Losartan 100/idroclorotiazide 12,5 KRKA

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE

Losartan 100/idroclorotiazide 25 Krka
Losartan 100/idroclorotiazide 12,5 Krka
Losartan 50/idroclorotiazide 12,5 Krka
(Losartan 100/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)
(Losartan 100/hydrochlorothiazide 25 KRKA)
(Losartan 50/hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Composizione:

Principi attivi: losartan, idroclorotiazide;

Ogni compressa rivestita con film contiene:

100 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure

100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide oppure

50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, stearato di magnesio, ipromellosa, macrogol 4000, talco, colorante giallo chinolina (E 104) – solo nei medicinali Losartan 50/idroclorotiazide 12,5 KRKA e Losartan 100/idroclorotiazide 25 KRKA, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Losartan 100/idroclorotiazide 12,5 KRKA: compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film;

Losartan 100/idroclorotiazide 25 KRKA: compresse gialle, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film;

Losartan 50/idroclorotiazide 12,5 KRKA: compresse gialle, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film, con un solco su un lato, non destinato alla divisione della compressa.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II. Losartan e diuretici. Codice ATC: C09D A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Losartan/idroclorotiazide

È stato dimostrato che l'effetto dei componenti del medicinale sulla pressione arteriosa è additivo; pertanto, il medicinale riduce maggiormente la pressione arteriosa rispetto ai singoli componenti assunti separatamente. Inoltre, a causa dell'effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività reninica nel plasma e la secrezione di aldosterone, riduce la concentrazione di potassio e aumenta il livello di angiotensina II nel plasma. L'assunzione di losartan blocca tutti gli effetti fisiologici dell'angiotensina II e, inibendo gli effetti dell'aldosterone, può contribuire a ridurre la perdita di potassio associata all'uso del diuretico.

Il losartan esercita un effetto uricosurico moderato e transitorio. L'idroclorotiazide aumenta leggermente il livello di acido urico nel sangue; la combinazione di losartan e idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta dal diuretico.

L'effetto antipertensivo del medicinale persiste per 24 ore. L'effetto antipertensivo si mantiene con un trattamento continuo. È noto che negli studi clinici della durata di almeno un anno l'effetto antipertensivo è stato mantenuto con un trattamento continuo. Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, la terapia con il medicinale non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di trattamento, si è registrata una riduzione media della pressione arteriosa diastolica in posizione seduta pari a 13,2 mmHg.

La combinazione losartan/idroclorotiazide è efficace nel ridurre la pressione arteriosa negli uomini e nelle donne, nei pazienti di razza non nera e in quelli di altre razze, nei pazienti più giovani (< 65 anni) e nei pazienti anziani (≥ 65 anni); il medicinale è efficace nei pazienti con qualsiasi grado di gravità di ipertensione arteriosa.

Losartan

Il losartan è un antagonista sintetico recettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1) somministrato per via orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ed è un fattore patofisiologico importante nell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega ai recettori AT1 presenti in molti tessuti (ad esempio: muscolo liscio vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e produce diversi effetti biologici importanti, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo, l'acido carbossilico (E-3174), bloccano tutti gli effetti fisiologicamente significativi dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Il losartan non lega né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, il losartan non influenza l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (chinasi II), responsabile della degradazione della bradichinina. Pertanto, non si osservano reazioni avverse correlate all'aumento della concentrazione di bradichinina. L'assunzione di losartan inibisce l'azione negativa dell'angiotensina II sulla formazione del renina, portando a un aumento dell'attività reninica nel plasma. L'aumento dell'attività reninica determina un aumento del livello di angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antipertensiva e la riduzione del livello di aldosterone nel plasma persistono, indicando un efficace blocco del recettore dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione della terapia con losartan, l'attività reninica nel plasma e la concentrazione di angiotensina II tornano alla normalità entro tre giorni.

Il losartan e il suo metabolita attivo principale hanno un'affinità maggiore per il recettore AT1 rispetto al recettore AT2. Il metabolita attivo è stimato essere da 10 a 40 volte più potente del losartan in base alla percentuale volumetrica.

