trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, adenopatía; muy raras – aumento transitorio de los niveles de IgM en suero4; frecuencia desconocida – neutropenia tardía4.

Trastornos del sistema inmunitario: muy frecuentes – reacciones a la infusión5, angioedema; frecuentes – hipersensibilidad; raras – anafilaxia; muy raras – síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas5, reacción tipo enfermedad sérica; frecuencia desconocida – trombocitopenia aguda reversible asociada con la infusión5.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de la actividad de la lactato deshidrogenasa, hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – depresión, nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – parestesia, hipostesia, ansiedad, insomnio, vasodilatación, mareo, inquietud; poco frecuentes – alteración del gusto; muy raras – neuropatía periférica, parálisis del nervio facial6; frecuencia desconocida – neuropatía craneal, pérdida de otro tipo de sensibilidad6.

Trastornos oculares: frecuentes – trastornos de la secreción lagrimal, conjuntivitis; muy raras – pérdida grave de la visión6.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – acúfenos, dolor de oído; frecuencia desconocida – pérdida auditiva6.

Trastornos cardíacos: frecuentes – infarto de miocardio5 y 7*, arritmia*, fibrilación auricular*, taquicardia*, trastornos cardíacos*; poco frecuentes – insuficiencia ventricular izquierda*, taquicardia supraventricular*, taquicardia ventricular*, angina de pecho*, isquemia miocárdica*, bradicardia; raras – enfermedades cardíacas graves5 y 7; muy raras – insuficiencia cardíaca5 y 7.

Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión ortostática, hipotensión arterial; muy raras – vasculitis (principalmente cutánea), vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – broncoespasmo5, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis; poco frecuentes – asma, bronquiolitis obliterante, lesión pulmonar, hipoxia; raras – enfermedad pulmonar intersticial8; muy raras – insuficiencia respiratoria5; frecuencia desconocida – infiltrados pulmonares.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas; frecuentes – vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta; poco frecuentes – distensión abdominal; muy raras – perforación gastrointestinal8.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – prurito, erupción cutánea, alopecia*; frecuentes – urticaria, sudoración, sudores nocturnos, trastornos cutáneos*; muy raras – reacciones cutáneas graves en forma de ampollas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)8.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – hipertensión muscular, mialgia, dolor articular, dolor de espalda, dolor de cuello, dolores.

Trastornos renales y urinarios: muy raras – insuficiencia renal5.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – fiebre, escalofríos, astenia, cefalea; frecuentes – dolor tumoral, sofocos, malestar general, síndrome de resfriado, debilidad*, temblor*, insuficiencia multiorgánica5*; raras – dolor en el sitio de infusión.

Exámenes: muy frecuentes – disminución de los niveles de IgG.

Para cada reacción adversa, la frecuencia de aparición se calculó a partir de reacciones de todos los grados de gravedad (leve a grave), excepto para las reacciones adversas marcadas con «*», cuya frecuencia se calculó únicamente a partir de reacciones graves (≥ grado 3 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)).

1 Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuencia con el régimen R-FC (rituximab-fludarabina y ciclofosfamida) en leucemia linfocítica crónica recurrente/refractaria.

2 Véase también la sección «Infecciones» más adelante.

3 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

4 Véase también la sección «Reacciones adversas en la sangre» más adelante.

5 Véase también la sección «Reacciones a la infusión» más adelante. Rara vez se notificaron casos fatales.

6 Signos y síntomas de neuropatía craneal. Observados en diferentes momentos, desde el inicio hasta varios meses después de finalizar el tratamiento con rituximab.

7 Observado principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes y/o quimioterapia cardiotóxica, y asociado principalmente con reacciones relacionadas con la infusión.

8 Incluye casos fatales.

Durante los estudios clínicos se notificaron los siguientes eventos adversos (cuya frecuencia fue igual o menor en el grupo tratado con rituximab que en los grupos control): toxicidad sanguínea, infección neutropénica, infección del tracto urinario, trastorno sensorial, hipertermia.

Durante los estudios clínicos, más del 50 % de los pacientes presentaron signos y síntomas indicativos de reacciones a la infusión, que se observaron principalmente durante la primera infusión y generalmente en las primeras 1-2 horas. Estos síntomas combinaron principalmente fiebre, escalofríos y temblores. Otros síntomas incluyeron sofocos, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/erupción cutánea, fatiga, cefalea, irritación de la mucosa de la garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión arterial, disnea, dispepsia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. Reacciones graves a la infusión (como broncoespasmo, hipotensión arterial) se observaron en aproximadamente el 12 % de los pacientes.

En algunos casos se notificaron reacciones adicionales, como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Empeoramiento de enfermedades cardíacas preexistentes, como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva, o eventos graves cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se observaron con frecuencia menor o desconocida. La frecuencia de aparición de síntomas de infusión disminuyó significativamente durante las siguientes infusiones y fue < 1 % de los pacientes durante el octavo ciclo de tratamiento que incluyó rituximab.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones

Rituximab induce un agotamiento de células B en aproximadamente el 70-80 % de los pacientes, pero solo en una minoría de pacientes el uso del medicamento se asoció con una disminución de los niveles de inmunoglobulinas en suero.

