Difors XL

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIFORS 80 DIFORS 160 DIFORS XL (DIFORS 80) (DIFORS 160) (DIFORS XL)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina besilato e valsartan;

1 compressa contiene amlodipina besilato 6,94 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg, e valsartan 80 mg oppure amlodipina besilato 6,94 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg, e valsartan 160 mg oppure amlodipina besilato 13,88 mg, corrispondente ad amlodipina 10 mg, e valsartan 160 mg;

Eccipienti: fosfato di calcio idrogenato diidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; idrossipropilcellulosa; biossido di silicio colloidale anidro; talco; stearato di magnesio; rivestimento filmogeno Opadry II White (polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09D B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Difors contiene due componenti antipertensivi con meccanismi additivi di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Amldodipina.

L'amlodipina inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci cardiaci e vascolari. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto al rilassamento diretto dei muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e conseguente abbassamento della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che non diidropiridinici. I processi contrattili del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci vascolari dipendono dall'ingresso di calcio extracellulare in queste cellule attraverso specifici canali ionici.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche in pazienti con ipertensione arteriosa, l'amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine anche con trattamento prolungato.

L'effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei pazienti giovani che anziani.

In pazienti con ipertensione arteriosa e normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della filtrazione glomerulare, nonché del flusso plasmatico renale efficace, senza modifiche della frazione filtrata o della proteinuria.

Come per altri bloccanti dei canali del calcio, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e sotto sforzo (o durante la deambulazione) in pazienti con normale funzionalità ventricolare trattati con amlodipina hanno mostrato in generale un lieve aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi sulla dP/dt, sulla pressione diastolica finale o sul volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi con dosi terapeutiche in animali e umani sani, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale o la conduzione atrio-ventricolare in animali sani o in esseri umani. È noto che negli studi clinici non sono state osservate modifiche degli elettrocardiogrammi nei pazienti con ipertensione arteriosa o angina trattati con amlodipina in combinazione con beta-bloccanti.

Sono stati osservati effetti clinici positivi dell'amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e malattia ischemica confermata angiograficamente.

Uso in pazienti con ipertensione arteriosa

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbilità e mortalità è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici: l'uso di amlodipina in dosi da 2,5 a 10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10 a 40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea, rispetto all'uso del diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5 a 25 mg al giorno, in caso di ipertensione arteriosa lieve o moderata.

L'endpoint primario era rappresentato dalla malattia coronarica con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nell'endpoint primario confrontando la terapia con amlodipina e quella con clortalidone. Tra gli endpoint secondari, il numero di casi di insufficienza cardiaca è risultato significativamente maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto a quello trattato con clortalidone. Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità per tutte le cause tra i gruppi trattati con amlodipina e clortalidone.

Valsartan.

Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo per via orale dei recettori dell'angiotensina II. Agisce in modo selettivo sui recettori del sottotipo AT1, che sono responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II conseguente al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando così l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), noto anche come cininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non influisce sull'ACE né potenzia l'attività della bradichinina o della sostanza P, l'uso degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (P < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell'ACE e che avevano sviluppato tosse secca, questo effetto indesiderato si è verificato nel 19,5 % dei casi con valsartan e nel 19 % con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (P < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'effetto antipertensivo inizia entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con un uso regolare, l'effetto terapeutico massimo viene generalmente raggiunto entro 2-4 settimane e si mantiene costante durante la terapia prolungata. L'interruzione improvvisa del valsartan non determina un rimbalzo dell'ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che l'assunzione di valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II–IV). Un effetto più marcato si è osservato nei pazienti che non assumevano inibitori dell'ACE o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili con patologia del ventricolo sinistro o disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico.

Altri studi: doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

È noto che in due grandi studi randomizzati controllati è stata valutata la combinazione di un inibitore dell'ACE e un ARA. In questi studi, rispetto alla monoterapia, non sono state osservate differenze significative in termini di effetti renali e/o cardiovascolari e mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle proprietà farmacocinetiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e ARA. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

È noto che è stato condotto uno studio volto a valutare il beneficio dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o ARA in pazienti con diabete di tipo II, malattia renale cronica, patologia cardiovascolare o combinazione di queste condizioni. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa del rischio aumentato di complicanze terapeutiche. La mortalità per cause cardiovascolari e gli ictus sono risultati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, nel gruppo aliskiren sono stati riportati più frequentemente eventi avversi e gravi eventi avversi di particolare rilevanza (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzione renale).

Valsartan/amlodipina.

