Difors XL
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIFORS 80 DIFORS 160 DIFORS XL (DIFORS 80) (DIFORS 160) (DIFORS XL)
Composición:
Principios activos: anlodipino besilato y valsartán;
Cada tableta contiene anlodipino besilato 6,94 mg, equivalente a 5 mg de anlodipino, y 80 mg de valsartán, o anlodipino besilato 6,94 mg, equivalente a 5 mg de anlodipino, y 160 mg de valsartán, o anlodipino besilato 13,88 mg, equivalente a 10 mg de anlodipino, y 160 mg de valsartán;
Excipientes: fosfato cálcico hidrogenado dihidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; hidroxipropilcelulosa; dióxido de silicio coloidal anhidro; talco; estearato de magnesio; recubrimiento Opadry II White (polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171)).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Características físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con película de color blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores del angiotensina II.
Código ATC C09D B01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Diforce contiene dos componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, que pertenece a la clase de los antagonistas del calcio, y valsartán, que pertenece a la clase de los antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estos ingredientes activos tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada uno de los componentes por separado.
Amlodipino.
El amlodipino inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en los músculos lisos del corazón y de los vasos sanguíneos. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre los músculos lisos vasculares, lo que provoca una disminución de la resistencia vascular periférica y conduce a la reducción de la presión arterial. Datos experimentales confirman que el amlodipino se une a sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del ingreso de calcio extracelular en estas células a través de canales iónicos específicos.
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión arterial, el amlodipino provoca vasodilatación, lo que conduce a una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles de catecolaminas en plasma con tratamiento prolongado.
El efecto se correlaciona con las concentraciones en plasma en pacientes jóvenes y ancianos.
En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino reducen la resistencia vascular renal y aumentan la tasa de filtración glomerular, así como el flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción filtrada ni en la proteinuria.
Al igual que con otros bloqueadores de canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante ejercicio (o caminata) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino mostraron en general un ligero aumento del índice cardíaco sin efecto significativo sobre la dP/dt, la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, el amlodipino no mostró efecto inotrópico negativo al administrarse en dosis terapéuticas en animales sanos y humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueadores.
El amlodipino no altera la función del nódulo sinusal ni la conducción auriculoventricular en animales o personas sanos. En estudios clínicos, no se han observado cambios en el electrocardiograma al usar amlodipino en combinación con betabloqueadores en pacientes con hipertensión arterial o angina de pecho.
Se han observado efectos clínicos positivos del amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad isquémica confirmada angiográficamente.
Uso en pacientes con hipertensión arterial
Estudio aleatorizado, doble ciego, sobre morbilidad y mortalidad: se realizó para comparar nuevos métodos de tratamiento: amlodipino en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea frente al uso de clortalidona en dosis de 12,5–25 mg/día (diurético tiazídico) en hipertensión leve a moderada.
El punto final primario fue enfermedad coronaria con resultado mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observaron diferencias significativas en el punto final primario al comparar la terapia con amlodipino frente a clortalidona. Entre los puntos finales secundarios, la incidencia de insuficiencia cardíaca fue significativamente mayor en el grupo tratado con amlodipino en comparación con el grupo tratado con clortalidona. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas entre los grupos tratados con amlodipino y clortalidona.
Valsartán.
El valsartán es un antagonista potente, específico y activo de los receptores de angiotensina II destinado para uso oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, que son los responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II como consecuencia del bloqueo de los receptores AT1 por valsartán pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no tiene ninguna actividad agonista parcial sobre los receptores AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por los receptores AT1 que por los AT2.
El valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Debido a la falta de efecto sobre la ECA y a la ausencia de potenciación de la bradiquinina o de la sustancia P, el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se asocia con tos. En estudios clínicos donde se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes previamente tratados con un inhibidor de la ECA y que desarrollaron tos seca, al cambiar al tratamiento con valsartán, esta complicación se observó en el 19,5 % de los casos, frente al 19 % con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo que recibió inhibidor de la ECA la tos se observó en el 68,5 % de los casos (P < 0,05). El valsartán no interacciona ni bloquea receptores de otras hormonas o canales iónicos que desempeñan un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.
La administración del fármaco a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.
En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas.
El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración de una dosis única. Con administración regular, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en 2–4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La suspensión repentina de valsartán no provoca recurrencia de la hipertensión arterial ni otros efectos clínicos adversos.
