Losartán 100/hidroclorotiazida 12,5 Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DE LOSARTÁN 100/hidroclorotiazida 12,5 KRKA LOSARTÁN 100/hidroclorotiazida 25 KRKA LOSARTÁN 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA (Losartán 100/hidroclorotiazida 12,5 KRKA) (Losartán 100/hidroclorotiazida 25 KRKA) (Losartán 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA)

Composición:

Principios activos: losartán, hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene:

100 mg de losartán potásico y 12,5 mg de hidroclorotiazida, o

100 mg de losartán potásico y 25 mg de hidroclorotiazida, o

50 mg de losartán potásico y 12,5 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4000, talco, colorante amarillo quinoleína (E 104) – solo en los productos Losartán 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA y Losartán 100/hidroclorotiazida 25 KRKA, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Losartán 100/hidroclorotiazida 12,5 KRKA: comprimidos blancos, ovalados, biconvexos, recubiertos con película;

Losartán 100/hidroclorotiazida 25 KRKA: comprimidos amarillos, ovalados, ligeramente biconvexos, recubiertos con película;

Losartán 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA: comprimidos amarillos, ovalados, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con una ranura en un lado, que no está destinada para dividir el comprimido.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la angiotensina II. Losartán y diuréticos. Código ATC C09D A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Losartán/hidroclorotiazida

Se ha demostrado que el efecto de los componentes del medicamento sobre la presión arterial es aditivo; por lo tanto, el medicamento reduce la presión arterial en mayor grado que sus componentes por separado. Además, debido al efecto diurético, la hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina en el plasma sanguíneo y la secreción de aldosterona, disminuye la concentración de potasio y aumenta el nivel de angiotensina II en el plasma sanguíneo. La administración de losartán bloquea todos los efectos fisiológicos de la angiotensina II y, al inhibir los efectos de la aldosterona, puede contribuir a reducir la pérdida de potasio asociada con el uso del diurético.

El losartán ejerce un efecto uricosúrico leve y transitorio. La hidroclorotiazida aumenta ligeramente el nivel de ácido úrico en la sangre; la combinación de losartán e hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia provocada por el diurético.

El efecto antihipertensivo del medicamento se mantiene durante 24 horas. Este efecto antihipertensivo persiste con la administración continua del medicamento. En estudios clínicos de al menos un año de duración, se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene con el tratamiento continuo. A pesar de una reducción significativa de la presión arterial, la terapia con el medicamento no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca. En estudios clínicos, tras 12 semanas de tratamiento, se observó una reducción media de la presión arterial diastólica en posición sentada de 13,2 mm Hg.

La combinación de losartán/hidroclorotiazida es eficaz para reducir la presión arterial en hombres y mujeres, pacientes de raza no negra y de otras razas, en pacientes más jóvenes (< 65 años) y en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años); el medicamento es eficaz en pacientes con cualquier grado de severidad de hipertensión arterial.

Losartán

El losartán es un antagonista sintético del receptor de angiotensina II (tipo AT1) administrado por vía oral. La angiotensina II, un potente agente vasoconstrictor, es la hormona activa principal del sistema renina-angiotensina (SRA) y un factor determinante importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. La angiotensina II se une a los receptores AT1 presentes en muchos tejidos (por ejemplo: músculo liso vascular, glándulas suprarrenales, riñones y corazón) y produce varios efectos biológicos importantes, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células del músculo liso.

El losartán bloquea selectivamente el receptor AT1. In vitro y in vivo, el losartán y su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todos los efectos fisiológicamente significativos de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.

El losartán no se une ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos importantes para la regulación cardiovascular. Además, el losartán no afecta la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (cinasa II), responsable de la degradación de la bradiquinina. Por lo tanto, no se observan reacciones adversas relacionadas con un aumento en la concentración de bradiquinina. La administración de losartán inhibe el efecto negativo de la angiotensina II sobre la formación de renina, lo que conduce a un aumento en la actividad de la renina en el plasma sanguíneo. Este aumento en la actividad de la renina provoca un incremento en los niveles de angiotensina II en el plasma sanguíneo. A pesar de estos aumentos, se mantiene la actividad antihipertensiva y la reducción del nivel de aldosterona en el plasma sanguíneo, lo que indica un bloqueo eficaz del receptor de angiotensina II. Tras la interrupción del tratamiento con losartán, la actividad de la renina en el plasma sanguíneo y la concentración de angiotensina II regresan a la normalidad en tres días.

El losartán y su metabolito activo principal tienen una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El metabolito activo es aproximadamente 10 a 40 veces más potente que el losartán, según el porcentaje de volumen activo.