Se notificaron casos de infección fúngica localizada y de herpes zóster con mayor frecuencia en los grupos de pacientes que recibieron rituximab durante estudios aleatorizados. Infecciones graves se desarrollaron en aproximadamente el 4 % de los pacientes que recibieron rituximab como monoterapia. Se observó una mayor frecuencia de infecciones en general, incluyendo infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años en comparación con el grupo de observación. No se observó toxicidad acumulativa respecto a infecciones registradas durante el período de tratamiento de 2 años. Además, durante el tratamiento con rituximab se notificaron otras infecciones virales graves, tanto nuevas como reactivadas o exacerbadas, en algunos casos con resultado fatal. La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en el marco de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de tales infecciones virales graves incluyen infecciones causadas por virus del herpes (citomegalovirus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y virus de la hepatitis C. Casos de LMP con resultado fatal, que ocurrieron tras progresión de la enfermedad y tratamiento repetido, también se observaron durante estudios clínicos. Se recibieron notificaciones de casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con leucemia linfocítica crónica recurrente/refractaria, la frecuencia de hepatitis B de grado 3/4 (reactivación e infección primaria) fue del 2 % con el régimen R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) en comparación con 0 % con el régimen FC (fludarabina, ciclofosfamida). La progresión del sarcoma de Kaposi se observó en pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente que recibieron rituximab. Estos casos se observaron con uso fuera de indicación aprobada, y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas en la sangre

En estudios clínicos de monoterapia con rituximab administrado durante 4 semanas, las alteraciones en el análisis de sangre se observaron en menor número de pacientes y generalmente fueron leves y reversibles. La neutropenia grave (grado 3/4) ocurrió en el 4,2 % de los pacientes, anemia en el 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de tratamiento de hasta 2 años, se notificó leucopenia (5 % frente a 2 %, grado 3/4) y neutropenia (10 % frente a 4 %, grado 3/4) con mayor frecuencia que en el grupo de observación. La frecuencia de trombocitopenia fue baja (< 1 %, grado 3/4) y no difirió entre los grupos de tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento en estudios con rituximab en combinación con quimioterapia, la leucopenia grado 3/4 (rituximab (R)-CHOP 88 % frente a CHOP 79 %; R-FC 23 % frente a FC 12 %), neutropenia (R-ciclofosfamida, vincristina, prednisolona (CVP) 24 % frente a CVP 14 %; R-CHOP 97 % frente a CHOP 88 %; R-FC 30 % frente a FC 19 % en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada), pancitopenia (R-FC 3 % frente a FC 1 % en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada) se observaron generalmente con mayor frecuencia que con quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor frecuencia de neutropenia en pacientes que recibieron rituximab con quimioterapia no se asoció con una mayor frecuencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes que recibieron solo quimioterapia. En estudios con pacientes previamente no tratados con LLC y pacientes con LLC recurrente/refractaria, se determinó que el 25 % de los pacientes que recibieron el régimen R-FC tuvieron neutropenia prolongada (es decir, el recuento de neutrófilos permaneció por debajo de 1 × 109/l entre los días 24 y 42 tras la última dosis) o desarrollaron neutropenia tardía (es decir, recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l después del día 42 tras la última dosis en pacientes sin neutropenia prolongada previa o cuyo recuento de neutrófilos se recuperó antes del día 42) tras el tratamiento con rituximab en combinación con el régimen FC. No hay notificaciones de diferencias en la frecuencia de aparición de anemia. Se notificaron casos aislados de neutropenia tardía que se desarrolló más de cuatro semanas tras la última infusión de rituximab. En un estudio del medicamento como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC en estadio C según la escala Binet, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas en el grupo de tratamiento con R-FC que en el grupo con FC (R-FC 83 % frente a FC 71 %). En un estudio en LLC recurrente/refractaria, trombocitopenia grado 3/4 se observó en el 11 % de los pacientes en el grupo R-FC frente al 9 % en el grupo FC.

En estudios de rituximab con pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se observó un aumento transitorio de los niveles de IgM en suero tras el inicio del tratamiento, que puede acompañarse de aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas asociados. El aumento transitorio de IgM generalmente regresó al menos al nivel inicial dentro de los 4 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

Durante estudios clínicos de monoterapia con rituximab, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo las más frecuentes hipotensión arterial e hipertensión arterial. Durante las infusiones se notificaron casos de arritmia grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3/4 fue comparable en pacientes que recibieron rituximab y en el grupo de observación. Se notificaron trastornos cardíacos como eventos adversos graves (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes que recibieron rituximab, frente a < 1 % en el grupo de observación. En estudios de rituximab en combinación con quimioterapia, la frecuencia de arritmia cardíaca grado 3 y 4, principalmente arritmia supraventricular, como taquicardia y fibrilación/aleteo auricular, fue mayor en el grupo R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) que en el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas las arritmias se desarrollaron durante o tras la infusión de rituximab o estuvieron asociadas con estados desencadenantes como fiebre, infección, infarto de miocardio agudo o enfermedades preexistentes respiratorias y cardiovasculares. No se observaron diferencias entre los grupos R-CHOP y CHOP respecto a la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedad miocárdica y manifestaciones de enfermedad isquémica coronaria. En LLC, la frecuencia general de trastornos cardíacos grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de tratamiento de primera línea (4 % R-FC, 3 % FC) como en el estudio de enfermedad recurrente/refractaria (4 % R-FC, 4 % FC).