Se ha demostrado que la administración de valsartán reduce significativamente la tasa de hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase NYHA II–IV). El efecto más pronunciado se observó en pacientes que no recibían inhibidores de la ECA ni betabloqueadores. También se ha demostrado que valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con disfunción ventricular izquierda o disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto de miocardio.
Otros estudios: doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Se sabe que en dos grandes estudios aleatorizados y controlados se evaluó la combinación de un inhibidor de la ECA con un ARA. En dichos estudios, en comparación con la monoterapia, no se observaron diferencias significativas en beneficios renales y/o cardiovasculares ni en mortalidad, pero sí un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión. Debido a la similitud farmacocinética, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y ARA. Por lo tanto, no se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y ARA a pacientes con nefropatía diabética.
Se ha realizado un estudio cuyo objetivo era evaluar el beneficio de añadir aliskireno a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARA en pacientes con diabetes tipo II, enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o combinación de estos. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de complicaciones terapéuticas. La mortalidad por causas cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares fueron numéricamente más frecuentes en el grupo que recibió aliskireno que en el grupo placebo, y también se notificaron con mayor frecuencia eventos adversos y eventos adversos graves de especial relevancia (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) en el grupo con aliskireno en comparación con el grupo placebo.
Valsartán/amlodipino.
La combinación de amlodipino/valsartán en pacientes con hipertensión arterial produce un efecto antihipertensivo durante aproximadamente 24 horas. La suspensión repentina del fármaco no provoca un rápido aumento de la presión arterial.
En pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con amlodipino pero con edemas inaceptables, la terapia combinada puede proporcionar un control similar de la presión arterial con reducción de los edemas.
Farmacocinética.
Linealidad. Valsartán y amlodipino muestran farmacocinética lineal.
Amlodipino.
Absorción. Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino por separado, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta calculada oscila entre el 64 y el 80 %. La comida influye significativamente en la biodisponibilidad del amlodipino.
Disposición. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Se sabe que estudios in vitro con amlodipino han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas en pacientes con hipertensión esencial.
Biotransformación. El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado a metabolitos inactivos.
Eliminación. La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación de aproximadamente 30–50 horas. Los niveles en estado de equilibrio en plasma se alcanzan tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino inicial y el 60 % de sus metabolitos se eliminan por orina.
Valsartán.
Absorción. Tras la administración oral del fármaco, la concentración máxima (Cmax) de valsartán en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media del fármaco es del 23 %. La comida reduce la exposición al valsartán, medida como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), en aproximadamente un 40 %, y la concentración máxima en plasma (Cmax) en un 50 %, aunque a las 8 horas tras la administración, la concentración de valsartán en plasma es similar en el grupo que tomó el fármaco en ayunas y en el grupo que lo tomó después de comer. La reducción de la AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que valsartán puede administrarse independientemente de las comidas.
Disposición. El volumen de distribución en estado de equilibrio tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 l, lo que indica una distribución tisular limitada. El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (94–97 %), principalmente a la albúmina sérica.
Biotransformación. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo el 20 % de la dosis se convierte en metabolitos. En plasma se ha identificado un metabolito hidroxilado en bajas concentraciones (menos del 10 % de la AUC del valsartán), que es farmacológicamente inactivo.
Eliminación. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (semivida T1/2α < 1 hora y T1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente sin cambios por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y orina (aproximadamente el 13 % de la dosis). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es de aproximadamente 2 l/h, y su aclaramiento renal es de aproximadamente 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). La semivida de eliminación del valsartán es de 6 horas.
Valsartán/amlodipino.
Tras la administración oral de Diforce, la concentración máxima (Cmax) en plasma de valsartán y amlodipino se alcanza a las 3 y 6–8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de Diforce son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran por separado.
Poblaciones especiales.
Niños.
No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en niños.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).
El tiempo para alcanzar la Cmax de amlodipino en plasma es aproximadamente similar en pacientes jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento de la AUC y un alargamiento de la semivida. La AUC sistémica media de valsartán en personas mayores es un 70 % mayor que en pacientes más jóvenes, por lo que se debe tener precaución al aumentar la dosis.
Insuficiencia renal.
La alteración de la función renal no influye significativamente en la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba para un compuesto cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó correlación entre el estado de la función renal y la exposición sistémica a valsartán.
