Exforge

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EXFORGE® (EXFORGE)

Composición:

Principios activos: besilato de amlodipino y valsartán;

1 tableta contiene 6,94 mg de besilato de amlodipino equivalente a 5 mg de amlodipino base y
80 mg de valsartán, o 6,94 mg de besilato de amlodipino equivalente a 5 mg de amlodipino base y 160 mg de valsartán, o 13,87 mg de besilato de amlodipino equivalente a 10 mg de amlodipino base y 160 mg de valsartán;

Excipientes: celulosa microcristalina; crospovidona, tipo A; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro; macrogol 4000; talco; hipromelosa, tipo de sustitución 2910 (3 mPa·s); dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro amarillo (E 172); óxido de hierro rojo (E 172) – solo para las tabletas de 10 mg/160 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg/80 mg: de color amarillo oscuro, forma redondeada, recubiertas con película, con bordes biselados, con la inscripción «NVR» en un lado y «NV» en el otro;

Tabletas de 5 mg/160 mg: de color amarillo oscuro, forma ovalada, recubiertas con película, con bordes biselados, con la inscripción «NVR» en un lado y «ESE» en el otro;

Tabletas de 10 mg/160 mg: de color amarillo claro, forma ovalada, recubiertas con película, con bordes biselados, con la inscripción «NVR» en un lado y «UIC» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la angiotensina II.

Código ATC C09D B01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Exforge contiene dos componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: el amlodipino pertenece a la clase de los antagonistas del calcio, y el valsartán pertenece a la clase de los antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estos ingredientes activos produce un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor medida que cada componente por separado.

Amlodipino

El amlodipino inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en los músculos lisos del corazón y de los vasos sanguíneos. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que provoca una disminución de la resistencia vascular periférica y conduce a la reducción de la presión arterial. Datos experimentales confirman que el amlodipino se une a sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. La contracción del músculo cardíaco y del músculo liso vascular depende del ingreso de calcio extracelular a las células de estos órganos a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión arterial, el amlodipino induce vasodilatación, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se asocia con cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas con tratamiento prolongado.

El efecto se correlaciona con las concentraciones plasmáticas tanto en pacientes jóvenes como ancianos.

En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino reducen la resistencia vascular renal, aumentan la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción filtrada ni en la proteinuria.

Al igual que con otros bloqueadores de canales de calcio, los estudios hemodinámicos de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o caminata) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino mostraron generalmente un ligero aumento del índice cardíaco, sin efecto significativo sobre dP/dt, la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, el amlodipino no mostró efecto inotrópico negativo cuando se administró en dosis terapéuticas en animales sanos y en humanos, incluso cuando se combinó con betabloqueantes.

El amlodipino no altera la función del nódulo sinusal ni la conducción auriculoventricular en animales sanos ni en humanos. En estudios clínicos en los que el amlodipino se administró junto con betabloqueantes a pacientes con hipertensión arterial o angina de pecho, no se observaron cambios en el electrocardiograma.

Uso en pacientes con hipertensión arterial

Estudio aleatorizado, doble ciego sobre morbilidad y mortalidad: Estudio sobre tratamiento antihipertensivo y hipolipemiante para prevenir infarto de miocardio [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT), diseñado para comparar nuevos enfoques terapéuticos: el uso de amlodipino en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea, frente al uso del diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5–25 mg/día en la hipertensión arterial leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes con hipertensión arterial de 55 años o más, con un seguimiento medio de 4,9 años. Cada paciente tenía al menos un factor de riesgo adicional para enfermedad coronaria, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en la historia clínica (> 6 meses antes de la inclusión en el estudio) o enfermedad cardiovascular documentada con signos de aterosclerosis (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo II (36,1 %), colesterol de lipoproteínas de alta densidad < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada mediante electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo al momento de la inclusión (21,9 %).