Trastornos respiratorios

Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con resultado fatal.

Trastornos neurológicos

Durante el tratamiento (fase inicial de tratamiento en el régimen R-CHOP de hasta 8 ciclos), en cuatro pacientes (2 %) que recibieron tratamiento R-CHOP y tenían factores de riesgo cardiovasculares, se desarrollaron trastornos agudos de la circulación cerebral de origen tromboembólico durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia de otros eventos tromboembólicos. Por el contrario, en tres pacientes (1,5 %) del grupo CHOP se observaron eventos cerebrovasculares que se desarrollaron durante el período de seguimiento posterior. En LLC, la frecuencia general de trastornos del sistema nervioso grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % R-FC, 4 % FC) como en los estudios de enfermedad recurrente/refractaria (3 % R-FC, 3 % FC).

Se notificaron casos de encefalopatía posterior reversible (EPR)/leucoencefalopatía posterior reversible (LPR). Los signos y síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteraciones del estado mental, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico de EPR/LPR requiere confirmación mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo definidos para el desarrollo de EPR/LPR, incluyendo la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales

En algunos casos, en pacientes que recibieron rituximab para el tratamiento de linfoma no Hodgkin, se observó perforación gastrointestinal, a veces fatal. En la mayoría de estos casos, rituximab se administró junto con quimioterapia.

Niveles de IgG

En estudios clínicos de tratamiento de mantenimiento con rituximab en linfoma folicular recurrente/refractario, la mediana de los niveles de IgG estuvo por debajo del límite inferior del valor normal (LINV) (< 7 g/l) tras el tratamiento de inducción tanto en el grupo de observación como en el grupo tratado con rituximab. En el grupo de observación, la mediana de IgG aumentó posteriormente, alcanzando un valor por encima del LINV, pero permaneció sin cambios en el grupo tratado con rituximab. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LINV fue aproximadamente del 60 % en el grupo que recibió rituximab durante 2 años del período de tratamiento, mientras que en el grupo de observación se observó una disminución (36 % tras 2 años).

Un pequeño número de casos de hipogammaglobulinemia (espontáneos y descritos en la literatura) se observó en niños que recibieron tratamiento con rituximab, algunos de los cuales fueron graves y requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.

Reacciones en la piel y tejido subcutáneo

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.

Subpoblaciones de pacientes (monoterapia con rituximab)

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): la frecuencia de reacciones adversas de todos los grados de gravedad y de reacciones adversas grado 3/4 en pacientes de edad avanzada fue similar a la de pacientes más jóvenes (<65 años).

Carga tumoral alta

En pacientes con alta carga tumoral, la frecuencia de reacciones adversas grado 3/4 fue mayor que en pacientes sin alta carga tumoral (25,6 % frente a 15,4 %). La frecuencia de reacciones adversas de todos los grados fue similar en ambos grupos de pacientes.

Tratamiento repetido

La proporción de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento repetido con cursos adicionales de rituximab fue similar a la de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento primario (reacciones adversas de todos los grados y grado 3/4).

Subpoblaciones de pacientes (terapia combinada con rituximab)

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

La frecuencia de reacciones adversas grado 3/4 en la sangre y sistema linfático en pacientes con LLC previamente no tratada o recurrente/refractaria fue mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes (<65 años).

Rituximab en el tratamiento de LBDC/BL/BLG/BLP en niños

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de quimioterapia según el protocolo Lymphome Malin B (LMB) con rituximab en niños (de ≥ 6 meses a < 18 años) con LBDC/BL/BLG/BLP CD20-positiva avanzada previamente no tratada.

En total, 309 niños recibieron rituximab y fueron incluidos en el análisis de seguridad. Los niños aleatorizados al grupo de quimioterapia LMB con rituximab o incluidos en la parte del estudio con un solo grupo, recibieron rituximab a una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, y recibieron un total de seis infusiones intravenosas de rituximab (dos durante cada uno de los dos ciclos de inducción y una durante cada uno de los dos ciclos de consolidación según el régimen LMB).

El perfil de seguridad de rituximab en niños (de ≥ 6 meses a < 18 años) con estadio avanzado de LBDC/BL/BLG/BLP CD20-positiva previamente no tratada fue generalmente similar en tipo, naturaleza y gravedad de las reacciones adversas al perfil de seguridad conocido en adultos con NHL y LLC. Sin embargo, la adición de rituximab a la quimioterapia aumentó el riesgo de ciertas reacciones adversas, particularmente infecciones (incluyendo sepsis), en comparación con la quimioterapia sola.

Experiencia en el tratamiento de artritis reumatoide

El perfil general de seguridad del uso de rituximab en artritis reumatoide se ha definido a partir de datos de pacientes participantes en estudios clínicos y de datos de vigilancia poscomercialización.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a grave se resume en la sección siguiente. En estudios clínicos, más de 3100 pacientes recibieron al menos un curso de tratamiento y fueron seguidos durante un período de 6 meses a más de 5 años; aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más cursos de tratamiento, de los cuales más de 1000 recibieron 5 o más cursos. La información de seguridad recopilada durante la vigilancia poscomercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas observado en estudios clínicos de rituximab (véase la sección «Contraindicaciones»).