En un estudio diseñado específicamente para evaluar la frecuencia de tos en pacientes que recibían losartán en comparación con pacientes que recibían inhibidores de la ECA, la frecuencia de tos reportada por pacientes que recibían losartán o hidroclorotiazida fue similar y significativamente menor que en pacientes que recibían inhibidores de la ECA. Además, un análisis general de datos de 16 estudios clínicos doble ciego con 4131 pacientes mostró que la frecuencia de casos de tos reportados espontáneamente por pacientes que recibían losartán (3,1 %) fue similar a la de pacientes que recibían placebo (2,6 %) o hidroclorotiazida (4,1 %), mientras que en pacientes que recibían inhibidores de la ECA fue del 8,8 %.

En pacientes con hipertensión arterial asociada a proteinuria sin diabetes, el uso de losartán potásico reduce significativamente la proteinuria, así como la excreción fraccional de albúmina e IgG. El losartán mantiene el nivel de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general, el losartán provoca una reducción en la concentración de ácido úrico en suero sanguíneo (generalmente < 0,4 mg/dl), que se mantiene durante la terapia prolongada.

El losartán no afecta los reflejos autónomos ni tiene un impacto prolongado sobre el nivel de noradrenalina en el plasma sanguíneo.

En pacientes con insuficiencia del ventrículo izquierdo, la administración de losartán en dosis de 25 mg y 50 mg produjo efectos hemodinámicos y neurohormonales positivos, caracterizados por un aumento del índice cardíaco y una reducción de la presión capilar pulmonar encefalina, disminución de la resistencia vascular sistémica, presión arterial media, así como reducción de la frecuencia cardíaca y de los niveles circulantes de aldosterona y noradrenalina. La hipotensión arterial en este grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca fue dependiente de la dosis.

Estudios en pacientes con hipertensión arterial

En estudios clínicos controlados, la administración de losartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada logró una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de la presión arterial a las 24 horas después de la administración del medicamento, comparadas con las mediciones a las 5-6 horas después, mostraron que la reducción de la presión arterial se mantiene durante 24 horas; el ritmo circadiano natural se conservó. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue del 70-80 % del efecto observado a las 5-6 horas después de la administración.

La interrupción del tratamiento con losartán en pacientes con hipertensión arterial no provocó un aumento repentino de la presión arterial (síndrome de retirada). A pesar de una reducción significativa de la presión arterial, el losartán no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la frecuencia cardíaca.

El uso de losartán es igualmente eficaz en hombres y mujeres, en pacientes jóvenes (< 65 años) y en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial.

Estudio LIFE (Losartán Intervention For Endpoint – Estudio de intervención con losartán sobre el punto final de reducción de la gravedad de la hipertensión arterial)

Se sabe que el estudio de intervención con losartán para alcanzar una reducción objetivo de la presión arterial en hipertensión arterial (estudio LIFE) fue un estudio aleatorizado, doble ciego con control activo, que incluyó a 9193 pacientes con hipertensión arterial de entre 55 y 80 años, que presentaban hipertrofia del ventrículo izquierdo según el ECG. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con losartán a una dosis de 50 mg una vez al día o atenolol a 50 mg una vez al día. Si no se alcanzaba el objetivo (< 140/90 mm Hg), se añadía inicialmente hidroclorotiazida (12,5 mg) al tratamiento, y si era necesario, la dosis de losartán o atenolol se aumentaba hasta 100 mg al día. Si era necesario, se añadían otros antihipertensivos para alcanzar el objetivo de presión arterial, excepto inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueadores.

La duración media del período de seguimiento fue de 4,8 años.

El parámetro principal de eficacia fue un indicador combinado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, medido por la reducción de la frecuencia total de muertes por enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial fue significativamente más baja en ambas grupos. El tratamiento con losartán redujo el riesgo en un 13 % (p = 0,021, IC del 95 %: 0,77–0,98) en comparación con los pacientes que recibieron atenolol. Así, se alcanzó el resultado combinado principal. Este resultado se debe principalmente a la reducción en el número de accidentes cerebrovasculares. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25 % en comparación con el tratamiento con atenolol (p = 0,001, IC del 95 %: 0,63–0,89).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la frecuencia de muertes por enfermedades cardiovasculares e infarto de miocardio.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (Estudio internacional actual sobre el uso de telmisartán como monoterapia y terapia combinada con ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio de nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.)) evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes tipo II con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo II o nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios significativos en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también pueden aplicarse a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (Estudio de aliskiren en pacientes con diabetes tipo II con puntos finales relacionados con enfermedades cardiovasculares y renales) fue diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al alto riesgo de reacciones adversas. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular en el grupo aliskiren fue mayor que en el grupo placebo, y los eventos adversos y graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal) se observaron con mayor frecuencia en el grupo aliskiren que en el grupo placebo.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético de tiazida. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos de tiazida es desconocido. Las tiazidas afectan el mecanismo tubular renal de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la secreción de sodio y cloro en cantidades aproximadamente iguales. El efecto diurético de la hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina en el plasma sanguíneo, aumenta la secreción de aldosterona, lo que conduce a un aumento en la excreción urinaria de potasio, pérdida de bicarbonato y disminución del nivel de potasio en suero sanguíneo. Posiblemente, debido al bloqueo del sistema renina-aldosterona (SRA), la administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina II puede ayudar a revertir la pérdida de potasio asociada con los diuréticos de tiazida.