El punto final primario fue enfermedad coronaria con muerte o infarto de miocardio no fatal. No se observaron diferencias significativas en el punto final primario al comparar la terapia con amlodipino frente a clortalidona: la razón de riesgos (RR) fue 0,98, IC del 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Entre los puntos finales secundarios, la incidencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final compuesto cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo tratado con amlodipino en comparación con el grupo tratado con clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR = 1,38, IC del 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas entre los grupos tratados con amlodipino y clortalidona, RR = 0,96, IC del 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartán

El valsartán es un antagonista potente, específico y activo de los receptores de angiotensina II, destinado para uso oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, que son responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II, como resultado del bloqueo de los receptores AT1 por valsartán, pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no tiene ninguna actividad agonista parcial en los receptores AT1 y tiene una afinidad aproximadamente 20.000 veces mayor por los receptores AT1 que por los AT2.

El valsartán no inhibe la ECA (enzima convertidora de angiotensina), también conocida como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Debido a la ausencia de efecto sobre la ECA y a la falta de potenciación de la bradiquinina o la sustancia P, el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se asocia con tos. En estudios clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes previamente tratados con un inhibidor de la ECA y que desarrollaron tos seca, este efecto adverso se observó en el 19,5 % de los casos con valsartán y en el 19 % con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo tratado con inhibidor de la ECA, la tos se observó en el 68,5 % de los casos (p < 0,05). El valsartán no interacciona ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos que desempeñan un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.

La administración del medicamento a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas.

El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras una dosis única. Con administración regular, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en 2–4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La suspensión repentina de valsartán no provoca recurrencia de la hipertensión arterial ni otros efectos clínicos adversos.

Se ha demostrado que el valsartán reduce significativamente la tasa de hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase NYHA II–IV). El efecto más pronunciado se observó en pacientes que no recibían inhibidores de la ECA ni betabloqueantes. También se ha demostrado que el valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con disfunción del ventrículo izquierdo o insuficiencia del ventrículo izquierdo tras infarto de miocardio.

Otros estudios: doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET – Estudio global en curso sobre puntos finales con telmisartán en monoterapia y en combinación con ramipril [Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) y (VA NEPHRON-D – Estudio sobre nefropatía en diabetes, patrocinado por el Departamento de Asuntos de Veteranos [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARA.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo II con daño orgánico confirmado. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

En estos estudios, no se observaron diferencias significativas positivas respecto al efecto renal y/o cardiovascular ni a la mortalidad en comparación con la monoterapia, mientras que se observó un mayor riesgo de hipercaliemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud farmacocinética, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y ARA.

Por lo tanto, no se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y ARA a pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio sobre puntos finales cardiovasculares y renales con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus tipo II [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) fue un estudio diseñado para evaluar los beneficios de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARA en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de complicaciones. La muerte por enfermedad cardiovascular y los accidentes cerebrovasculares fueron numéricamente más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y también se notificaron con mayor frecuencia eventos adversos y eventos adversos graves de especial interés (hipercaliemia, hipotensión y alteración de la función renal) en el grupo con aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Valsartán/amlodipino

La combinación de amlodipino y valsartán proporciona una reducción aditiva y dependiente de la dosis de la presión arterial en todo el rango de dosis terapéuticas. La acción hipotensora tras una dosis única se mantiene durante 24 horas.

Más de 1400 pacientes con hipertensión arterial recibieron Exforge una vez al día en dos estudios controlados con placebo.

Exforge fue estudiado en dos estudios controlados con placebo en pacientes con hipertensión esencial leve o moderada no complicada (presión diastólica media sentado ≥ 95 y < 110 mm Hg).

Se excluyeron pacientes con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, diabetes tipo I y diabetes tipo II mal controlada, antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado activamente y con grupos paralelos, se observó normalización de la presión arterial (presión diastólica < 90 mm Hg al final del estudio) en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de valsartán 160 mg. La presión arterial se normalizó en el 75 % de los pacientes que recibieron 10 mg/160 mg de amlodipino/valsartán, en el 62 % de los que recibieron 5 mg/160 mg de amlodipino/valsartán y en el 53 % de los que recibieron solo 160 mg de valsartán. La adición de 10 mg y 5 mg de amlodipino produjo una reducción adicional de la presión sistólica/diastólica de 6/4,8 mm Hg y 3,9/2,9 mm Hg, respectivamente, en comparación con el tratamiento solo con 160 mg de valsartán.