In uno studio specificamente progettato per valutare l'incidenza della tosse nei pazienti trattati con losartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell'ACE, l'incidenza di tosse riportata dai pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide era simile e significativamente inferiore rispetto a quella dei pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Inoltre, un'analisi complessiva dei dati di 16 studi clinici in doppio cieco con 4131 pazienti ha mostrato che l'incidenza di tosse riportata spontaneamente dai pazienti trattati con losartan (3,1%) era simile a quella dei pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), mentre era dell'8,8% nei pazienti trattati con inibitori dell'ACE.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa associata a proteinuria senza diabete mellito, l'uso di losartan potassico riduce significativamente la proteinuria, nonché l'escrezione frazionaria di albumina e IgG. Il losartan mantiene il livello di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Nel complesso, il losartan determina una riduzione della concentrazione di acido urico nel siero (generalmente < 0,4 mg/dl), che si mantiene durante un trattamento prolungato.

Il losartan non influenza i riflessi autonomi e non ha effetti prolungati sul livello di noradrenalina nel plasma.

Nei pazienti con insufficienza del ventricolo sinistro, l'uso di losartan alle dosi di 25 mg e 50 mg ha determinato effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco e da una riduzione della pressione capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica, della pressione arteriosa media, nonché della frequenza cardiaca e dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina. La comparsa di ipotensione arteriosa in questo gruppo di pazienti con insufficienza cardiaca era dose-dipendente.

Studi nei pazienti con ipertensione arteriosa

Negli studi clinici controllati, l'assunzione di losartan una volta al giorno nei pazienti con ipertensione essenziale lieve o moderata ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione del medicinale rispetto a quelle effettuate 5-6 ore dopo hanno mostrato che la riduzione della pressione arteriosa persiste per 24 ore; il ritmo circadiano naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di dosaggio era pari al 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione del medicinale.

L'interruzione del losartan nei pazienti con ipertensione arteriosa non ha causato un aumento improvviso della pressione arteriosa (sindrome da sospensione). Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

L'uso di losartan è ugualmente efficace negli uomini e nelle donne, nei pazienti più giovani (< 65 anni) e nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa.

Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint – studio sull'intervento con losartan per ridurre gli endpoint clinici nell'ipertensione arteriosa)

È noto che lo studio sull'intervento con losartan per raggiungere il controllo della pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa (studio LIFE) è stato uno studio randomizzato, in triplice cieco con controllo attivo, che ha coinvolto 9193 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia del ventricolo sinistro all'ECG. I pazienti sono stati assegnati casualmente al trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se non si raggiungeva l'obiettivo (< 140/90 mmHg), si aggiungeva inizialmente idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo veniva aumentata a 100 mg al giorno. Se necessario, si aggiungevano altri agenti antipertensivi per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, esclusi inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II e beta-bloccanti.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,8 anni.

Il parametro principale di efficacia è stato un indice combinato di morbilità e mortalità cardiovascolare, misurato dalla riduzione della frequenza totale di eventi fatali cardiovascolari, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è risultata significativamente più bassa nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio del 13% (p = 0,021, intervallo di confidenza 95%: 0,77–0,98) rispetto ai pazienti trattati con atenololo. Pertanto, l'obiettivo primario combinato è stato raggiunto. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p = 0,001, intervallo di confidenza 95%: 0,63–0,89).

Non è stata osservata una differenza significativa tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la frequenza di eventi fatali cardiovascolari e infarto del miocardio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi controllati randomizzati (ONTARGET (International Ongoing Trial with Telmisartan Alone and in combination with Ramipril) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista recettoriale dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II o nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, ma hanno evidenziato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes with Cardiovascular and Renal Endpoints) è stato progettato per valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattie renali croniche o cardiovascolari, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'elevato rischio di reazioni avverse. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è risultata maggiore rispetto al gruppo placebo, e gli effetti avversi e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un diuretico della classe delle tiazidi. Il meccanismo d'azione antipertensivo delle tiazidi non è noto. Le tiazidi agiscono sul meccanismo tubulare renale di riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente la secrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente uguali. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica nel plasma, aumenta la secrezione di aldosterone con conseguente aumento dell'escrezione urinaria di potassio e perdita di bicarbonato e riduzione del livello di potassio nel siero. Probabilmente, grazie al blocco del sistema renina-aldosterone (RAAS), la somministrazione concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II può attenuare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici.