Además del metotrexato (10-25 mg/semana), los pacientes recibieron dos cursos de 1000 mg de rituximab con un intervalo de dos semanas. Las infusiones de rituximab se realizaron tras una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también recibieron prednisolona por vía oral durante 15 días.

A continuación se enumeran las reacciones adversas registradas durante estudios clínicos o durante el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab. Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de rituximab fueron reacciones a la infusión (RI). La frecuencia general de aparición de RI en estudios clínicos fue del 23 % durante la primera infusión y disminuyó durante infusiones posteriores. Las RI graves fueron poco frecuentes (0,5 % de pacientes) y se observaron principalmente durante el curso inicial de tratamiento. Además de las reacciones adversas observadas en estudios clínicos de rituximab para el tratamiento de artritis reumatoide, durante la vigilancia poscomercialización se notificaron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (véase la sección «Contraindicaciones») y reacciones similares a enfermedad sérica.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario; frecuentes – bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, herpes zóster del pie; muy raras – LMP, reactivación de hepatitis B; frecuencia desconocida: infección viral grave1, meningoencefalitis por enterovirus2.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – neutropenia2; raras: neutropenia tardía3; muy raras: reacción similar a enfermedad sérica.

Trastornos del sistema inmunitario, trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: muy frecuentes – reacciones a la infusión5 (hipertensión arterial, náuseas, erupción cutánea, hipertermia, prurito, urticaria, irritación de garganta, sofocos, hipotensión arterial, rinitis, escalofríos, taquicardia, fatiga, dolor orofaríngeo, edema periférico, eritema); poco frecuentes – reacciones a la infusión5 (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, angioedema, prurito generalizado, anafilaxia, reacción anafilactoide).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – hipercolesterolemia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – depresión, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – parestesia, migraña, mareo, ciática.

Trastornos cardíacos: raras – angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio; muy raras – aleteo auricular.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras orales, dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – alopecia; muy raras – necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson7.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – artralgia/dolor músculo-esquelético, osteoartritis, bursitis.

Exámenes: muy frecuentes – disminución de los niveles de IgM6; frecuentes – disminución de los niveles de IgG6.

1 Véase también la sección «Infecciones» más adelante.

2 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

3 Categoría de frecuencia obtenida a partir de indicadores de laboratorio recopilados durante el monitoreo de rutina en estudios clínicos.

4 Categoría de frecuencia obtenida a partir de datos poscomercialización.

5 Reacciones que ocurren durante o dentro de las 24 horas tras la infusión. Véase también la sección «Reacciones a la infusión» más adelante. Las reacciones a la infusión pueden ocurrir por hipersensibilidad y/o por el mecanismo de acción del medicamento.

6 Incluye observaciones recopiladas durante el monitoreo de laboratorio de rutina.

7 Incluye casos con resultado fatal.

Varios cursos de tratamiento

El perfil de reacciones adversas con múltiples cursos de tratamiento es similar al observado tras el primer curso. La frecuencia de todas las reacciones adversas tras el primer curso de rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y luego disminuyó. Las reacciones más frecuentes fueron reacciones a la infusión (principalmente durante el primer curso), empeoramiento de la artritis reumatoide e infecciones; todos estos eventos fueron más frecuentes durante los primeros 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas específicas

Reacciones a la infusión

Las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de rituximab durante estudios clínicos fueron reacciones a la infusión (RI). De 3189 pacientes que recibieron tratamiento con rituximab, 1135 (36 %) desarrollaron al menos una RI, y 733 de 3189 (23 %) desarrollaron una RI tras la primera infusión o el primer curso de tratamiento. La frecuencia de RI disminuyó en infusiones posteriores. En estudios clínicos, las RI graves ocurrieron en menos del 1 % (17 de 3189) de los pacientes. No se observaron RI grado 4 según los criterios generales de toxicidad (CGT) ni casos fatales por RI durante estudios clínicos. La proporción de casos grado 3 según CGT y RI que llevaron a la interrupción del tratamiento disminuyó con el curso, y estos casos se volvieron raros a partir del tercer curso. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la frecuencia y gravedad de las RI (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales y advertencias»). Durante el período poscomercialización se notificaron RI graves con resultado fatal.

En un estudio diseñado para evaluar la seguridad de la infusión rápida de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR), a pacientes con AR moderada o grave activa que no tuvieron RI graves durante o dentro de las 24 horas tras la primera infusión estudiada, se les permitió recibir el medicamento como infusión intravenosa de 2 horas. Los pacientes con antecedentes de RI graves a medicamentos biológicos para el tratamiento de AR fueron excluidos del estudio. La frecuencia, tipos y gravedad de las RI fueron consistentes con datos previos. No se observaron RI graves.