En otro estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado activamente y con grupos paralelos, se observó normalización de la presión arterial (presión diastólica < 90 mm Hg al final del estudio) en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino 10 mg. La presión arterial se normalizó en el 78 % de los pacientes que recibieron 10 mg/160 mg de amlodipino/valsartán, en comparación con el 67 % de los que continuaron con solo 10 mg de amlodipino. La adición de 160 mg de valsartán produjo una reducción adicional de la presión sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mm Hg en comparación con el tratamiento solo con 10 mg de amlodipino.

Exforge fue estudiado en un estudio controlado activamente con 130 pacientes con hipertensión esencial y presión diastólica media sentado ≥ 110 mm Hg y < 120 mm Hg. En este estudio (presión arterial basal media 171/113 mm Hg), el tratamiento con Exforge en dosis de 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial estable en 36/29 mm Hg, en comparación con 32/28 mm Hg con lisinopril/hidroclorotiazida en dosis de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

En dos estudios de larga duración se demostró que el efecto de Exforge se mantiene por más de un año. La suspensión repentina del medicamento no provocó un aumento rápido de la presión arterial.

En pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con amlodipino pero que presentan edemas inaceptables, la terapia combinada puede proporcionar un control similar de la presión arterial con reducción de edemas.

La edad, el sexo, la raza y el índice de masa corporal (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) del paciente no influyeron en la respuesta clínica al tratamiento con Exforge.

No se han realizado estudios con Exforge en poblaciones distintas de pacientes con hipertensión arterial. Existen estudios con valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y en el período postinfarto. También se han realizado estudios con amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad coronaria confirmada angiográficamente.

Farmacocinética.

Linealidad.

El valsartán y el amlodipino muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino.

Absorción. Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino, la concentración máxima (Cmáx) en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta calculada oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Distribución. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. En estudios in vitro, se ha demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas en pacientes con hipertensión esencial.

Biotransformación. El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación. La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de aproximadamente 30–50 horas. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino inicial y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán

Absorción. Tras la administración oral, la Cmáx de valsartán en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media del medicamento es del 23 %. Los alimentos reducen la exposición al valsartán, según el AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo), aproximadamente en un 40 %, y la Cmáx en un 50 %, aunque a las 8 horas tras la administración, la concentración plasmática de valsartán es similar en pacientes que tomaron el medicamento en ayunas y en aquellos que lo tomaron después de comer. La reducción del AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio del valsartán tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 l, lo que indica una distribución tisular limitada. El valsartán se une ampliamente a proteínas plasmáticas (94–97 %), principalmente a la albúmina sérica.

Biotransformación. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo el 20 % de la dosis se convierte en metabolitos. En plasma se ha identificado un metabolito hidroxilado en concentraciones bajas (menos del 10 % del AUC del valsartán), que es farmacológicamente inactivo.

Eliminación. El valsartán presenta una cinética de eliminación poliexponencial (semivida T1/2α < 1 hora y T1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente sin cambios por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/h, y su aclaramiento renal es de aproximadamente 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). La semivida de eliminación del valsartán es de 6 horas.

Valsartán/amlodipino

Tras la administración oral de Exforge, la Cmáx de valsartán y amlodipino en plasma se alcanza a las 3 y 6–8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de Exforge son equivalentes a la biodisponibilidad del valsartán y del amlodipino cuando se administran como fármacos individuales.

Poblaciones especiales

Pediátricos

No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El tiempo para alcanzar la Cmáx de amlodipino en plasma es aproximadamente similar en pacientes jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento del AUC y una prolongación de la semivida. El AUC sistémico medio de valsartán en personas mayores es un 70 % mayor que en pacientes más jóvenes, por lo que se debe tener precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal

La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba para un compuesto cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó correlación entre el estado de la función renal y la exposición sistémica al valsartán.