Tras la administración oral, el aumento del diuresis comienza dentro de las dos horas, alcanza su pico aproximadamente a las 4 horas y dura entre 6 y 12 horas. El efecto antihipertensivo se mantiene hasta 24 horas.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Basado en datos de estudios epidemiológicos disponibles, se ha observado una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la hidroclorotiazida y el CPNM. Un estudio incluyó una población de 71533 casos de carcinoma basocelular (CBC) y 8629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 personas de la población control, respectivamente. Dosis altas de hidroclorotiazida (≥ 50000 mg de dosis acumulativa) se asociaron con una OR ajustada de 1,29 (IC del 95 %: 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una clara relación dosis-respuesta entre la dosis acumulativa y la incidencia de CBC y CCE. Otro estudio mostró una posible relación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63067 personas de la población control, utilizando una estrategia de muestreo aleatorio. Se demostró una relación dosis-respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), que aumentó a 3,9 (3,0–4,9) para dosis altas (~25000 mg) y OR 7,7 (5,7–10,5) para la dosis acumulativa más alta (~100000 mg) (ver sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Absorción.

Losartán

Después de la administración oral, el losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo de ácido carboxílico y otros metabolitos farmacológicamente inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartán es aproximadamente del 33 %. La concentración máxima del losartán y su metabolito activo se alcanza aproximadamente a la 1 hora y a las 3-4 horas después de la administración, respectivamente. La ingesta de alimentos no provoca desviaciones clínicamente significativas en el perfil farmacocinético.

Distribución

Losartán

Más del 99 % del losartán y su metabolito activo se une a las proteínas del plasma sanguíneo, principalmente a las albúminas. El volumen de distribución del losartán es de 34 L. En estudios con ratas, el losartán penetra ligeramente o no penetra a través de la barrera hematoencefálica.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, no atraviesa la barrera hematoencefálica; penetra en la leche materna.

Biotransformación

Losartán

Aproximadamente el 14 % de la dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa se metaboliza en su metabolito activo. Tras la administración oral o intravenosa de losartán marcado con 14C, la radioactividad en el plasma sanguíneo está asociada con el losartán y su metabolito activo. En el 1 % de los individuos estudiados, el losartán se convierte solo ligeramente en su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitos principales formados por hidroxilación de la cadena butilo, y un pequeño metabolito: el glucurónido N-2 tetrazol.

Eliminación

Losartán

El aclaramiento del losartán y su metabolito activo del plasma sanguíneo es de aproximadamente 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal del losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Tras la administración oral, se excreta en la orina el 4 % de la dosis administrada de losartán sin cambios y el 6 % como metabolito activo.

Las propiedades farmacocinéticas del losartán y su metabolito activo cambian linealmente con dosis orales de losartán potásico hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones de losartán y su metabolito activo en el plasma sanguíneo disminuyen de forma poliexponencial; el periodo de semieliminación es de aproximadamente 2 horas y de 6 a 9 horas, respectivamente. Tras la administración única de 100 mg al día, ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma sanguíneo.

Tanto la excreción biliar como la renal desempeñan un papel en la eliminación del losartán y sus metabolitos activos. Tras la administración oral de losartán marcado con 14C, aproximadamente el 35 % de la radioactividad se encuentra en la orina y el 58 % en las heces.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por los riñones. Cuando las concentraciones del fármaco en el plasma sanguíneo se monitorean durante al menos 24 horas, el periodo de semieliminación de la hidroclorotiazida en el plasma sanguíneo es de 5,6 a 14,8 horas. Al menos el 61 % de la dosis oral se excreta sin cambios en 24 horas.

Características en pacientes

Losartán/hidroclorotiazida

Las concentraciones de losartán y su metabolito activo en el plasma sanguíneo y la absorción de hidroclorotiazida en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial no difieren significativamente de las observadas en pacientes más jóvenes con hipertensión arterial.

Losartán

Tras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica de leve a moderada gravedad, las concentraciones de losartán y sus metabolitos activos en el plasma sanguíneo fueron 5 veces y 1,7 veces más altas, respectivamente, que en voluntarios jóvenes sanos.