Infecciones

La frecuencia general de infecciones notificadas durante estudios clínicos fue de aproximadamente 94 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron rituximab. La mayoría de estas infecciones fueron de gravedad leve o moderada e incluyeron principalmente infecciones de vías respiratorias superiores e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves o que requirieron antibióticos intravenosos fue de aproximadamente 4 por 100 pacientes-año. No se observó un aumento significativo en la frecuencia de infecciones graves tras múltiples cursos de tratamiento con rituximab. Durante estudios clínicos, se notificaron infecciones de vías respiratorias inferiores (incluyendo neumonía) con frecuencia similar en los grupos tratados con rituximab y en los grupos control.

Durante la vigilancia poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR que recibieron rituximab.

Se notificaron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con resultado fatal tras el uso de rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide (AR) y enfermedades autoinmunes no aprobadas, como lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.

Se notificaron casos de reactivación de hepatitis B en pacientes con linfoma no Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica (véase la subsección «Linfoma no Hodgkin»). También se notificaron casos aislados de reactivación de infección por hepatitis B en pacientes con AR que recibieron rituximab (véase la sección «Precauciones especiales y advertencias»).

Reacciones adversas cardiovasculares

Se notificaron reacciones graves cardiovasculares con una frecuencia de 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron rituximab, comparado con 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron placebo. No se observó un aumento en el número de pacientes con reacciones cardiovasculares (todas o graves) durante múltiples cursos de tratamiento.

Reacciones neurológicas

Se notificaron casos de encefalopatía posterior reversible (EPR)/leucoencefalopatía posterior reversible (LPR). Los signos y síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión. El diagnóstico de EPR/LPR debe confirmarse mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, existieron factores de riesgo definidos para el desarrollo de EPR/LPR, incluyendo enfermedad concomitante del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Neutropenia

Casos de neutropenia se observaron durante el tratamiento con rituximab, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de gravedad leve o moderada. La neutropenia puede ocurrir varios meses tras la administración de rituximab (véase la sección «Contraindicaciones»).

Durante los períodos controlados con placebo en estudios clínicos, se desarrolló neutropenia grave en el 0,94 % (13 de 1382) de los pacientes que recibieron rituximab y en el 0,27 % (2 de 731) de los pacientes del grupo placebo.

Durante el período poscomercialización, raramente se notificaron eventos neutropénicos, incluyendo neutropenia grave tardía y neutropenia persistente, algunos de los cuales se asociaron con infecciones fatales.

Reacciones en la piel y tejido subcutáneo

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.

Alteraciones de pruebas de laboratorio

Hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab. No se observó un aumento en la frecuencia general de infecciones o infecciones graves tras la disminución de los niveles de IgG o IgM (véase la sección «Contraindicaciones»).

Un pequeño número de casos espontáneos y descritos en la literatura de hipogammaglobulinemia se observó en niños que recibieron rituximab. Algunos de estos casos fueron graves y requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.

Granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (PM)

Inducción de remisión en adultos (estudio 1 GPA/PM)

En el estudio clínico 1 de GPA y PM, 99 adultos con GPA y PM recibieron tratamiento con rituximab (375 mg/m2 una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides para inducir la remisión.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas durante 6 meses en ≥ 5 % de adultos en el grupo de rituximab con mayor frecuencia que en el grupo de comparación, en el estudio 1 GPA/PM (rituximab, n = 99) o durante la vigilancia poscomercialización. Las reacciones adversas se agrupan por clases de órganos y sistemas según MedDRA.

Infecciones e infestaciones: infecciones del tracto urinario (7 %), bronquitis (5 %), herpes zóster (5 %), nasofaringitis (5 %), infección viral grave1,2 (frecuencia desconocida), meningoencefalitis por enterovirus1 (frecuencia desconocida).

Trastornos de la sangre y sistema linfático: trombocitopenia (7 %).

Trastornos del sistema inmunitario: síndrome de liberación de citoquinas (5 %).

Trastornos del metabolismo y nutrición: hipercaliemia (5 %).

Trastornos psiquiátricos: insomnio (14 %).

Trastornos del sistema nervioso: mareo (10 %), temblor (10 %).

Trastornos vasculares: hipertensión arterial (12 %), sofocos (5 %).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos (12 %), disnea (11 %), epistaxis (11 %), congestión nasal (6 %).

Trastornos gastrointestinales: diarrea (18 %), dispepsia (6 %), estreñimiento (5 %).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: acné (7 %).

Trastornos del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: espasmos musculares (18 %), artralgia (15 %), dolor de espalda (10 %), debilidad muscular (5 %), dolor muscular y óseo (5 %), dolor en extremidades (5 %).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: edema periférico (16 %).

Exámenes: disminución de hemoglobina (6 %).

1 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

2 Véase también la sección «Infecciones» más adelante.

Terapia de mantenimiento en adultos (estudio 2 GPA/PM)

En el estudio 2 GPA/PM, un total de 57 adultos con GPA y PM grave activa recibieron tratamiento con rituximab para mantenimiento de la remisión.

A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de adultos en el grupo de rituximab con mayor frecuencia que en el grupo de comparación, en el estudio 2 GPA/PM (rituximab, n = 57) o durante la vigilancia poscomercialización.