Dopo somministrazione orale, l'aumento della diuresi inizia entro due ore, raggiunge il picco dopo circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L'effetto antipertensivo persiste per non più di 24 ore.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC)

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato osservato un rapporto dose-dipendente cumulativo tra idroclorotiazide e NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 persone della popolazione di controllo. Dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50000 mg di dose cumulativa) erano associate a un RR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per SCC. È stato osservato un chiaro rapporto dose-risposta cumulativo per BCC e SCC. Un altro studio ha mostrato una possibile associazione tra cancro del labbro (SCC) e l'esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 persone della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un rapporto dose-risposta cumulativo con un RR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), che aumentava a

3,9 (3,0–4,9) per dosi elevate (~25.000 mg) e RR 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più alta (~100.000 mg) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Losartan

Dopo somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio con formazione di un metabolita attivo acido carbossilico e di altri metaboliti farmacologicamente inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan è di circa il 33%. La concentrazione massima del losartan e del suo metabolita attivo viene raggiunta rispettivamente dopo circa 1 ora e 3-4 ore dall'assunzione. L'assunzione di cibo non causa deviazioni clinicamente significative nel profilo farmacocinetico.

Distribuzione

Losartan

Più del 99% del losartan e del suo metabolita attivo si lega alle proteine plasmatiche, principalmente alle albumine. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 l. In uno studio su ratti, il losartan penetra poco o per nulla attraverso la barriera ematoencefalica.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, non attraversa la barriera ematoencefalica; penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Losartan

Circa il 14% della dose orale o endovenosa di losartan viene metabolizzato nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività plasmatica è associata al losartan e al suo metabolita attivo. Nell'1% dei soggetti esaminati, il losartan viene trasformato solo in minima parte nel metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano metaboliti inattivi, tra cui i due principali metaboliti formati per idrossilazione della catena butilica, e un piccolo metabolita – il glucuronide N-2 tetrazolo.

Eliminazione

Losartan

La clearance del losartan e del suo metabolita attivo dal plasma è rispettivamente di circa 600 ml/min e 50 ml/min. La clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di circa 74 ml/min e 26 ml/min. Dopo somministrazione orale, il 4% della dose somministrata di losartan viene escreto nelle urine in forma invariata e il 6% come metabolita attivo.

Le proprietà farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo cambiano linearmente con l'assunzione di dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale; il tempo di dimezzamento è di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Dopo una singola dose giornaliera di 100 mg, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma.

Sia l'escrezione biliare che renale contribuiscono all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di losartan marcato con 14C, circa il 35% della radioattività viene ritrovato nelle urine e il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma viene rapidamente escreto dai reni. Quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono state monitorate per almeno 24 ore, il tempo di dimezzamento plasmatico dell'idroclorotiazide è risultato compreso tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene escreto invariato entro 24 ore.

Caratteristiche nei pazienti

Losartan/idroclorotiazide

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa non differiscono significativamente da quelle osservate nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa.

Losartan

Dopo somministrazione orale a pazienti con cirrosi epatica alcolica di grado lieve o moderato, le concentrazioni plasmatiche di losartan e dei suoi metaboliti attivi erano rispettivamente 5 e 1,7 volte superiori rispetto a quelle osservate in volontari giovani.

Negli studi farmacocinetici è stato dimostrato che in volontari sani di sesso maschile giapponesi e non giapponesi, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del losartan non differiva. Tuttavia, l'AUC del metabolita acido carbossilico (E-3174) differiva nei due gruppi, con un'esposizione nei volontari giapponesi superiore di 1,5 volte rispetto a quella nei volontari non giapponesi. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Il losartan e il metabolita attivo non vengono rimossi con l'emodialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti nei quali non viene garantito un adeguato controllo della pressione arteriosa con l’uso di losartan da solo o di idroclorotiazide da solo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al losartan, ai derivati dei sulfonamidi (come l’idroclorotiazide) o a qualsiasi eccipiente.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Anuria.

Insufficienza epatica grave; colestasi.

Malattie ostruttive delle vie biliari.

Ipokaliemia terapeuticamente resistente o ipercalcemia.