En estudios farmacocinéticos, se ha demostrado que en voluntarios sanos de sexo masculino de origen japonés y no japonés, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del losartán no difiere. Sin embargo, la AUC del metabolito ácido carboxílico (E-3174) difiere entre los dos grupos, siendo la exposición en voluntarios de origen japonés 1,5 veces mayor que en voluntarios de origen no japonés. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

El losartán y su metabolito activo no se eliminan mediante hemodiálisis.

Características clínicas.

Indicaciones

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes en los que no se logra un control adecuado de la presión arterial con losartán solo o con hidroclorotiazida sola.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al losartán, a derivados de sulfonamida (como la hidroclorotiazida) o a cualquier excipiente del medicamento.

Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Anuria.

Insuficiencia hepática grave; colestasis.

Enfermedades obstructivas de las vías biliares.

Hipokalemia resistente al tratamiento o hipercalcemia.

Hiponatremia refractaria.

Hiperuricemia sintomática/podagra.

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Niños.

Administración concomitante de medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Losartán

Se han notificado casos en los que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. Las consecuencias clínicas de estas interacciones no han sido evaluadas.

Como con otros fármacos que bloquean los receptores de angiotensina II o sus efectos, la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, medicamentos que contienen trimetoprim) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio. No se recomienda la administración concomitante.

Como con otros medicamentos que afectan la excreción de sodio, puede disminuir la excreción de litio. Por lo tanto, se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio cuando se administren sales de litio junto con antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2) y los antiinflamatorios no esteroideos no selectivos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II. La administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina II o diuréticos con antiinflamatorios no esteroideos puede provocar un deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en personas de edad avanzada. Los pacientes deben mantenerse adecuadamente hidratados y se debe realizar un control riguroso de la función renal al inicio de la terapia concomitante y periódicamente después.

En algunos pacientes con alteración de la función renal, la administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina II y medicamentos que inhiben la ciclooxigenasa-2 puede provocar un deterioro adicional de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles.

En estudios clínicos se ha demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo fármaco que bloquee el SRAA (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos que pueden causar hipotensión arterial como enfermedad subyacente o efecto adverso son los antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, baclofeno y amifostina. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial.

El zumo de pomelo contiene componentes que inhiben las enzimas CYP450 y pueden reducir la concentración del metabolito activo del losartán, lo que podría disminuir el efecto terapéutico. Durante el tratamiento con este medicamento se debe evitar el consumo de zumo de pomelo.

Hidroclorotiazida

Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos durante su administración concomitante:

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos: puede producirse un aumento de la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): el tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético. La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por posible insuficiencia renal funcional asociada con la hidroclorotiazida.

Otros antihipertensivos: efecto aditivo.

Resinas de colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida se ve alterada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de colestiramina o colestipol unen la hidroclorotiazida y reducen su absorción desde el tracto gastrointestinal en un 85 % y 43 %, respectivamente.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH): aumentan la disminución de electrolitos, especialmente la hipokalemia.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina): puede producirse una disminución de la respuesta a las aminas presoras, aunque no es suficiente como para interrumpir su uso.

Relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): puede aumentar la respuesta al relajante muscular.

Litio: los diuréticos reducen la depuración renal del litio y aumentan el riesgo de toxicidad del litio; no se recomienda la administración concomitante.

Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfipirazona y alopurinol): puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos que favorecen la excreción del ácido úrico, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfipirazona. La administración concomitante de tiazidas puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno): puede producirse un aumento de la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Salicilatos: en caso de administración de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central (SNC).

Metildopa: se han notificado casos aislados de anemia hemolítica durante la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina: el tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.

Glicósidos cardíacos: la hipokalemia o hipomagnesemia provocada por las tiazidas puede predisponer a arritmias cardíacas inducidas por glicósidos cardíacos.

Medicamentos afectados por alteraciones en los niveles séricos de potasio: se recomienda monitoreo periódico de potasio sérico y ECG durante la administración del medicamento losartán/hidroclorotiazida junto con medicamentos cuyos efectos se ven influenciados por alteraciones en los niveles séricos de potasio (como los glicósidos cardíacos y los antiarrítmicos) y con medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular tipo «torsades de pointes» (incluyendo algunos antiarrítmicos); la hipokalemia es un factor desencadenante de la taquicardia ventricular tipo «torsades de pointes»:

• Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• Algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamemazina, sulpirida, sulpirid, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mezilastina, pentamidina, terfenadina, vincamina intravenosa).

Sales de calcio. Las tiazidas pueden aumentar los niveles séricos de calcio debido a la disminución de su excreción. Si es necesario administrar medicamentos que aumenten el contenido de calcio, se debe verificar el nivel sérico de calcio y ajustar adecuadamente la dosis de calcio.