Alteración de la función hepática.
En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento de amlodipino disminuye, lo que provoca un aumento de la AUC de aproximadamente 40–60 %. En promedio, en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada, la exposición (definida por los valores de AUC) a valsartán es aproximadamente el doble que en voluntarios sanos (emparejados por edad, sexo y peso corporal). Los pacientes con enfermedad hepática deben tener precaución al usar este fármaco.
Características clínicas.
Indicaciones.
Hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no está controlada con monoterapia con amlodipino o valsartán.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad a la sustancia activa, a los derivados de la dihidropiridina o a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.
- Administración concomitante de antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
- Mujeres embarazadas o mujeres que planean quedarse embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
- Hipotensión grave.
- Shock (incluyendo shock cardiogénico).
- Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).
- Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Interacciones medicamentosas.
No se han realizado estudios de interacción entre el medicamento Difors y otros medicamentos.
Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos conjuntamente.
Otros medicamentos antihipertensivos.
Los medicamentos antihipertensivos comúnmente utilizados (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos) y otros fármacos que pueden provocar efectos adversos hipotensores (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes utilizados para tratar la hiperplasia prostática benigna) pueden potenciar el efecto antihipertensivo de la combinación.
Interacciones relacionadas con el amlodipino.
La administración concomitante no está recomendada.
Pomelo o zumo de pomelo.
No se recomienda la administración conjunta de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad, lo que provocaría un aumento del efecto antihipertensivo del medicamento.
Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos conjuntamente.
Inhibidores del CYP3A4.
La administración concomitante de amlodipino con inhibidores del CYP3A4 más o menos potentes (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo del efecto sistémico del amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más intensas en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario realizar un seguimiento clínico y ajustar la dosis.
Inductores del CYP3A4 (medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona), rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum)).
La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede alterar la concentración plasmática de amlodipino. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosificación durante y después de la administración concomitante, especialmente en caso de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).
Simvastatina.
La administración repetida de 10 mg de amlodipino junto con 80 mg de simvastatina provoca un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de simvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino.
Dantroleno (infusiones).
Se han descrito casos letales de fibrilación ventricular y colapso cardiovascular en animales relacionados con hipercalcemia tras la administración conjunta de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes propensos a desarrollar hipertermia maligna o durante el tratamiento de hipertermias malignas.
Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos conjuntamente
Otros.
Durante estudios clínicos, el amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.
Interacciones relacionadas con el valsartán.
La administración concomitante no está recomendada.
Litio.
Cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluyendo valsartán, se ha observado un aumento reversible de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad. No se recomienda la administración concomitante de valsartán y litio. Si fuera necesario utilizar esta combinación, se debe controlar cuidadosamente el nivel sérico de litio. El riesgo de aumento de la toxicidad del litio puede aumentar aún más si se administra conjuntamente Difors con diuréticos.
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio.
Si se administran conjuntamente medicamentos que afectan los canales de potasio con valsartán, se debe prever un control frecuente de los niveles plasmáticos de potasio.
Medicamentos con los que debe tenerse precaución al administrarlos conjuntamente.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos.
La administración concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede provocar una disminución del efecto antihipertensivo. Además, la administración conjunta de antagonistas de la angiotensina II y AINE aumenta el riesgo de deterioro de la función renal y de aumento de los niveles séricos de potasio. Por lo tanto, al iniciar el tratamiento se recomienda controlar la función renal y asegurar un adecuado estado de hidratación del paciente.
Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir).
Los resultados de estudios in vitro con tejido hepático humano mostraron que el valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. La administración concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán.
Bloqueo dual del SRAA con ARA, inhibidores de la ECA o aliskiren.
Los resultados de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante la administración combinada de inhibidores de la ECA, ARA o aliskiren provoca un aumento en la frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hipercalcemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el tratamiento con un solo fármaco que actúa sobre el SRAA. Por lo tanto, la administración concomitante de ARA —incluyendo valsartán— o inhibidores de la ECA con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).
Otros.
Durante la monoterapia con valsartán no se han observado interacciones clínicamente relevantes con los siguientes medicamentos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glipizida.
Características de uso.
No se ha establecido la seguridad y eficacia del amlodipino en el tratamiento de la crisis hipertensiva.
Pacientes con deficiencia de sodio y/o volumen sanguíneo circulante.