Iponatriemia refrattaria.

Iperuricemia sintomatica/podagra.

II e III trimestre di gravidanza (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Bambini.

Somministrazione concomitante del medicinale con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Losartan

Sono stati segnalati casi in cui la rifampicina e il fluconazolo riducono il livello del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come per altri farmaci che bloccano i recettori dell’angiotensina II o i loro effetti, l’assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio medicinali contenenti trimetoprim) può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. L’uso concomitante non è raccomandato.

Come per l’uso di altri medicinali che influenzano l’eliminazione del sodio, può verificarsi una riduzione dell’eliminazione del litio. Pertanto, se si somministrano sali di litio in concomitanza con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, è necessario monitorare attentamente i livelli di litio nel siero.

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (acido acetilsalicilico in dosaggio antiinfiammatorio, inibitori selettivi della COX-2) e i farmaci antiinfiammatori non steroidei non selettivi possono ridurre l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. L’assunzione concomitante di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o diuretici e farmaci antiinfiammatori non steroidei può portare a un peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazione della funzione renale. Tale combinazione deve essere assunta con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e periodicamente durante la terapia concomitante.

In alcuni pazienti con alterazione della funzione renale, l’assunzione concomitante di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e farmaci che inibiscono la cicloossigenasi-2 può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), con l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a un rischio aumentato di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che blocca il sistema RAAS (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Particolari di impiego»).

Altri farmaci che possono causare ipotensione arteriosa come malattia di base o effetto indesiderato sono antidepressivi triciclici, neurolettici, baclofene, amifostina. L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa.

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono ridurre la concentrazione del metabolita attivo del losartan, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico. Durante il trattamento con il medicinale si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo.

Idroclorotiazide

Nel caso di assunzione concomitante con diuretici tiazidici, possono verificarsi le seguenti interazioni con i farmaci elencati di seguito:

alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi: può verificarsi un aumento dell’ipotensione ortostatica;

antidiabetici (farmaci orali e insulina): il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico. Il metformin deve essere usato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, causata da una possibile insufficienza renale funzionale associata all’idroclorotiazide;

altri antipertensivi: effetto additivo;

resine a scambio anionico (colestiramina e colestipolo): l’assorbimento dell’idroclorotiazide è alterato in presenza di queste resine. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%;

corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH): aumenta la riduzione degli elettroliti, in particolare l’ipokaliemia;

ammine pressorie (ad esempio adrenalina): possibile riduzione della risposta alle ammine pressorie, ma non sufficiente da richiedere l’interruzione del loro uso;

relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina): possibile aumento della risposta al relassante muscolare;

litio: i diuretici riducono il clearance renale del litio e aumentano il rischio di tossicità del litio; l’uso concomitante non è raccomandato;

farmaci usati nel trattamento della podagra (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo): potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci che favoriscono l’eliminazione dell’acido urico, poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe rendersi necessario un aumento della dose di probenecid o sulfipirazone. L’assunzione concomitante di un tiazidico può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo;

anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene): possibile aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto alla riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico;

agenti citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato): i tiazidici possono ridurre l’eliminazione renale degli agenti citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi;

salicilati: in caso di assunzione di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale (SNC);

metildopa: sono stati segnalati singoli casi di anemia emolitica durante l’assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa;

ciclosporina: il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo podagra;

cardioglicosidi: l’ipokaliemia o l’ipomagnesemia indotta dai tiazidici può favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dai cardioglicosidi;

farmaci influenzati dalle alterazioni del livello di potassio nel siero: è raccomandato un monitoraggio periodico del potassio nel siero e dell’ECG quando si usa il medicinale losartan/idroclorotiazide con farmaci influenzati dalle alterazioni del livello di potassio nel siero (come i cardioglicosidi e gli antiaritmici) e con farmaci che possono causare tachicardia ventricolare «torsades de pointes» (inclusi alcuni antiaritmici); l’ipokaliemia rappresenta un fattore scatenante della tachicardia ventricolare «torsades de pointes»:

• antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vinicamina endovenosa).