Infecciones e infestaciones: bronquitis (14 %), rinitis (5 %), infección viral grave1,2 (frecuencia desconocida), meningoencefalitis por enterovirus1 (frecuencia desconocida).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea (9 %).

Trastornos gastrointestinales: diarrea (7 %).

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: fiebre (9 %), síntomas tipo gripe (5 %), edemas periféricos (5 %).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: reacciones a la infusión3 (12 %).

1 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

2 Véase también la subsección «Infecciones» más adelante.

3 Información detallada sobre reacciones a la infusión en la sección «Descripción de reacciones adversas específicas».

El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido para el uso de rituximab en indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica. En general, en el 4 % de los pacientes en el grupo de rituximab se observaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas en el grupo de rituximab fueron de gravedad leve o moderada. No se registraron reacciones adversas fatales en ningún paciente del grupo de rituximab.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión e infecciones.

Seguimiento a largo plazo (estudio 3 GPA/PM)

En un estudio observacional a largo plazo sobre seguridad, 97 pacientes con GPA y PM recibieron tratamiento con rituximab (promedio de 8 infusiones [rango 1-28]) durante un período de hasta 4 años según la práctica estándar y evaluación del médico. El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido para el uso de rituximab en pacientes con GPA y PM. No se observaron nuevas reacciones adversas.

Niños

Se realizó un estudio abierto de grupo único con 25 niños con GPA o PM grave activa. El período total del estudio incluyó una fase de 6 meses de inducción de remisión con un período mínimo de observación de 18 meses, hasta 4,5 años en total. Durante la fase de observación, rituximab se usó según criterio del investigador (17 de 25 pacientes recibieron tratamiento adicional con rituximab). Se permitió tratamiento concomitante con otros inmunosupresores.

Las reacciones adversas se consideraron eventos con frecuencia ≥ 10 %, incluyendo: infecciones (17 pacientes [68 %] en la fase de inducción; 23 pacientes [92 %] durante el período total del estudio), reacciones a la infusión (15 pacientes [60 %] en la fase de inducción; 17 pacientes [68 %] durante el período total del estudio) y náuseas (4 pacientes [16 %] en la fase de inducción; 5 pacientes [20 %] durante el período total del estudio).

Durante todo el período del estudio, el perfil de seguridad de rituximab fue consistente con el observado en la fase de inducción de remisión.

El perfil de seguridad de rituximab en niños con GPA o PM fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en adultos con indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo GPA o PM en adultos.

Reacciones a la infusión

Las reacciones a la infusión en el estudio 1 GPA/PM (estudio de inducción de remisión en adultos) se definieron como cualquier reacción adversa que se desarrolló dentro de las 24 horas tras la infusión y fue considerada por el investigador como relacionada con la infusión en la población de evaluación de seguridad. 99 pacientes recibieron rituximab, y 12 (12 %) desarrollaron al menos una reacción a la infusión. Todas las reacciones a la infusión fueron grado 1 o 2 según los criterios CGT. Las reacciones a la infusión más comunes fueron síndrome de liberación de citoquinas, sofocos, irritación de garganta y temblor. Rituximab se usó en combinación con glucocorticoides intravenosos, lo que puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones a la infusión.

En el estudio 2 GPA/PM (estudio de terapia de mantenimiento en adultos), 7 de 57 (12 %) pacientes en el grupo de rituximab tuvieron al menos una reacción a la infusión. La frecuencia de reacciones a la infusión fue más alta durante o tras la primera infusión (9 %) y disminuyó en infusiones posteriores (< 4 %). Todos los síntomas de reacciones a la infusión fueron de gravedad leve o moderada, y la mayoría correspondieron a trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos y trastornos cutáneos.

En un estudio clínico con niños con GPA o PM, se notificaron reacciones a la infusión principalmente durante la primera infusión (8 pacientes [32 %]), y su frecuencia disminuyó con cada infusión posterior de rituximab (20 % en la segunda infusión, 12 % en la tercera y 8 % en la cuarta). Los síntomas más comunes notificados durante la fase de inducción fueron: cefalea, erupción cutánea, rinorrea e hipertermia (8 % cada uno). Los síntomas observados fueron similares a los conocidos en adultos con GPA o PM que recibieron rituximab. La mayoría de las reacciones a la infusión fueron grado 1 y 2; también se notificaron dos reacciones no graves grado 3, y no se notificaron reacciones grado 4 o 5. Un paciente tuvo una reacción grave grado 2 (edema generalizado, que resolvió con tratamiento).

Infecciones

En el estudio 1 GPA/PM, la frecuencia general de infecciones fue de aproximadamente 237 por 100 pacientes-año (IC 95 % 197-285) a los 6 meses como punto final primario. La mayoría de las infecciones fueron de gravedad leve o moderada e incluyeron principalmente infecciones de vías respiratorias superiores, herpes zóster y tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por 100 pacientes-año. La infección grave más común en el grupo de rituximab fue neumonía con una frecuencia del 4 %.