En pacientes con hipertensión arterial no complicada (0,4 %) se ha observado hipotensión excesiva.
En pacientes con activación del sistema renina-angiotensina (con bajos niveles de sodio y/o volumen sanguíneo circulante, que reciben dosis altas de diuréticos), que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede presentarse hipotensión sintomática. Se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Difors o realizar una supervisión médica cuidadosa al comienzo de la terapia.
Si se produce hipotensión arterial durante el tratamiento con Difors, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. Tras la estabilización de la presión arterial, puede continuar el tratamiento.
Hiperpotasemia.
Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan elevar los niveles de potasio (heparina, entre otros), así como realizar controles frecuentes de los niveles plasmáticos de potasio.
Estenosis de la arteria renal.
El medicamento Difors debe administrarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis en un único riñón, ya que pueden aumentar los niveles de urea y creatinina en suero.
Trasplante renal.
No existe experiencia sobre la seguridad del uso de Difors en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.
Alteraciones de la función hepática.
El valsartán se elimina principalmente sin cambios a través de la bilis. El período de semivida del amlodipino se prolonga y el valor del AUC (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Es necesaria una precaución especial al administrar Difors a pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas o con enfermedades obstructivas de la vesícula biliar. La dosis máxima recomendada para pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas sin colestasis es de 80 mg de valsartán.
Alteraciones de la función renal.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas (TFG > 30 ml/min/1,73 m²). En casos de alteraciones renales moderadas, se recomienda controlar los niveles de potasio y creatinina en sangre.
La administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina, incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteraciones renales (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).
Angioedema.
Se ha observado angioedema, incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua, en pacientes que han tomado valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. El tratamiento con Difors debe suspenderse inmediatamente si se presenta angioedema; no se recomienda su reutilización.
Angioedema intestinal. Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con antagonistas de los receptores de angiotensina II, incluyendo valsartán (ver sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse la administración de valsartán y comenzar un monitoreo adecuado del paciente hasta la completa resolución de los síntomas.
Hiperaldosteronismo primario.
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben tomar el antagonista de la angiotensina II, valsartán, ya que su sistema renina-angiotensina-aldosterona está alterado debido a la enfermedad subyacente.
Insuficiencia cardíaca/tras infarto de miocardio.
Debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes sensibles pueden presentarse alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en los que la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina ha provocado oliguria y/o progresión de la azotemia, así como (en casos raros) insuficiencia renal aguda y/o resultado fatal. Resultados similares se han observado con el uso de valsartán. En pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio, debe evaluarse la función renal. Se sabe que, en un estudio a largo plazo controlado con placebo sobre amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico, clase III y IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la incidencia de edema pulmonar fue mayor con amlodipino en comparación con placebo, aunque no hubo diferencias significativas en cuanto a la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.
Estenosis de la válvula aórtica y mitral.
Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis aórtica severa de bajo flujo o estenosis de la válvula mitral.
Doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Existen datos que indican que la administración combinada de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda realizar una doble bloqueo del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskiren.
Si la doble bloqueo es absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, concentraciones de electrolitos y presión arterial. No se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y ARA II a pacientes con nefropatía diabética.
El uso del medicamento Difors no ha sido estudiado en pacientes con otras enfermedades distintas de la hipertensión arterial.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
Difors está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedarse embarazadas.
Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente la administración de Difors y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo.
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un cierto aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados sobre antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), un riesgo similar podría presentarse con medicamentos de esta clase. Se sabe que el uso de ARA II durante el segundo y tercer trimestres del embarazo tiene efectos tóxicos en el feto humano (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y en el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).
Si se ha administrado ARA II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el estado óseo del feto.
Los recién nacidos cuyas madres han tomado ARA II deben mantenerse bajo observación cuidadosa por posibles episodios de hipotensión arterial.
Período de lactancia.
El amlodipino se excreta en la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima en un rango intercuartílico del 3-7 %, con un máximo del 15 %. No se conoce el efecto del amlodipino sobre los lactantes.
Dado que no existe información sobre el uso de Difors durante la lactancia, no se recomienda su uso durante este período; se aconseja utilizar medicamentos alternativos con un perfil de seguridad bien establecido, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.
Fertilidad.
No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad.
Valsartán.