Salic di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli di calcio nel siero riducendo l’eliminazione. Se necessario somministrare farmaci che aumentano il contenuto di calcio, si deve verificare il livello di calcio nel siero e aggiustare di conseguenza la dose di calcio.

Interazioni negli esami di laboratorio

A causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono interferire con il test di funzionalità della paratiroide (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

Carbamazepina. Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dai diuretici, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di preparati a base di iodio.

Prima dell’amministrazione del medicinale è necessario ripristinare l’equilibrio idrico del paziente.

Anfotericina B (parenterale), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo o lassativi stimolanti e glicirrizina (contenuta nella liquirizia). L’idroclorotiazide può potenziare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l’ipokaliemia.

Caratteristiche d'uso.

Losartan

Edema angioneurotico

È necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di edema angioneurotico (edema del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Ipotensione arteriosa e ridotto volume intravascolare

Nei pazienti precedentemente trattati con diuretici in modo intensivo, con restrizione dietetica del sale, o con diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo la prima dose del medicinale. Tali condizioni devono essere corrette prima dell’inizio del trattamento (vedere sezioni «Modalità di somministrazione», «Controindicazioni»).

Squilibrio elettrolitico

Lo squilibrio elettrolitico è un fenomeno comune che deve essere considerato nei pazienti con alterata funzionalità renale, con o senza diabete mellito. È pertanto necessario monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di potassio e la clearance della creatinina; in particolare, è necessario monitorare attentatamente i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio medicinali contenenti trimetoprim) con la combinazione losartan/idroclorotiazide non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Sulla base di dati farmacocinetici che mostrano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazioni lievi o moderate della funzionalità epatica. Non esiste esperienza terapeutica nell’uso di losartan nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica; pertanto, la combinazione losartan/idroclorotiazide è controindicata in questi pazienti (vedere sezioni «Modalità di somministrazione», «Controindicazioni», «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

A causa dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa l’insufficienza renale (in pazienti la cui funzionalità renale dipende dal RAAS, ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca o con preesistente compromissione renale).

Come con altri medicinali che agiscono sul RAAS, sono state riportate aumentate concentrazioni ematiche di urea e creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili interrompendo il trattamento. Il losartan deve essere utilizzato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante.

Trapianto renale

Non esiste esperienza nell’uso del medicinale in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono terapeuticamente ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del RAAS. Pertanto, l’uso del medicinale non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Malattia coronarica e ictus

Come con altri farmaci antipertensivi, un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con malattia cardiovascolare ischemica o malattia cerebrovascolare può portare a infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza alterazioni della funzionalità renale, esiste (come con altri farmaci che agiscono sul RAAS) il rischio di ipotensione arteriosa grave e di alterazioni della funzionalità renale (spesso acuta).

Stenosi aortica e della valvola mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri farmaci vasodilatatori, il medicinale deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi aortica o della valvola mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Edema angioneurotico intestinale

È stato riportato edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi il losartan (vedere sezione «Reazioni avverse»). In tali pazienti sono stati osservati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si risolvono interrompendo il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se un paziente sviluppa edema angioneurotico intestinale, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Caratteristiche etniche

Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), il losartan e altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II possono essere meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni con bassi livelli di renina in soggetti di razza nera.

Gravidanza

L’assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Se non è ritenuto essenziale continuare il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedere sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza e allattamento»).

Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco duplice del RAAS con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non si deve somministrare inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Idroclorotiazide

Ipotensione arteriosa e squilibrio elettrolitico/idrico

Come con altri farmaci antipertensivi, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica durante il trattamento con il medicinale. I pazienti devono essere monitorati per segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico (ad esempio riduzione del volume, iponatriemia, alcalosi ipoclorémica, ipomagnesiemia o ipokaliemia), che possono verificarsi in seguito a diarrea o vomito concomitanti. In tali pazienti, è necessario effettuare periodicamente dosaggi degli elettroliti nel siero a intervalli regolari. In condizioni di caldo, nei pazienti predisposti all’edema, può verificarsi iponatriemia da diluizione.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può peggiorare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici, compresa l’insulina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il diabete mellito latente può manifestarsi durante il trattamento con tiazidi.

Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento concomitante dei livelli sierici di calcio. Una marcata ipercalcemia può essere un segno di iperaldosteronismo occulto.