En el estudio 2 GPA/PM, 30 de 57 (53 %) pacientes en el grupo de rituximab tuvieron infecciones. La frecuencia de infecciones de todos los grados fue similar en ambos grupos. La mayoría de las infecciones fueron de gravedad leve o moderada. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab fueron infecciones de vías respiratorias superiores, gastroenteritis, tracto urinario e infección por herpes zóster. La frecuencia de infecciones graves fue similar en ambos grupos (aproximadamente 12 %). La infección grave más común en el grupo de rituximab fue bronquitis de gravedad leve o moderada.

En un estudio clínico con niños con GPA o PM grave activa, el 91 % de las infecciones registradas fueron no graves y el 90 % de gravedad leve o moderada.

Las infecciones más comunes en la fase total fueron: infecciones de vías respiratorias superiores (IVRS) (48 %), gripe (24 %), conjuntivitis (20 %), nasofaringitis (20 %), infecciones de vías respiratorias inferiores (16 %), sinusitis (16 %), IVRS virales (16 %), infecciones de oído (12 %), gastroenteritis (12 %), faringitis (12 %), infecciones del tracto urinario (12 %). Se registraron infecciones graves en 7 pacientes (28 %) e incluyeron gripe (2 pacientes [8 %]) e infecciones de vías respiratorias inferiores (2 pacientes [8 %]), que fueron las más notificadas.

Durante el período poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/PM que recibieron rituximab.

Neoplasias malignas

En el estudio clínico de inducción de remisión, la frecuencia de aparición de neoplasias malignas en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron rituximab fue de 2,00 por 100 pacientes-año al final del estudio (cuando se completó el período de observación del último paciente). Según el coeficiente estandarizado de frecuencia, la frecuencia de neoplasias malignas fue similar a la de pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos.

En el ensayo clínico con niños, no se registraron casos de neoplasias malignas durante el período de observación de 54 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

En el estudio clínico de inducción de remisión, los trastornos cardíacos se observaron con una frecuencia de aproximadamente 273 casos por 100 pacientes-año (IC 95 % 149-470) al punto final primario de 6 meses. La frecuencia de eventos cardíacos graves fue de 2,1 casos por 100 pacientes-año (IC 95 % 3-15). Se notificaron más frecuentemente taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (véase la sección «Precauciones especiales y advertencias»).

Eventos neurológicos

Se notificaron casos de encefalopatía posterior reversible (EPR)/leucoencefalopatía posterior reversible (LPR) en enfermedades autoinmunes. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de EPR/LPR debe confirmarse mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, existieron factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de EPR/LPR, incluyendo patología concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Reactivación de hepatitis B

Durante el período poscomercialización, se observaron casos de reactivación de hepatitis B en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron rituximab, algunas veces con resultado fatal.

Hipogammaglobulinemia

Hipogammaglobulinemia (disminución de IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en adultos y niños con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron rituximab.

En el estudio 1 GPA/PM, a los 6 meses, en el grupo de rituximab, 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes con niveles normales de inmunoglobulinas al inicio del tratamiento tuvieron niveles bajos de IgA, IgG e IgM respectivamente, comparado con 25 %, 50 % y 46 % en el grupo de ciclofosfamida. La frecuencia de infecciones generales y graves no aumentó tras la disminución de los niveles de IgA, IgG o IgM.

En el estudio 2 GPA/PM, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos de tratamiento ni disminución de los niveles de inmunoglobulina total, IgG, IgM o IgA durante todo el estudio.

En el ensayo clínico con niños, durante todo el período del estudio, 3 de 25 (12 %) pacientes tuvieron hipogammaglobulinemia, 18 pacientes (72 %) tuvieron disminución prolongada de IgG (es decir, niveles de Ig por debajo del límite inferior normal durante al menos 4 meses), de los cuales 15 también tuvieron disminución prolongada de IgM. Tres pacientes recibieron terapia intravenosa con inmunoglobulina (IV-IG). Debido a la limitación de datos, no se pueden hacer conclusiones definitivas sobre si la disminución prolongada de IgG e IgM condujo a un mayor riesgo de infecciones graves en estos pacientes. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.

Neutropenia

En el estudio 1 GPA/PM, la neutropenia grado 3 o superior según CGT se desarrolló en el 24 % de los pacientes en el grupo de rituximab (un curso) y en el 23 % en el grupo de ciclofosfamida. La neutropenia no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron rituximab.

En el estudio 2 GPA/PM, la frecuencia de neutropenia de cualquier grado fue del 0 % en el grupo de rituximab comparado con el 5 % en el grupo de azatioprina.

Reacciones en la piel y tejidos subcutáneos

Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.

Pénfigo vulgar

Resumen del perfil de seguridad en el estudio VP-1 y estudio VP-2

El perfil de seguridad del uso de rituximab en combinación con dosis bajas y cortas de glucocorticoides para el tratamiento de pacientes con pénfigo vulgar se estudió en un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, abierto de fase 3 con 38 pacientes con pénfigo vulgar (VP), incluidos en el grupo de rituximab (estudio VP-1). Los pacientes aleatorizados al grupo de rituximab recibieron una dosis inicial de 1000 mg intravenoso en el día 1 del estudio y una segunda dosis de 1000 mg intravenoso en el día 15. Dosis de mantenimiento de 500 mg intravenoso se administraron a los 12 y 18 meses. Los pacientes pudieron recibir 1000 mg intravenoso en caso de recaída.