Interacciones durante análisis de laboratorio

Debido a su efecto sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir en las pruebas de función de la paratiroides (ver sección «Precauciones de uso»).

Carbamazepina. Riesgo de hiponatremia sintomática. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Medios de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por diuréticos, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con altas dosis de compuestos yodados.

Antes de la administración del medio de contraste, debe restablecerse el equilibrio hídrico del paciente.

Anfotericina B (parenteral), corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica o estimulantes laxantes y glicirricina (presente en el regaliz). La hidroclorotiazida puede agravar el desequilibrio electrolítico, especialmente la hipokalemia.

Características de uso.

Losartán

Angioedema

Se debe mantener una estrecha vigilancia en pacientes con antecedentes de angioedema (edema de cara, labios, garganta y/o lengua) (ver sección «Efectos adversos»).

Hipotensión arterial y disminución del volumen intravascular

Puede desarrollarse hipotensión arterial sintomática tras la primera dosis en pacientes que han sido tratados intensivamente con diuréticos, con restricción de sal en la dieta o con diarrea o vómitos. Estos estados deben corregirse antes de iniciar el tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones»).

Desequilibrio electrolítico

El desequilibrio electrolítico es un fenómeno frecuente que debe tenerse en cuenta en pacientes con alteración de la función renal con o sin diabetes mellitus. Por ello, se debe controlar cuidadosamente la concentración plasmática de potasio y el aclaramiento de creatinina; especialmente se debe realizar un monitoreo en pacientes con insuficiencia cardíaca y aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min.

No se recomienda la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, medicamentos que contienen trimetoprim) con la combinación losartán/hidroclorotiazida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

Basándose en datos farmacocinéticos que muestran una concentración plasmática significativamente elevada de losartán en pacientes con cirrosis, esta combinación debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe experiencia terapéutica con el uso de losartán en pacientes con alteraciones graves de la función hepática; por lo tanto, la combinación losartán/hidroclorotiazida está contraindicada en estos pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

Debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), se han notificado alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal (en pacientes cuya función renal depende del SRAA, por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con alteraciones renales preexistentes).

Como con otros medicamentos que afectan al SRAA, también se han notificado aumentos de urea en sangre y creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento. El losartán debe usarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Trasplante renal

No existe experiencia en el uso en pacientes con trasplante renal reciente.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden terapéuticamente a los medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en este grupo de pacientes.

Enfermedad coronaria e ictus

Como con otros medicamentos antihipertensivos, la reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica o cerebrovascular puede provocar infarto de miocardio o ictus.

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin alteración de la función renal, existe (como con otros medicamentos que afectan al SRAA) riesgo de hipotensión arterial grave y alteración de la función renal (a menudo aguda).

Estenosis de la aorta y de la válvula mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con otros medicamentos vasodilatadores, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes con estenosis de la aorta o de la válvula mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que reciben antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo losartán (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se han observado síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecen tras la interrupción de los antagonistas del receptor de la angiotensina II. Si un paciente presenta angioedema intestinal, se debe interrumpir el medicamento y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Características étnicas

Como con otros inhibidores de la ECA, el losartán y otros antagonistas del receptor de la angiotensina II pueden ser menos eficaces para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas, posiblemente debido a una mayor prevalencia de estados con niveles bajos de renina en personas de raza negra.

Embarazo

No se debe iniciar el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II durante el embarazo. Si no se considera esencial continuar el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con este medicamento debe interrumpirse inmediatamente y, si es posible, iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén no se recomienda (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Hidroclorotiazida

Hipotensión arterial y desequilibrio electrolítico/hídrico

Como con otros medicamentos antihipertensivos, algunos pacientes pueden desarrollar hipotensión sintomática al tomar este medicamento. Se debe observar a los pacientes por signos clínicos de desequilibrio hídrico o electrolítico (por ejemplo, disminución del volumen de líquidos, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipokalemia), que pueden ocurrir como consecuencia de diarrea o vómitos concomitantes. En estos pacientes se debe realizar periódicamente la determinación de electrolitos en suero a intervalos regulares. En climas cálidos, los pacientes propensos a edemas pueden desarrollar hiponatremia por dilución.

Efectos metabólicos y endocrinos

La terapia con tiazidas puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Puede manifestarse diabetes mellitus latente durante la terapia con tiazidas.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y concomitante de los niveles séricos de calcio. Una hipercalcemia notable puede ser un signo de hiperaldosteronismo encubierto.

La administración de tiazidas debe suspenderse antes de realizar un análisis de función de las paratiroides.

El aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos puede asociarse con la terapia con diuréticos tiazídicos.