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino disminuye, lo que provoca un aumento del AUC de aproximadamente 40–60 %. En promedio, en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada, la exposición al valsartán (medida por el AUC) es aproximadamente el doble que en voluntarios sanos (emparejados por edad, sexo y peso). Los pacientes con enfermedad hepática deben tener precaución al usar el medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial no está controlada mediante monoterapia con amlodipino o valsartán.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo, a derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

• Alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.

• Uso concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

• Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

• Hipotensión grave.

• Shock (incluyendo shock cardiogénico).

• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica de grado severo).

• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones entre medicamentos

No se han realizado estudios de interacción entre el medicamento Exforge y otros medicamentos.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos concomitantemente

Otros medicamentos antihipertensivos

Los medicamentos antihipertensivos comúnmente utilizados (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos) y otros fármacos que pueden provocar efectos adversos hipotensores (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes utilizados para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata) pueden potenciar el efecto antihipertensivo de la combinación.

Interacciones relacionadas con amlodipino

Uso concomitante no recomendado

Pomelo o zumo de pomelo

No se recomienda el uso de amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentarse la biodisponibilidad, lo que provocaría un efecto antihipertensivo potenciado.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos concomitantemente

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores del CYP3A4 más o menos potentes (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiacem) puede provocar un aumento significativo del efecto sistémico de amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más intensas en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario un monitoreo clínico y ajuste de la dosis.

Inductores del CYP3A4 (medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona), rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum))

Cuando se administra concomitantemente con inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede verse alterada. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosificación durante y tras la administración concomitante, especialmente en caso de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

La administración repetida de 10 mg de amlodipino junto con 80 mg de simvastatina provoca un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de simvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino.

Dantroleno (infusiones)

En animales se han observado casos letales de fibrilación ventricular y colapso cardiovascular asociados con hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes con predisposición a desarrollar hipertermia maligna, así como durante el tratamiento de hipertermias malignas.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos concomitantemente

Otros

Durante estudios clínicos, el amlodipino no influyó en la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Interacciones relacionadas con valsartán

Uso concomitante no recomendado

Litio

Cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II, incluyendo valsartán, se han observado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y su toxicidad. No se recomienda la administración concomitante de valsartán y litio. Si fuera necesaria esta combinación, se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio. El riesgo de aumento de la toxicidad del litio puede aumentar aún más con el uso combinado de Exforge y diuréticos.

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros fármacos que pueden aumentar los niveles de potasio

Cuando se administran fármacos que afectan a los canales de potasio junto con valsartán, se debe prever un control frecuente de los niveles de potasio en plasma.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos concomitantemente

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos

La administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede provocar una disminución del efecto antihipertensivo. Además, la administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de aumento de los niveles séricos de potasio. Por lo tanto, al iniciar el tratamiento se recomienda controlar la función renal y asegurar un adecuado estado de hidratación del paciente.

Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir)

Los resultados de estudios in vitro con tejido hepático humano mostraron que valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica a valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARA, inhibidores de la ECA o aliskirén

Los resultados de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, ARA o aliskirén aumenta la frecuencia de efectos adversos como hipotensión, hipercalcemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el tratamiento con un solo fármaco que actúa sobre el SRAA. Por lo tanto, la administración concomitante de ARA —incluyendo valsartán— o inhibidores de la ECA con aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Otros

Durante la monoterapia con valsartán, no se han identificado interacciones medicamentosas clínicamente significativas con cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino o glipizida.

Características de aplicación.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino en el tratamiento de la crisis hipertensiva.

Pacientes con déficit de sodio y/o volumen sanguíneo circulante

En pacientes con hipertensión arterial no complicada, se observó hipotensión excesiva (0,4 %) durante estudios controlados con placebo con Exforge. En pacientes con sistema renina-angiotensina activado (con bajo contenido de sodio y/o volumen sanguíneo circulante, o que reciben dosis altas de diuréticos), que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede presentarse hipotensión sintomática. Se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con Exforge o realizar una supervisión médica cuidadosa al comienzo de la terapia.

Si ocurre hipotensión arterial durante el tratamiento con Exforge, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una vez estabilizada la presión arterial, puede continuar el tratamiento.