En el estudio VP-2 (aleatorizado, doble ciego, con enmascaramiento doble, comparación activa, estudio multicéntrico de eficacia y seguridad de rituximab frente a micofenolato mofetilo (MMF) en pacientes con VP moderada y grave que requirieron corticosteroides orales), 67 pacientes con VP recibieron rituximab (inicialmente 1000 mg intravenoso en el día 1, luego 1000 mg intravenoso en el día 15, repetido en las semanas 24 y 26) durante 52 semanas.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con pénfigo vulgar fue consistente con el de pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas a continuación se observaron con frecuencia ≥ 5 % en pacientes con pénfigo vulgar que tomaron rituximab, con una diferencia absoluta ≥ 2 % en frecuencia entre el grupo que recibió rituximab y el grupo de prednisona en dosis estándar hasta el mes 24. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por reacciones adversas.

Reacciones adversas observadas en pacientes que usaron rituximab para el tratamiento de pénfigo vulgar durante el estudio VP-1 hasta el mes 24 y estudio VP-2 hasta la semana 52:

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de vías respiratorias superiores; frecuentes – infección por virus del herpes, herpes zóster, herpes oral, conjuntivitis, nasofaringitis, candidiasis oral, infecciones del tracto urinario; frecuencia desconocida – infección viral grave1,2, meningoencefalitis por enterovirus1.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): frecuentes – papiloma cutáneo.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – trastorno depresivo persistente; frecuentes – trastorno depresivo mayor, irritabilidad.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – mareo.

Trastornos cardíacos: frecuentes – taquicardia.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – prurito, urticaria, trastornos cutáneos.

Trastornos del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – dolor muscular y óseo, artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: frecuentes – fatiga, astenia, pirexia.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: muy frecuentes – reacciones a la infusión3.

1 Observado durante la vigilancia poscomercialización.

2 Véase también la subsección «Infecciones» más adelante.

3 Las reacciones a la infusión en el estudio VP-1 incluyeron síntomas recopilados durante la siguiente visita programada tras cada infusión y reacciones adversas observadas el día o día siguiente a la infusión. Las reacciones a la infusión más comunes/términos preferidos incluyeron cefalea, escalofríos, presión arterial alta, náuseas, astenia y dolores.

Los síntomas más comunes de reacción a la infusión (términos preferidos) en el estudio VP-2 incluyeron disnea, eritema, hiperhidrosis, sofocos/oleadas de calor, hipotensión/presión arterial baja y erupción/prurito en erupción.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reacciones a la infusión

Durante el estudio VP-1, las reacciones a la infusión fueron frecuentes (58 %). Casi todas las reacciones a la infusión fueron de gravedad leve o moderada. El número de pacientes con reacciones a la infusión fue del 29 % (11 pacientes), 40 % (15 pacientes), 13 % (5 pacientes) y 10 % (4 pacientes) tras la primera, segunda, tercera y cuarta infusión, respectivamente. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por reacciones a la infusión. Los síntomas de las reacciones a la infusión fueron similares en tipo y gravedad a los observados en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica.

En el estudio VP-2, las reacciones a la infusión ocurrieron principalmente durante la primera infusión, y su frecuencia disminuyó en infusiones posteriores: en el 17,9 %, 4,5 %, 3 % y 3 % de los pacientes durante la primera, segunda, tercera y cuarta infusión, respectivamente.

Las reacciones a la infusión, de las cuales al menos una se observó en 11/15 pacientes, fueron de grado 1 o 2.

En 4/15 pacientes se notificaron reacciones a la infusión ≥ grado 3, que llevaron a la interrupción del tratamiento con rituximab; en 3 de 4 pacientes se observaron reacciones graves (potencialmente mortales). Las reacciones graves a la infusión ocurrieron durante la primera (2 pacientes) o segunda (1 paciente) infusión y resolvieron con tratamiento sintomático.

Infecciones

Durante el estudio VP-1, se registraron infecciones relacionadas con el tratamiento en 14 pacientes (37 %) en el grupo de rituximab frente a 15 pacientes (42 %) en el grupo de prednisona en dosis estándar. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab incluyeron virus del herpes simple y infecciones por virus del herpes, bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones fúngicas y conjuntivitis. En tres pacientes (8 %) en el grupo de rituximab se registraron 5 infecciones graves (neumonía por Pneumocystis jirovecii, trombosis infecciosa, disco intervertebral, infección pulmonar, sepsis estafilocócica). En un paciente (3 %) en el grupo de prednisona en dosis estándar se registró una infección grave (neumonía por Pneumocystis jirovecii).

En el estudio VP-2, infecciones ocurrieron en 42 pacientes (62,7 %) en el grupo de rituximab. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab fueron infecciones de vías respiratorias superiores, nasofaringitis, candidiasis oral e infección del tracto urinario. En 6 pacientes (9 %) en el grupo de rituximab se registraron infecciones graves.

Durante el período poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con PV que recibieron rituximab.

Alteraciones de pruebas de laboratorio

En el estudio VP-2, en el grupo de rituximab se observó muy frecuentemente una disminución transitoria del recuento de linfocitos, debida a la disminución