L’uso di tiazidi deve essere sospeso prima di effettuare test di funzionalità delle paratiroidi.

L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato al trattamento con diuretici tiazidici.

In alcuni pazienti, l’uso della terapia tiazidica può causare iperuricemia e/o riacutizzazione della gotta. Poiché il losartan riduce i livelli di acido urico, la combinazione losartan/idroclorotiazide potenzia l’iperuricemia indotta dal diuretico.

Alterazioni della funzionalità epatica

Le tiazidi devono essere somministrate con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché possono causare colestasi intraepatica; successivamente, anche lievi alterazioni dell’equilibrio idrico ed elettrolitico possono portare al coma epatico.

La combinazione losartan/idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere sezioni «Controindicazioni», «Farmacocinetica»).

Altri

Nei pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità durante l’assunzione di tiazidi. È stato osservato un peggioramento e un’attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di tiazidi.

Informazioni particolari su alcuni eccipienti

I medicinali contengono lattosio; pertanto, non devono essere somministrati a pazienti con rara malattia ereditaria di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

I medicinali contengono un colorante che può causare reazioni allergiche.

Carcinoma non melanoma della pelle

In due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale Danese del Cancro, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare CNMP (CBC e CCB) in relazione a dosi cumulative elevate di idroclorotiazide. L’azione fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale alla base dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP e devono essere raccomandati a controllare regolarmente la propria pelle per nuove lesioni e a segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Sono raccomandate misure preventive come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e, in caso di esposizione, adottare adeguate misure di protezione per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici mediante biopsia. La necessità di continuare l’uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata nei pazienti con pregressa storia di CNMP (vedere sezione «Reazioni avverse»).

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

I sulfonamidi o derivati sulfonamidici possono causare reazioni idiosincrasiche che portano a miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare, che si manifestano solitamente entro poche ore fino a una settimana dall’assunzione del medicinale. L’assenza di trattamento del glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento con idroclorotiazide deve essere interrotto il più rapidamente possibile. Potrebbe essere necessario un intervento medico urgente, compresa la chirurgia, se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa solitamente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, Losartan 100/idroclorotiazide 25 Krka, Losartan 100/idroclorotiazide 12,5 Krka o Losartan 50/idroclorotiazide 12,5 Krka devono essere sospesi e deve essere istituito un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che hanno precedentemente sviluppato ARDS dopo assunzione di idroclorotiazide.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

L’uso di inibitori dell’angiotensina II durante il I trimestre di gravidanza non è raccomandato (vedere sezione «Caratteristiche d’uso»). L’assunzione di inibitori dell’angiotensina II è controindicata durante il II e III trimestre di gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche d’uso»).

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità legato all’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusive, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Attualmente non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio legato all’uso di inibitori dell’angiotensina II; tuttavia, un rischio simile potrebbe esistere per questa classe di medicinali se il trattamento con un inibitore dell’angiotensina II non è considerato strettamente necessario. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l’uso di inibitori dell’angiotensina II durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’uso di inibitori dell’angiotensina II avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo cranico del feto.

I neonati di madri che hanno assunto inibitori dell’angiotensina II devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa.

Idroclorotiazide

L’esperienza nell’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali sono limitati.

L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo farmacologico d’azione dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il II e III trimestre può compromettere l’irrorazione placentare e causare nel feto e nel neonato ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, né per l’ipertensione gestazionale o in caso di eclampsia, poiché comporta il rischio di riduzione del volume placentare e ipoperfusione placentare senza effetti positivi sulla malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione arteriosa in donne in gravidanza, salvo nei casi in cui non sia possibile usare un trattamento alternativo.

Allattamento

Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII)

Non è noto se losartan/idroclorotiazide passi nel latte materno. L’uso del medicinale durante l’allattamento non è raccomandato. La paziente deve essere passata a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato durante l’allattamento, specialmente se il neonato è prematuro o neonato.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide passa nel latte materno in piccole quantità. Le tiazidi in dosi elevate, causando un’intensa diuresi, possono inibire la lattazione. Il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. Se usato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute il più basse possibile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari complessi, specialmente all’inizio del trattamento o con aumenti di dose, può verificarsi vertigine o sonnolenza con l’uso di farmaci antipertensivi.