Hiperkalemia

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, entre otros), y es necesario realizar controles frecuentes de los niveles séricos de potasio.

Estenosis de la arteria renal

Exforge debe administrarse con precaución para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral o con estenosis de la arteria de un riñón único, ya que pueden aumentar los niveles séricos de urea y creatinina.

Trasplante renal

No existe experiencia sobre la seguridad del uso de Exforge en pacientes que han recibido recientemente un trasplante de riñón.

Alteraciones de la función hepática

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la vía biliar. El período de semivida del amlodipino se prolonga y el valor del AUC (concentración plasmática-tiempo) aumenta en pacientes con alteraciones de la función hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Es necesaria especial precaución al usar Exforge en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas o con enfermedades obstructivas de la vesícula biliar.

La dosis máxima recomendada para pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas sin colestasis es de 80 mg de valsartán.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con disfunción renal leve o moderada (TFG > 30 ml/min/1,73 m²), no se requiere ajuste de dosis. En casos de disfunción renal moderada, se recomienda controlar los niveles séricos de potasio y creatinina.

La administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina, incluyendo el valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteraciones renales (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Hiperaldosteronismo primario

A los pacientes con hiperaldosteronismo primario no se debe administrar el antagonista de la angiotensina II valsartán, ya que su sistema renina-angiotensina está alterado debido a la enfermedad subyacente.

Angioedema

Se ha observado edema de Quincke, incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, así como hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua, en pacientes que toman valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de edema de Quincke con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. El uso de Exforge debe suspenderse inmediatamente si aparece edema de Quincke; no se recomienda su reutilización.

Insuficiencia cardíaca/estado tras infarto de miocardio

Debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes sensibles pueden presentarse alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina ha provocado oliguria y/o progresión de la azotemia, y en casos raros, insuficiencia renal aguda y/o muerte. Se han observado resultados similares con valsartán. En pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio, debe evaluarse la función renal.

En un estudio controlado con placebo a largo plazo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico, clase III y IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor con amlodipino que con placebo, aunque no hubo diferencias significativas en cuanto a la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral

Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral o estenosis aórtica severa.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que la administración combinada de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda realizar un bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskiren.

Si el bloqueo dual es absolutamente necesario, debe realizarse exclusivamente bajo supervisión de un especialista, con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, concentraciones de electrolitos y presión arterial. No se deben combinar inhibidores de la ECA y ARA II en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado el uso del medicamento Exforge en pacientes con otras enfermedades distintas de la hipertensión arterial.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), un riesgo similar podría presentarse con medicamentos de esta clase.

Se sabe que la exposición a ARA II durante el segundo y tercer trimestre de embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si se ha administrado ARA II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado ARA II deben mantenerse bajo observación cuidadosa por posible hipotensión arterial.

Período de lactancia

El amlodipino se excreta en la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima en un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. No se conoce el efecto del amlodipino sobre los lactantes.

Dado que no existe información sobre el uso del medicamento Exforge durante la lactancia, no se recomienda su uso en este período; se aconseja utilizar medicamentos alternativos con un perfil de seguridad bien establecido, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Fertilidad

No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Valsartán

El valsartán no provocó reacciones adversas en el sistema reproductivo de ratas macho y hembra tras administración oral en dosis de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces mayor que la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por superficie corporal (mg/m²), considerando una dosis de 320 mg/día para un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en las cabezas de los espermatozoides. No hay suficientes datos clínicos sobre el efecto del amlodipino en la fertilidad. En un estudio con ratas se observaron efectos adversos sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En pacientes que toman Exforge puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la ingestión del medicamento, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.

El amlodipino puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si durante el tratamiento con amlodipino el paciente experimenta mareo, cefalea, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede verse alterada.

Vía de administración y dosis.

Los pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino o valsartán pueden ser cambiados a tratamiento combinado con el medicamento Exforge. La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Los comprimidos de Exforge pueden tomarse independientemente de las comidas. Se recomienda tomar Exforge con una pequeña cantidad de agua.

Los pacientes que están tomando valsartán y amlodipino por separado pueden cambiarse a Exforge que contiene las mismas dosis de los componentes.