La combinazione amlodipina/valsartan in pazienti con ipertensione arteriosa determina un effetto antipertensivo per circa 24 ore. L'interruzione improvvisa del farmaco non determina un rapido aumento della pressione arteriosa.

In pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con amlodipina ma con edemi inaccettabili, la terapia combinata può garantire un controllo analogo della pressione arteriosa con riduzione degli edemi.

Farmacocinetica.

Linearità. Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata è compresa tra il 64 e l'80 %. L'assunzione di cibo influenza significativamente la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che in pazienti con ipertensione essenziale, circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione. L'amlodipina è ampiamente (circa il 90 %) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica, con un'emivita di eliminazione di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici di equilibrio si raggiungono dopo somministrazione continua entro 7-8 giorni. Il 10 % dell'amlodipina iniziale e il 60 % dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima (Cmax) di valsartan nel plasma viene raggiunta entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta media del farmaco è del 23 %. Il cibo riduce l'esposizione al valsartan, come indicato dall'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), di circa il 40 % e la concentrazione massima plasmatica (Cmax) di circa il 50 %, anche se dopo 8 ore dalla somministrazione la concentrazione plasmatica di valsartan è simile nei pazienti che hanno assunto il farmaco a digiuno e in quelli che l'hanno assunto dopo il pasto. La riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di equilibrio del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando una limitata distribuzione nei tessuti. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94-97 %), principalmente all'albumina sierica.

Bi trasformazione. Il valsartan è in gran parte non trasformato, poiché solo il 20 % della dose viene metabolizzato. Nel plasma sono stati identificati metaboliti idrossilati in basse concentrazioni (meno del 10 % dell'AUC del valsartan), farmacologicamente inattivi.

Eliminazione. Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α < 1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente in forma inalterata con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di circa 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina.

Dopo somministrazione orale di Difors, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma di valsartan e amlodipina viene raggiunta rispettivamente dopo 3 e 6-8 ore. La velocità e l'entità di assorbimento di Difors sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina somministrati singolarmente.

Popolazioni speciali.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è approssimativamente uguale nei pazienti più giovani e in quelli anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell'AUC e un prolungamento dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan negli anziani è del 70 % superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, è necessaria cautela nell'aumentare la dose.

Insufficienza renale.

Le alterazioni della funzione renale non influiscono significativamente sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Disfunzione epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40-60 %. In media, nei pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l'esposizione (definita in base ai valori di AUC) al valsartan è circa doppia rispetto a quella nei volontari sani (accoppiati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattia epatica devono assumere il farmaco con cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione arteriosa non è controllata con monoterapia a base di amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Somministrazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusa valsartan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).
• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Ipotensione grave.
• Shock (incluso shock cardiogeno).
• Ostacolo all’efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali.

Non sono stati condotti studi di interazione tra il medicinale Difors e altri farmaci.

Medicinali con cui è necessario prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.

Altri agenti ipotensivi.

Altri farmaci ipotensivi comunemente usati (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono causare effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni legate all’amlodipina.

La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Pompelmo o succo di pompelmo.

Non è raccomandata la somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo del farmaco.

Medicinali con cui è necessario prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.

Inibitori del CYP3A4.

La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali modifiche farmacocinetiche possono essere più evidenti negli anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Con la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo la somministrazione concomitante, specialmente in caso di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina.

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (infusione).

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare correlati all’iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, in pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna o durante il trattamento dell’ipertermia maligna.

Altri medicinali con cui è necessario prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.

Durante studi clinici, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Interazioni legate a valsartan.

La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Litio.

Con l’associazione di litio a inibitori dell’ACE o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, inclusa valsartan, sono state osservate aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. La somministrazione concomitante di valsartan e litio non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio. Il rischio di aumento della tossicità del litio può essere ulteriormente aumentato con l’uso concomitante di Difors e diuretici.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio.

Se medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in combinazione con valsartan, è necessario prevedere un controllo frequente dei livelli plasmatici di potassio.

Medicinali con cui è necessario prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/giorno) e FANS non selettivi.

La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può ridurre l’effetto ipotensivo. Inoltre, l’associazione di antagonisti dell’angiotensina II e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e garantire un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir).

Risultati di studi in vitro con tessuto epatico umano hanno mostrato che valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica a valsartan.

Blocco doppio del SRAA con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren.

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del SRAA con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren determina un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SRAA. Pertanto, la somministrazione concomitante di ARA – inclusa valsartan – o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o compromissione renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri.

Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Caratteristiche particolari di impiego.