Se sabe que el valsartán no provoca reacciones adversas en el sistema reproductivo de ratas macho y hembra tras administración oral en dosis de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por superficie corporal (mg/m²), basada en una dosis de 320 mg/día para un paciente de 60 kg).
Amlodipino.
En algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en las cabezas de los espermatozoides. No existen suficientes datos clínicos sobre el efecto del amlodipino en la fertilidad. Se ha observado en un estudio en ratas que el amlodipino provocó reacciones adversas en la fertilidad de los machos.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
En pacientes que toman Difors puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la administración del medicamento, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos o manipular maquinaria potencialmente peligrosa.
El amlodipino puede afectar débil o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan mareo, dolor de cabeza, fatiga o náuseas durante el tratamiento con amlodipino, su capacidad de reacción puede verse alterada.
Vía de administración y dosis.
Los pacientes cuya presión arterial no se controla con monoterapia de amlodipino o valsartán pueden pasar al tratamiento combinado con el medicamento Difors. La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Difors debe tomarse independientemente de la ingestión de alimentos, acompañado de una pequeña cantidad de agua.
Los pacientes que toman valsartán y amlodipino por separado pueden pasar a Difors que contenga las mismas dosis de los componentes. Antes de pasar a la combinación de dosis fijas, se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente (es decir, amlodipino y valsartán). En caso de necesidad clínica, puede considerarse la sustitución directa de la monoterapia por la combinación de dosis fijas.
Dosis diaria máxima: 1 comprimido del medicamento Difors 80 o 1 comprimido del medicamento Difors 160, o 1 comprimido del medicamento Difors XL (dosis máximas permitidas de los componentes del medicamento: 10 mg de amlodipino, 320 mg de valsartán).
Dosificación en grupos especiales de pacientes.
Alteración de la función renal.
No existen datos clínicos disponibles sobre el uso del medicamento Difors en pacientes con alteración grave de la función renal.
En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal no es necesaria la corrección de la dosis de Difors.
En pacientes con alteración renal de grado moderado se recomienda controlar los niveles séricos de potasio y creatinina.
La administración concomitante del medicamento Difors con aliskirén está contraindicada en pacientes con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).
Diabetes mellitus.
La administración concomitante del medicamento Difors con aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus.
Alteración de la función hepática.
El medicamento Difors está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática.
Debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedades obstructivas de las vías biliares.
La dosis máxima recomendada en pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática sin colestasis es de 80 mg de valsartán.
No existen recomendaciones de dosificación de amlodipino para pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática. Al pasar a amlodipino o al medicamento Difors pacientes con hipertensión arterial (véase la sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).
Para pacientes de edad avanzada se recomiendan los esquemas habituales de dosificación, sin embargo, debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento. Al pasar a amlodipino o al medicamento Difors pacientes con hipertensión arterial (véase la sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.
Población pediátrica.
No se ha investigado la seguridad y eficacia del medicamento Difors en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.
Niños.
No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, hasta obtener información más completa, no se recomienda el uso del medicamento Difors para el tratamiento de niños.
Sobredosis.
Síntomas.
Hasta la fecha no existe experiencia sobre la sobredosis con el medicamento Difors. El síntoma principal de la sobredosis con valsartán probablemente sea una hipotensión arterial marcada con mareos. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica progresiva y, probablemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica significativa y potencialmente prolongada, hasta llegar al shock e incluso al desenlace letal.
Rara vez se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, cuyo inicio puede retrasarse (24-48 horas después de la ingestión) y que puede requerir ventilación artificial. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco pueden actuar como factores desencadenantes.
Tratamiento.
Si el medicamento se ha tomado recientemente, debe provocarse el vómito o realizarse un lavado gástrico. La absorción de amlodipino se reduce significativamente mediante la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión de amlodipino.
La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por la sobredosis de Difors requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo un control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevar las extremidades inferiores, prestar atención al volumen de líquido circulante y a la diuresis. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial puede utilizarse un fármaco vasoconstrictor, en ausencia de contraindicaciones para su uso. En caso de disminución persistente de la presión arterial como consecuencia del bloqueo de los canales de calcio, puede ser útil la administración intravenosa de gluconato de calcio.
Es poco probable la eliminación de valsartán y amlodipino mediante diálisis hemática.
Reacciones adversas.