En algunos pacientes, la terapia tiazídica puede provocar hiperuricemia y/o exacerbación de la gota. Dado que el losartán disminuye los niveles de ácido úrico, la combinación de losartán con hidroclorotiazida potencia la hiperuricemia inducida por diuréticos.

Alteración de la función hepática

Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden provocar colestasis intrahepática; posteriormente, cambios mínimos en el equilibrio hídrico y electrolítico pueden llevar al coma hepático.

La combinación losartán/hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Farmacocinética»).

Otros

En pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial que toman tiazidas, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Con el uso de tiazidas se ha observado empeoramiento y activación del lupus eritematoso sistémico.

Información especial sobre ciertos excipientes

Los medicamentos contienen lactosa, por lo que no deben administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Los medicamentos contienen un colorante que puede provocar reacciones alérgicas.

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios epidemiológicos basados en el Registro Nacional Danés del Cáncer, se observó un riesgo aumentado de desarrollar CPNM (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el efecto de dosis acumulativas elevadas de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo potencial en el desarrollo de CPNM.

Se debe informar a los pacientes que toman hidroclorotiazida sobre el riesgo de desarrollar CPNM; se les debe recomendar que examinen regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y que informen inmediatamente sobre cualquier lesión sospechosa. Se recomiendan medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta, y en caso de exposición, se deben tomar medidas de protección adecuadas para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones sospechosas deben investigarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos mediante biopsia. También se debe reconsiderar la conveniencia del uso de hidroclorotiazida en pacientes que previamente han tenido CPNM (ver sección «Reacciones adversas»).

Glaucoma de ángulo cerrado agudo

Los derivados de sulfonamidas o sulfonamidas pueden provocar reacciones idiosincrásicas que conducen a miopía transitoria aguda y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual o dolor ocular, que generalmente aparecen entre unas horas y una semana tras la administración del medicamento. La falta de tratamiento del glaucoma de ángulo cerrado agudo puede llevar a pérdida permanente de la visión. El tratamiento con hidroclorotiazida debe suspenderse tan pronto como sea posible. Puede ser necesaria atención médica urgente, incluyendo intervención quirúrgica, si la presión intraocular permanece fuera de control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender inmediatamente el medicamento Losartán 100/hidroclorotiazida 12,5 KRKA, Losartán 100/hidroclorotiazida 25 KRKA o Losartán 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA, y se debe iniciar un tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su ingestión.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de inhibidores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de uso»).

Las conclusiones epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Hasta ahora no existen datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo asociado con el uso de inhibidores de la angiotensina II; sin embargo, un riesgo similar es posible para esta clase de medicamentos si no se considera esencial continuar el tratamiento con un inhibidor de la angiotensina II. Las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con un inhibidor de la angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente y, si es posible, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que el uso de inhibidores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Si se ha producido la exposición a inhibidores de la angiotensina II durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y craneal del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la angiotensina II deben controlarse cuidadosamente por hipotensión arterial.

Hidroclorotiazida

Existe una experiencia limitada con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son limitados.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede dañar el flujo sanguíneo entre la placenta y el feto y provocar en el feto y en el recién nacido ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No se debe usar hidroclorotiazida para tratar el edema gestacional, ni la hipertensión arterial gestacional o la eclampsia debido al riesgo de disminución del volumen placentario e hipoperfusión placentaria sin un efecto positivo sobre la evolución de la enfermedad.

No se debe usar hidroclorotiazida para tratar la hipertensión arterial en mujeres embarazadas, excepto cuando no sea posible usar un tratamiento alternativo.

Período de lactancia

Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II)

No se sabe si losartán/hidroclorotiazida pasa a la leche materna. No se recomienda el uso del medicamento durante la lactancia. El paciente debe cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad aprobado durante la lactancia, especialmente si se trata de recién nacidos o prematuros.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida pasa a la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas, al provocar un intenso efecto diurético, pueden suprimir la lactancia. No se recomienda el uso del medicamento durante la lactancia. Si se utiliza el medicamento durante la lactancia, las dosis deben ser lo más bajas posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, durante la conducción de vehículos o el trabajo con maquinaria compleja, especialmente al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, puede ocurrir mareo o somnolencia con el uso de medicamentos antihipertensivos.

Vía de administración y dosis.

La combinación de losartán/hidroclorotiazida puede utilizarse junto con otros medicamentos antihipertensivos (véase la sección «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»). No se debe administrar losartán/hidroclorotiazida como terapia inicial. El medicamento debe emplearse en pacientes cuya presión arterial no esté controlada adecuadamente con losartán o hidroclorotiazida por separado.

Las tabletas deben tragarse con un vaso de agua, con independencia de las comidas.