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipino nel trattamento dell'ipertensione arteriosa acuta non sono state stabilite.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata (0,4 %) è stata osservata ipotensione eccessiva.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (con ridotto contenuto di sodio e/o volume ematico circolante, che assumono dosi elevate di diuretici), che assumono inibitori dei recettori dell'angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Difors 160 o di effettuare un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con Difors 160, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere effettuata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Iperkaliemia.

Deve essere prestata cautela nell'associazione contemporanea di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.), ed è necessario un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Stenosi dell'arteria renale.

Difors 160 deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi del rene unico, poiché i livelli ematici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso sicuro di Difors 160 nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica.

Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso la bile. L'emivita dell'amlodipino è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasmatica nel tempo) è più elevata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. È necessaria particolare cautela nell'uso di Difors 160 nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti. La dose massima raccomandata per i pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Disfunzione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (FGR > 30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Angioedema.

È stato osservato angioedema, compreso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie respiratorie, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di angioedema durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso di Difors 160 deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di angioedema; la ripresa del trattamento non è raccomandata.

Angioedema intestinale. È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inclusi il valsartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, l'assunzione di valsartan deve essere interrotta e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Iperaldosteronismo primario.

I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono assumere l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è alterato a causa della malattia di base.

Scompenso cardiaco/infarto miocardico recente.

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale. In pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e di antagonisti recettoriali dell'angiotensina ha causato oliguria e/o azotemia progressiva, e in rari casi scompenso renale acuto e/o esito fatale. Risultati simili sono stati osservati con l'uso di valsartan. Nei pazienti con scompenso cardiaco o dopo infarto miocardico deve essere valutata la funzionalità renale. È noto che in uno studio a lungo termine, controllato con placebo, condotto su pazienti con scompenso cardiaco di classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) di origine non ischemica, l'uso di amlodipino ha determinato una maggiore incidenza di edema polmonare rispetto al placebo, ma non è stata osservata una differenza significativa nell'insorgenza o peggioramento dello scompenso cardiaco.

Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, i bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere utilizzati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di morte.

Stenosi aortica e della valvola mitralica.

Come nel trattamento con altri vasodilatatori, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con stenosi aortica grave o stenosi della valvola mitralica.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano come l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA) o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (incluso scompenso renale acuto). Pertanto, non è raccomandata la doppia inibizione del sistema RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren.

Se la doppia inibizione è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli ematici degli elettroliti e della pressione arteriosa. Non è raccomandata l'associazione di inibitori dell'ACE e ARA nei pazienti con nefropatia diabetica.

L'uso di Difors 160 non è stato studiato in pazienti affetti da patologie diverse dall'ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Difors 160 è controindicato nelle donne in stato di gravidanza o che intendono diventare gravide.

Se la gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento, l'assunzione di Difors 160 deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro farmaco con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un certo aumento del rischio non può essere escluso. Nonostante l'assenza di dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARA II), un rischio simile potrebbe verificarsi con l'uso di farmaci di questa classe. È noto che l'uso di ARA II durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto umano (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di ARA II è stato effettuato a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche del feto.

I neonati nati da madri che hanno assunto ARA II devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento.

L'amlodipino è escreto nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Poiché non esistono dati sull'uso di Difors 160 durante l'allattamento, il farmaco non è raccomandato durante questo periodo; si raccomanda l'uso di farmaci alternativi con profilo di sicurezza noto, specialmente nel caso di allattamento di neonati o bambini prematuri.

<Fertilità.

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto sulla fertilità.

Valsartan.

È noto che il valsartan non ha causato effetti indesiderati sul sistema riproduttivo di ratti maschi e femmine dopo somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (si è utilizzata una dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipino.

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. È noto che in uno studio sui ratti sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilità nei maschi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono Difors 160 può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, essi devono tenerne conto durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipino può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Se durante il trattamento con amlodipino i pazienti avvertono vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la loro reattività potrebbe essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

I pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata da monoterapia con amlodipina o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con il medicinale Difors. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Difors deve essere assunto indipendentemente dai pasti, con una piccola quantità d'acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono essere passati a Difors contenente le stesse dosi dei componenti. Prima del passaggio a una combinazione a dosi fisse, si raccomanda l'aggiustamento individuale della dose dei singoli componenti (cioè amlodipina e valsartan). Se clinicamente necessario, si può prendere in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con una combinazione a dosi fisse.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Difors 80 oppure 1 compressa di Difors 160, oppure 1 compressa di Difors XL (dosi massime consentite dei componenti del medicinale: 10 mg di amlodipina, 320 mg di valsartan).

Dosaggio in particolari gruppi di pazienti.