Se sabe que la seguridad del uso de la combinación de amlodipino/valsartán ha sido evaluada en el transcurso de 5 estudios clínicos controlados con la participación de 5175 pacientes, de los cuales 2613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia o que fueron significativas o graves incluyen: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edemas, edemas de tejidos blandos, edemas faciales, edemas periféricos, fatiga aumentada, enrojecimiento facial, astenia y sofocos.
Las reacciones adversas que figuran a continuación se clasifican por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición. La frecuencia de las reacciones adversas se evaluó según los siguientes criterios:
muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 – ≤ 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 – ≤ 1/100); raras (> 1/10000 – ≤ 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
| Clase de sistema de órganos de MedDRA |
Reacción adversa |
Frecuencia |
||
| Difors |
Amlodipino |
Valsartán |
||
| Infecciones e infestaciones |
Nasofaringitis |
Frecuente |
-- |
-- |
| Gripe |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático |
Disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito |
-- |
-- |
Desconocido |
| Leucopenia |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Neutropenia |
-- |
-- |
Desconocido |
|
| Trombocitopenia, a veces con púrpura |
-- |
Muy raro |
Desconocido |
|
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Hipersensibilidad |
Infrecuente |
Muy raro |
Desconocido |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia |
Infrecuente |
-- |
-- |
| Hipercalemia |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hiperglucemia |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Hiperlipidemia |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hiperuricemia |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Hipopotasemia |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Hiponatremia |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Depresión |
-- |
Infrecuente |
-- |
| Ansiedad |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Insomnio/trastornos del sueño |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Alteraciones del estado de ánimo |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Confusión |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
Alteración de la coordinación |
Infrecuente |
-- |
-- |
| Vertigo |
Infrecuente |
Frecuente |
-- |
|
| Vertigo postural |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Disgeusia |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Síndrome extrapiramidal |
-- |
Desconocido |
-- |
|
| Cefalea |
Frecuente |
Frecuente |
-- |
|
| Hipertensión |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Parastesia |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Neuropatía periférica, neuropatía |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Somnolencia |
Infrecuente |
Frecuente |
-- |
|
| Pérdida de conciencia |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Temblores |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Hipoestesia |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Alteraciones del ojo |
Alteración de la visión |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
| Disminución de la agudeza visual |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Alteraciones del oído y del laberinto |
Zumbidos |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
| Vertigo |
Infrecuente |
-- |
Infrecuente |
|
| Alteraciones cardíacas |
Sensación de palpitaciones |
Infrecuente |
Frecuente |
-- |
| Pérdida de conciencia |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Taquicardia |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Arritmias (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Infarto de miocardio |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Alteraciones vasculares |
Hiperemia |
-- |
Frecuente |
-- |
| Hipotensión |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Hipotensión ortostática |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Vasculitis |
-- |
Muy raro |
Desconocido |
|
| Alteraciones del sistema respiratorio |
Tos |
Infrecuente |
Muy raro |
Muy raro |
| Disnea |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Dolor faringolaringeo |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Rinitis |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Alteraciones gastrointestinales |
Malestar abdominal y dolor en la parte superior del abdomen |
Infrecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
| Cambio en el ritmo de defecación |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Estreñimiento |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Diarréa |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Sequedad bucal |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Dispepsia |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Gastritis |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Hiperplasia gingival |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Náuseas |
Infrecuente |
Frecuente |
-- |
|
| Pancreatitis |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Vómitos |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Angioedema intestinal |
-- |
-- |
Muy raro |
|
| Alteraciones del sistema hepatobiliar |
Pruebas anormales de función hepática, incluyendo aumento de bilirrubina en sangre |
-- |
Muy raro* |
Desconocido |
| Hepatitis |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Colestasis intrahepática, ictericia |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia |
-- |
Infrecuente |
-- |
| Angioedema |
-- |
Muy raro |
Desconocido |
|
| Dermatitis ampollosa |
-- |
-- |
Desconocido |
|
| Eritema |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Eritema multiforme |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Exantema |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Hiperhidrosis |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Fotosensibilidad |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Picor |