Modalità e dosaggio.

La combinazione losartan/idroclorotiazide può essere utilizzata insieme ad altri farmaci antipertensivi (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacocinetiche»). Non somministrare losartan/idroclorotiazide come terapia iniziale. Il farmaco va somministrato ai pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua, indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è sufficientemente controllata, qualora indicato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia a un farmaco combinato con dose fissa.

La scelta della dose del farmaco deve avvenire in base alla titolazione delle singole componenti (losartan e idroclorotiazide).

Ipertensione arteriosa

La dose di mantenimento abituale è di 1 compressa di Losartan 50/idroclorotiazide 12,5 Krka una volta al giorno. Nei pazienti in cui 1 compressa di Losartan 50/idroclorotiazide 12,5 Krka non produce un effetto sufficiente, la dose può essere aumentata a 2 compresse di tale formulazione una volta al giorno oppure a 1 compressa di Losartan 100/idroclorotiazide 25 Krka una volta al giorno. La dose massima è di 1 compressa di Losartan 100/idroclorotiazide 25 Krka una volta al giorno. L’effetto antipertensivo viene generalmente raggiunto entro 3-4 settimane dall’inizio della terapia.

Losartan 100/idroclorotiazide 12,5 Krka è indicato per i pazienti che assumono una dose titolata di losartan da 100 mg e che necessitano di un ulteriore controllo della pressione arteriosa.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min). L’uso di losartan e idroclorotiazide non è raccomandato nei pazienti sottoposti a emodialisi. Le compresse con la combinazione losartan/idroclorotiazide non devono essere somministrate ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti con ridotto volume intravascolare

Prima di iniziare il trattamento, è necessario correggere la riduzione del volume di liquidi e/o di sali.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Il farmaco è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti anziani

Generalmente non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Non esiste esperienza nell’uso del farmaco nei bambini; pertanto, la combinazione losartan/idroclorotiazide non deve essere utilizzata nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Manifestazioni

Non vi sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con questo farmaco. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Il trattamento con losartan/idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un rigoroso monitoraggio del paziente. Le misure suggerite includono il provocato vomito, se l’assunzione è avvenuta recentemente, nonché il trattamento della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, della coma epatica e dell’ipotensione arteriosa mediante terapia sintomatica.

Losartan

La manifestazione più probabile del sovradosaggio è l’ipotensione arteriosa e la tachicardia; la bradicardia può essere conseguenza di una stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotensione sintomatica, deve essere iniziato un trattamento di supporto.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi mediante emodialisi.

Idroclorotiazide

Le manifestazioni principali e i sintomi sono dovuti alla riduzione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e alla disidratazione risultante da un’eccessiva diuresi. Se assunti contemporaneamente a glicosidi cardiaci, i bassi livelli di potassio possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache.

L’idroclorotiazide viene eliminata mediante emodialisi, tuttavia il grado di eliminazione non è stato stabilito.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e per frequenza di manifestazione:

• molto comune (≥ 1/10);
• comune (≥ 1/100, < 1/10);
• non comune (≥ 1/1000, < 1/100);
• raro (≥ 1/10000, < 1/1000);
• molto raro (< 1/10000);
• non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Durante gli studi clinici con losartan potassico e idroclorotiazide non sono stati osservati effetti indesiderati specifici per questa combinazione. Gli effetti indesiderati osservati sono stati limitati a quelli precedentemente riportati con l’uso di losartan potassico e/o idroclorotiazide.

È noto che negli studi clinici controllati condotti su pazienti con ipertensione arteriosa primaria trattati con losartan e idroclorotiazide, l’unico effetto indesiderato associato all’assunzione del medicinale è stato il capogiro, osservato con una frequenza superiore all’1% (frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo).

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:

apparato nervoso: comune—capogiri;

apparato epatobiliare: raro—epatite;

esami di laboratorio: raro—iperkaliemia, aumento dei livelli di ALT.