En pacientes con indicación clara, cuando la presión arterial no se controle adecuadamente, puede considerarse el paso inicial de la monoterapia al tratamiento combinado con dosis fija.

La determinación de la dosis del medicamento debe realizarse ajustando la dosis de cada componente por separado (losartán e hidroclorotiazida).

Hipertensión arterial

La dosis habitual de mantenimiento es de 1 tableta del medicamento Losartán 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA una vez al día. En pacientes en los que 1 tableta de Losartán 50/hidroclorotiazida 12,5 KRKA no produzca un efecto suficiente, la dosis puede aumentarse a 2 tabletas de esta presentación una vez al día o a 1 tableta de Losartán 100/hidroclorotiazida 25 KRKA una vez al día. La dosis máxima es de 1 tableta de Losartán 100/hidroclorotiazida 25 KRKA una vez al día. Habitualmente, el efecto antihipertensivo se alcanza dentro de las 3-4 semanas siguientes al inicio del tratamiento.

Losartán 100/hidroclorotiazida 12,5 KRKA está indicado para pacientes que ya reciben una dosis ajustada de losartán de 100 mg y que requieren un control adicional de la presión arterial.

Uso en pacientes con alteración de la función renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min). No se recomienda el uso de losartán e hidroclorotiazida en pacientes sometidos a hemodiálisis. No se debe utilizar el medicamento combinado losartán/hidroclorotiazida en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso en pacientes con hipovolemia

Antes de la administración del medicamento, debe corregirse la disminución del volumen de líquidos y/o de sales.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática

El medicamento está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso en pacientes de edad avanzada

Habitualmente no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños.

No existe experiencia sobre el uso del medicamento en niños, por lo que la combinación de losartán/hidroclorotiazida no debe administrarse a niños (menores de 18 años).

Sobredosificación.

Síntomas

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con este medicamento. El tratamiento será sintomático y de soporte. Debe suspenderse la administración de losartán/hidroclorotiazida y establecerse una vigilancia estrecha del paciente. Las medidas recomendadas incluyen provocar el vómito si la ingestión ha sido reciente, así como el tratamiento del estado de deshidratación, el desequilibrio electrolítico, la encefalopatía hepática y la hipotensión arterial mediante terapia sintomática.

Losartán

La manifestación más probable de sobredosificación es la hipotensión arterial y taquicardia; la bradicardia puede ser consecuencia de una estimulación parasimpática (vagal). En caso de hipotensión sintomática, debe iniciarse un tratamiento de soporte.

Ni el losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Hidroclorotiazida

Las manifestaciones y síntomas principales están relacionados con la pérdida de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación provocada por un exceso de diuresis. En pacientes que toman glicósidos cardíacos, la hipokalemia puede favorecer la aparición de arritmias cardíacas.

La hidroclorotiazida se elimina mediante hemodiálisis, aunque el grado de eliminación no ha sido establecido.

Reacciones adversas.

A continuación se indican las reacciones adversas clasificadas por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición:

• muy frecuentes (≥ 1/10);
• frecuentes (≥ 1/100, < 1/10);
• poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100);
• raras (≥ 1/10000, < 1/1000);
• muy raras (< 1/10000);
• frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Durante los estudios clínicos con losartán potásico e hidroclorotiazida no se observaron reacciones adversas específicas de esta combinación. Las reacciones adversas se limitaron a aquellas previamente observadas con losartán potásico y/o hidroclorotiazida.

Se sabe que en estudios clínicos controlados en pacientes con hipertensión arterial primaria que recibieron losartán e hidroclorotiazida, la única reacción adversa relacionada con el medicamento fue el vértigo, que se observó con una frecuencia del 1 % (superior a la frecuencia de esta reacción en el grupo que recibió placebo).

Además, durante el período poscomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas:

del sistema nervioso: frecuente—vértigo;

del hígado y las vías biliares: rara—hepatitis;

pruebas de laboratorio: rara—hipercalemia, aumento de los niveles de ALAT.

Reacciones adversas adicionales observadas con uno de los componentes del medicamento y que podrían ser potenciales reacciones adversas con losartán/hidroclorotiazida son las siguientes:

Losartán

del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente—anemia, púrpura de Henoch-Schönlein, equimosis, hemólisis; frecuencia desconocida—trombocitopenia;

del sistema inmunitario: rara—reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafilácticas, angioedema, incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua; angioedema en antecedentes con medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA; urticaria);

trastornos del metabolismo: poco frecuente—anorexia, gota;

del estado psíquico: frecuente—insomnio; poco frecuente—sensación de miedo, trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, confusión, depresión, sueños anormales, trastornos del sueño, somnolencia, alteraciones de la memoria;

del sistema nervioso: frecuente—cefalea, vértigo; poco frecuente—nerviosismo, parestesia, neuropatía periférica, temblor, migraña, pérdida de conciencia; frecuencia desconocida—disvergencia;

del órgano de la visión: poco frecuente—visión borrosa, ardor/picor en los ojos, conjuntivitis, disminución de la agudeza visual;

del oído y laberinto: poco frecuente—vértigo, acúfenos;

del sistema cardiocirculatorio: poco frecuente—hipotensión arterial, hipotensión ortostática, esternalgia, angina de pecho, trastornos cerebrovasculares, bloqueo auriculoventricular de segundo grado, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, palpitaciones, arritmias (fibrilación auricular, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular);

del sistema respiratorio, torácico y mediastínico: frecuente—tos, infecciones de las vías respiratorias superiores, congestión nasal, sinusitis, trastornos sinusales; poco frecuente—disconfort faríngeo, faringitis, laringitis, disnea, opresión de pecho, bronquitis, epistaxis, rinitis, obstrucción de las vías respiratorias;

del aparato gastrointestinal: frecuente—dolor abdominal, náuseas, diarrea, dispepsia; poco frecuente—estreñimiento, dolor dental, sequedad de boca, flatulencia, gastritis, vómitos, obstrucción intestinal; rara—angioedema intestinal; frecuencia desconocida—pancreatitis;

del hígado y las vías biliares: frecuencia desconocida—alteración de la función hepática;

de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuente—alopecia, dermatitis, sequedad de la piel, eritema, enrojecimiento, fotosensibilidad, prurito, erupción cutánea, urticaria, sudoración excesiva; frecuencia desconocida—reactivación de la forma cutánea del lupus eritematoso sistémico;

del sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: frecuente—calambres musculares, dolor de espalda, dolor en las piernas, mialgia; poco frecuente—dolor en las manos, hinchazón articular, dolor en las rodillas, dolor en el sistema músculo-esquelético, dolor en los hombros, rigidez, artralgia, artritis, coxalgia, fibromialgia, debilidad muscular; frecuencia desconocida—rabdomiólisis;

del sistema urinario: frecuente—alteración de la función renal, insuficiencia renal; poco frecuente—nicturia, micción frecuente, infecciones del tracto urinario;

del sistema reproductor y glándulas mamarias: poco frecuente—disminución de la libido, disfunción eréctil/impotencia;

trastornos generales: frecuente—astenia, fatiga, dolor precordial; poco frecuente—edema facial, fiebre; frecuencia desconocida—síntomas similares a los de la gripe, malestar general;

de los vasos sanguíneos: poco frecuente—vasculitis; frecuencia desconocida—efecto ortostático dependiente de la dosis.

pruebas de laboratorio: frecuente—hipercalemia, disminución leve del hematocrito y hemoglobina, hipoglucemia; poco frecuente—disminución leve de los niveles de urea y creatinina en suero; muy rara—elevación de las enzimas hepáticas y bilirrubina.

Hidroclorotiazida

tumores benignos, malignos e inespecíficos (incluidos quistes y pólipos)1: frecuencia desconocida—cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)1.

del sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente—agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, púrpura, trombocitopenia;

del sistema inmunitario: rara—reacción anafiláctica;

del metabolismo y nutrición: poco frecuente—anorexia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipocalemia, hiponatremia;

del estado psíquico: poco frecuente—insomnio, alteraciones del estado de ánimo;

del sistema nervioso: frecuente—cefalea;

del órgano de la visión: poco frecuente—visión borrosa transitoria, xantopsia; frecuencia desconocida—derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado;

del sistema cardiocirculatorio: poco frecuente—angitis no necrotizante (vasculitis, vasculitis subcutánea).

del sistema respiratorio, torácico y mediastínico: poco frecuente—trastornos respiratorios, incluyendo neumonitis y edema pulmonar; muy rara—síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA)

del tracto gastrointestinal: poco frecuente—sialoadenitis, espasmos, irritación gástrica, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento;

del sistema hepatobiliar: poco frecuente—ictericia (colestasis intrahepática), pancreatitis;

de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuente—fotosensibilidad, urticaria, necrólisis epidérmica tóxica; rara—síndrome de Stevens-Johnson, reacciones cutáneas que simulan la forma cutánea del lupus eritematoso sistémico, reactivación de la forma cutánea del lupus eritematoso sistémico;

del sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: poco frecuente—calambres musculares;

del sistema urinario: poco frecuente—glucosuria, nefritis intersticial, alteración de la función renal, insuficiencia renal;

trastornos generales: poco frecuente—fiebre, vértigo.

1 Cáncer de piel no melanoma: según datos epidemiológicos disponibles, se ha descrito una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Periodo de validez.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 ó 9 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.