Infrecuente |
Infrecuente |
Desconocido |
|
| Púrpura |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Erupción cutánea |
Infrecuente |
Infrecuente |
Desconocido |
|
| Despigmentación de la piel |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Urticaria y otras formas de erupción |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Dermatitis exfoliativa |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Síndrome de Stevens-Johnson |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Edema de Quincke |
-- |
Muy raro |
-- |
|
| Necrólisis epidérmica tóxica |
-- |
Desconocido |
-- |
|
| Alteraciones del sistema musculoesquelético |
Artalgia |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
| Dolor de espalda |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Hinchazón articular |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Calambres musculares |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Dolor muscular |
-- |
Infrecuente |
Desconocido |
|
| Hinchazón del tobillo |
-- |
Frecuente |
-- |
|
| Sensación de pesadez |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Alteraciones renales y del tracto urinario |
Aumento de creatinina en sangre |
-- |
-- |
Desconocido |
| Alteración de la micción |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Nicturia |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Poliaquiuria |
Infrecuente |
Infrecuente |
-- |
|
| Poliaquiuria |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Insuficiencia renal y alteración de la función renal |
-- |
-- |
Desconocido |
|
| Alteraciones del sistema reproductivo |
Impotencia |
-- |
Infrecuente |
-- |
| Disfunción eréctil |
Infrecuente |
-- |
-- |
|
| Ginecomastia |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Alteraciones generales |
Astenia |
Frecuente |
Infrecuente |
-- |
| Malestar, indisposición |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Fatiga excesiva |
Frecuente |
Frecuente |
Infrecuente |
|
| Hinchazón facial |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Hiperemia, sofocos |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Dolor torácico no relacionado con el corazón |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Hinchazón |
Frecuente |
Frecuente |
-- |
|
| Edema periférico |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Dolor |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Hinchazón de tejidos blandos |
Frecuente |
-- |
-- |
|
| Pruebas |
Aumento de potasio en sangre |
-- |
-- |
Desconocido |
| Aumento de peso |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
| Disminución de peso |
-- |
Infrecuente |
-- |
|
* Principalmente relacionado con colestasis.
Información adicional sobre los componentes del medicamento.
Las reacciones adversas previamente observadas con la administración de alguno de los componentes del medicamento (amlodipino o valsartán) también podrían presentarse con el uso del medicamento Difors, incluso si no se han notificado durante los estudios clínicos o en el período poscomercialización.
Información adicional sobre la combinación.
La edema periférica, efecto adverso conocido del amlodipino, se ha observado generalmente con menor frecuencia en pacientes que recibieron la combinación de amlodipino/valsartán en comparación con el uso aislado de amlodipino. En estudios clínicos controlados doble ciego, la frecuencia media de edema periférico, distribuida uniformemente en todo el intervalo de dosis, fue del 5,1 % con la combinación amlodipino/valsartán.
Amlodipino.
Frecuentes: somnolencia, mareo, palpitaciones, dolor abdominal, náuseas, edema de tobillo.
Infrecuentes: insomnio, alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad), depresión, temblor, disgeusia, síncope, hipoestesia, alteraciones visuales (incluyendo diplopía), acúfenos, hipotensión, disnea, rinitis, vómitos, dispepsia, alopecia, púrpura, cambios en el color de la piel, hiperhidrosis, prurito, exantema, mialgia, calambres musculares, dolor, trastornos urinarios, aumento de la frecuencia urinaria, impotencia, ginecomastia, dolor torácico, malestar general, aumento o disminución del peso corporal.
Raros: confusión mental.
Muy raros: leucopenia, trombocitopenia, reacciones alérgicas, hiperglucemia, hipertensión, neuropatía periférica, infarto de miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular), vasculitis, pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival, hepatitis, ictericia, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, generalmente relacionado con colestasis, angioedema, eritema multiforme, urticaria, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidad.
Frecuencia desconocida: necrólisis epidérmica tóxica.
Se han notificado casos aislados de síndrome extrapiramidal.
Valsartán.
Los siguientes efectos adversos adicionales se han observado durante ensayos clínicos con monoterapia de valsartán, independientemente de una relación causal con el medicamento en estudio.
Frecuencia desconocida: disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas hepáticas, incluyendo concentración sérica de bilirrubina, insuficiencia renal y alteraciones de la función renal, aumento de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero.
Duración del efecto útil. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.
Envase. 10 comprimidos por blíster; 1 o 3 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Sociedad con Responsabilidad Limitada «Farma Start».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Václav Havel, 8.
Si se presentan efectos adversos o preguntas sobre la seguridad del medicamento, rogamos contactar con el departamento de farmacovigilancia de ASINO UCRANIA a la dirección: bulevar Václav Havel, 8, ciudad de Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333