Ulteriori effetti indesiderati osservati con uno dei componenti del medicinale e potenzialmente associabili all’uso di losartan/idroclorotiazide sono i seguenti:

Losartan

apparato emolinfopoietico: non comune—anemia, purpura di Henoch-Schönlein, ecchimosi, emolisi; non noto—trombocitopenia;

sistema immunitario: raro—reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche, angioedema, compreso edema della laringe e della glottide con ostruzione delle vie aeree e/o edema del viso, labbra, gola e/o lingua; anamnesi di angioedema con farmaci, inclusi inibitori dell’ACE; orticaria);

disturbi del metabolismo: non comune—anoressia, gotta;

psiche: comune—insonnia; non comune—sensazione di paura, disturbo ansioso, attacco di panico, confusione mentale, depressione, sogni anomali, disturbi del sonno, sonnolenza, perdita di memoria;

sistema nervoso: comune—cefalea, capogiri; non comune—irrequietezza, pararestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, perdita di coscienza; non noto—disvergia;

organi della vista: non comune—annebbiamento della vista, bruciore/pizzicore agli occhi, congiuntivite, riduzione dell’acuità visiva;

organi dell’udito: non comune—vertigini, tinnito;

sistema cardiovascolare: non comune—ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sternodinia, angina pectoris, alterazioni cerebrovascolari, blocco atrioventricolare di I grado, ictus, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare);

apparato respiratorio: comune—tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, sinusite, disturbi dei seni paranasali; non comune—disagio faringeo, faringite, laringite, dispnea, affanno, bronchite, epistassi, rinite, ostruzione delle vie aeree;

apparato gastrointestinale: comune—dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia; non comune—costipazione, dolore dentale, secchezza orale, meteorismo, gastrite, vomito, ostruzione intestinale; raro—angioedema intestinale; non noto—pancreatite;

apparato epatobiliare: non noto—alterazione della funzionalità epatica;

pelle e tessuti sottocutanei: non comune—alopecia, dermatite, secchezza cutanea, eritema, arrossamento, fotosensibilità, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, sudorazione aumentata; non noto—riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico;

apparato muscoloscheletrico e connettivo: comune—crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia; non comune—dolore alle mani, gonfiore articolare, dolore al ginocchio, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, rigidità, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare; non noto—rabdomiolisi;

apparato urinario: comune—alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale; non comune—nicturia, minzione frequente, infezioni delle vie urinarie;

sistema riproduttivo e mammelle: non comune—riduzione del desiderio sessuale, disfunzione erettile/impotenza;

disturbi generali: comune—astenia, affaticamento, dolore toracico; non comune—edema del viso, febbre; non noto—sintomi influenzali, malessere;

vasi sanguigni: non comune—vasculite; non noto—effetto ortostatico dose-dipendente.

esami di laboratorio: comune—iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia; non comune—lieve riduzione dei livelli di urea e creatinina nel siero; molto raro—aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.

Idroclorotiazide

neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)1: non noto—cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)1.

apparato emolinfopoietico: non comune—agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, purpura, trombocitopenia;

sistema immunitario: raro—reazione anafilattica;

disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune—anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemia;

psiche: non comune—insonnia, alterazioni dell’umore;

sistema nervoso: comune—cefalea;

organi della vista: non comune—annebbiamento visivo transitorio, xantopsia; non noto—effusione coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso;

sistema cardiovascolare: non comune—angite necrotizzante (vasculite, vasculite sottocutanea).

apparato respiratorio: non comune—difficoltà respiratorie, inclusi pneumonite ed edema polmonare; molto raro—sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)

apparato gastrointestinale: non comune—sialoadenite, spasmi, irritazione gastrica, nausea, vomito, diarrea, costipazione;

apparato epatobiliare: non comune—itterizia (colestasi intraepatica), pancreatite;

pelle e tessuti sottocutanei: non comune—fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica; raro—sindrome di Stevens-Johnson, reazioni cutanee simili alla forma cutanea del lupus eritematoso sistemico, riattivazione della forma cutanea del lupus eritematoso sistemico;

apparato muscoloscheletrico e connettivo: non comune—crampi muscolari;

apparato urinario: non comune—glucosuria, nefrite interstiziale, alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale;

disturbi generali: non comune—febbre, capogiri.

1 Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata descritta una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il cancro della pelle non melanoma (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con l’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia /
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia /
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.