Antes de cambiar a la combinación de dosis fijas, se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente (es decir, amlodipino y valsartán). Si clínicamente es necesario, se puede considerar la sustitución directa de la monoterapia por la combinación de dosis fijas.

La dosis diaria máxima es de 1 comprimido de Exforge 5 mg/80 mg, o 1 comprimido de Exforge 5 mg/160 mg, o 1 comprimido de Exforge 10 mg/160 mg (las dosis máximas permitidas de los componentes del medicamento son 10 mg de amlodipino y 320 mg de valsartán).

Dosificación en grupos de pacientes específicos

Alteración de la función renal

No existen datos clínicos disponibles sobre el uso de Exforge en pacientes con alteración grave de la función renal.

En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteración renal moderada se recomienda controlar los niveles sanguíneos de potasio y creatinina.

La administración concomitante de Exforge con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabetes mellitus

La administración concomitante de Exforge con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus.

Alteración de la función hepática

Exforge está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedades obstructivas de las vías biliares. En pacientes con alteración hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán.

No existen recomendaciones de dosificación específicas para amlodipino en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Al cambiar a amlodipino o Exforge en pacientes con hipertensión arterial (véase la sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino, ya sea en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más)

En pacientes de edad avanzada se recomiendan las pautas habituales de dosificación.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento en pacientes ancianos.

Al cambiar a amlodipino o Exforge en pacientes con hipertensión arterial (véase la sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino, ya sea en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Exforge en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Niños

No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, hasta disponer de información más completa, no se recomienda el uso de Exforge para el tratamiento de niños.

Sobredosis.

Síntomas

Hasta la fecha no se ha reportado experiencia de sobredosis con Exforge. El síntoma principal de sobredosis con valsartán probablemente sea hipotensión arterial marcada con mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica progresiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica significativa y potencialmente prolongada, incluyendo shock con desenlace letal, tras la administración de amlodipino.

Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24–48 horas después de la ingestión) y que puede requerir ventilación artificial. Las medidas tempranas de reanimación (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento

Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, debe provocarse el vómito o realizarse un lavado gástrico. La absorción de amlodipino se reduce significativamente mediante la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de amlodipino.

La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por sobredosis de Exforge requiere soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, atención al volumen de líquido circulante y diuresis. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial, puede administrarse un fármaco vasoconstrictor si no existen contraindicaciones para su uso. En caso de hipotensión arterial persistente debida a bloqueo de los canales de calcio, puede ser útil la administración intravenosa de gluconato de calcio.

Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante diálisis hemática.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso de Exforge fue evaluada en el transcurso de 5 estudios clínicos controlados con la participación de 5175 pacientes, de los cuales 2613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia o que fueron significativas o graves: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edemas, edemas de tejidos blandos, edemas faciales, edemas periféricos, aumento de la fatiga, enrojecimiento facial, astenia y sofocos.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Principalmente relacionado con colestasis.

Información adicional sobre la combinación

La edema periférica, un efecto adverso conocido del amlodipino, se observó con menor frecuencia en general en pacientes que recibieron la combinación de amlodipino/valsartán en comparación con aquellos que recibieron amlodipino solo. En estudios clínicos controlados doble ciego, la frecuencia media de edema periférico, distribuida uniformemente a través de todo el intervalo de dosis, fue del 5,1 % con la combinación de amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes del medicamento

Las reacciones adversas que previamente se han observado con el uso de cualquiera de los componentes individuales del medicamento (amlodipino o valsartán) también pueden ocurrir con el uso de Exforge, aunque no se hayan notificado durante los estudios clínicos o en el período poscomercialización.

Amlodipino

Se han notificado casos aislados de síndrome extrapiramidal.

Valsartán

Los siguientes efectos adversos adicionales se han observado durante los ensayos clínicos con monoterapia de valsartán, independientemente de la relación causal con el fármaco en estudio.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original, en un lugar protegido de la humedad y fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster; 1 ó 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Novartis Farma S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Vía Provinciale Scafa 131, 80058 Torre Annunziata (provincia de Nápoles), Italia.