Alterazione della funzionalità renale.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso del medicinale Difors nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose di Difors.

Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di Difors con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito.

L'uso concomitante di Difors con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il medicinale Difors è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Difors deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con malattie ostruttive delle vie biliari.

La dose massima raccomandata per i pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Non sono disponibili raccomandazioni per il dosaggio dell'amlodipina nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica. Quando si passa a amlodipina o al medicinale Difors in pazienti con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») e compromissione della funzionalità epatica, si deve prescrivere la dose minima raccomandata di amlodipina in monoterapia o in terapia combinata.

Pazienti anziani (65 anni e oltre).

Nei pazienti anziani sono raccomandate le normali posologie, tuttavia si deve prestare cautela nell'aumentare la dose del medicinale. Quando si passa a amlodipina o al medicinale Difors in pazienti con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») e compromissione della funzionalità epatica, si deve prescrivere la dose minima raccomandata di amlodipina in monoterapia o in terapia combinata.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Difors nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Bambini.

Non sono stati effettuati studi sul trattamento con questo medicinale nei bambini (di età inferiore ai 18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili informazioni più complete, Difors non è raccomandato per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Non vi sono esperienze cliniche di sovradosaggio con il medicinale Difors. Il sintomo principale di un sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con vertigini. Un sovradosaggio con amlodipina può portare a un'accentuata vasodilatazione periferica e, probabilmente, a tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata, fino allo shock e ad esito fatale.

È stato raramente riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio con amlodipina, con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l'assunzione) e che può richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e l'output cardiaco possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento.

Se il medicinale è stato assunto recentemente, si deve indurre il vomito o praticare lo svolgimento gastrico. L'assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo entro 2 ore dall'assunzione di amlodipina.

Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio con Difors richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento degli arti inferiori, attenzione al volume del liquido circolante e alla diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni, si può usare un agente vasopressore. In caso di riduzione persistente della pressione arteriosa dovuta al blocco dei canali del calcio, può essere utile la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

È noto che la sicurezza dell'associazione di amlodipina/valsartan è stata valutata in 5 studi clinici controllati che hanno coinvolto 5175 pazienti, di cui 2613 trattati con valsartan in associazione con amlodipina. Le reazioni avverse osservate più di frequente o che sono state significative o gravi sono state: nasofaringiti, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edema del volto, edemi periferici, aumento della stanchezza, arrossamento del volto, astenia e vampate.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza di insorgenza delle reazioni avverse è stata valutata secondo i seguenti criteri:

molto spesso (> 1/10); spesso (> 1/100 – ≤ 1/10); non spesso (> 1/1000 – ≤ 1/100); raro (> 1/10000 – ≤ 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classe del sistema di organi MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
		Difors 160	Amlodipina	Valsartan
Infezioni e infestazioni	Nasofaringite	Comune	--	--
	Influenza	Comune	--	--
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito	--	--	Sconosciuta
	Leucopenia	--	Molto raro	--
	Neutropenia	--	--	Sconosciuta
	Trombocitopenia, talvolta con porpora	--	Molto raro	Sconosciuta
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Raro	Molto raro	Sconosciuta
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia	Non comune	--	--
	Ipercalcemia	Non comune	--	--
	Iperglicemia	--	Molto raro	--
	Iperlipidemia	Non comune	--	--
	Iperuricemia	Non comune	--	--
	Ipopotassiemia	Comune	--	--
	Iponatriemia	Non comune	--	--
Disturbi psichiatrici	Depressione	--	Non comune	--
	Ansia	Raro	--	--
	Insonnia/disturbi del sonno	--	Non comune	--
	Instabilità dell'umore	--	Non comune	--
	Confusione mentale	--	Raro	--
Disturbi del sistema nervoso	Disturbo della coordinazione	Non comune	--	--
	Vertigini	Non comune	Comune	--
	Vertigini posturali	Non comune	--	--
	Disgeusia	--	Non comune	--
	Sindrome extrapiramidale	--	Sconosciuta	--
	Cefalea	Comune	Comune	--
	Ipertensione	--	Molto raro	--
	Pararestesia	Non comune	Non comune	--
	Neuropatia periferica, neuropatia	--	Molto raro	--
	Sonnolenza	Non comune	Comune	--
	Svenimento	--	Non comune	--
	Tremore	--	Non comune	--
	Ipestesia	--	Non comune	--
Disturbi della vista	Disturbi della vista	Raro	Non comune	--
	Diminuzione dell'acuità visiva	Non comune	Non comune	--
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Acufene	Raro	Non comune	--
	Vertigini	Non comune	--	Non comune
Disturbi cardiaci	Sensazione di palpitazioni	Non comune	Comune	--
	Svenimento	Raro	--	--
	Tachicardia	Non comune	--	--
	Aritmie (inclusi bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	--	Molto raro	--
	Infarto miocardico	--	Molto raro	--
Disturbi vascolari	Emorragia	--	Comune	--
	Ipotensione	Raro	Non comune	--
	Ipotensione ortostatica	Non comune	--	--
	Vasculite	--	Molto raro	Sconosciuta
Disturbi del sistema respiratorio	Tosse	Non comune	Molto raro	Molto raro
	Dispnea	--	Non comune	--
	Dolore faringolaringeo	Non comune	--	--
	Rinite	--	Non comune	--
Disturbi gastrointestinali	Disagio addominale e dolore nella parte superiore dell'addome	Non comune	Comune	Non comune
	Alterazione del ritmo di defecazione	--	Non comune	--
	Stitichezza	Non comune	--	--
	Diarrhea	Non comune	Non comune	--
	Secchezza della bocca	Non comune	Non comune	--
	Dispepsia	--	Non comune	--
	Gastrite	--	Molto raro	--
	Iperplasia gengivale	--	Molto raro	--
	Nausea	Non comune	Comune	--
	Pancreatite	--	Molto raro	--
	Vomito	--	Non comune	--
	Angioedema intestinale	--	--	Molto raro
Disturbi epatobiliari	Test epatici anomali, inclusi aumento della bilirubina ematica	--	Molto raro*	Sconosciuta
	Epatite	--	Molto raro	--
	Colestasi intraepatica, ittero	--	Molto raro	--
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	--	Non comune	--
	Angioedema	--	Molto raro	Sconosciuta
	Dermatite bollosa	--	--	Sconosciuta
	Eritema	Non comune	--	--
	Eritema multiforme	--	Molto raro	--
	Esantema	Raro	Non comune	--
	Iperidrosi	Raro	Non comune	--
	Fotosensibilità	--	Non comune	--
	Prurito	Raro	Non comune	Sconosciuta
	Porpora	--	Non comune	--
	Eruzioni cutanee	Non comune	Non comune	Sconosciuta
	Decolorazione della pelle	--	Non comune	--
	Orticaria e altre forme di eruzioni cutanee	--	Molto raro	--
	Dermitite esfoliativa	--	Molto raro	--
	Sindrome di Stevens-Johnson	--	Molto raro	--
	Edema di Quincke	--	Molto raro	--
	Necrolisi epidermica tossica	--	Sconosciuta	--
Disturbi del sistema muscoloscheletrico	Artralgia	Non comune	Non comune	--
	Dolore alla schiena	Non comune	Non comune	--
	Gonfiore articolare	Non comune	--	--
	Crampi muscolari	Raro	Non comune	--
	Dolore muscolare	--	Non comune	Sconosciuta
	Gonfiore della caviglia	--	Comune	--
	Sensazione di pesantezza	Raro	--	--
Disturbi renali e urinari	Aumento della creatinina ematica	--	--	Sconosciuta
	Disturbi della minzione	--	Non comune	--
	Nicturia	--	Non comune	--
	Polakiuria	Raro	Non comune	--
	Poliuria	Raro	--	--
	Insufficienza renale e alterazione della funzione renale	--	--	Sconosciuta
Disturbi del sistema riproduttivo	Impotenza	--	Non comune	--
	Dismorfia erettile	Raro	--	--
	Ginecomastia	--	Non comune	--
Disturbi generali	Astenia	Comune	Non comune	--
	Disagio, malessere	--	Non comune	--
	Aumentata affaticabilità	Comune	Comune	Non comune
	Gonfiore del viso	Comune	--	--
	Emorragia, vampate	Comune	--	--
	Dolore toracico non cardiaco	--	Non comune	--
	Edemi	Comune	Comune	--
	Edemi periferici	Comune	--	--
	Dolore	--	Non comune	--
	Edema dei tessuti molli	Comune	--	--
Esami diagnostici	Aumento del potassio ematico	--	--	Sconosciuta
	Aumento del peso corporeo	--	Non comune	--
	Diminuzione del peso corporeo	--	Non comune	--

* Principalmente associato al colestasi.

Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale.

Le reazioni avverse precedentemente osservate con l'uso di uno dei componenti del medicinale (amlodipina o valsartan) possono verificarsi anche con l'uso del medicinale Difors 160, anche se non sono state segnalate durante gli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione.

L'edema periferico, un effetto indesiderato noto dell'amlodipina, si è manifestato in generale con minore frequenza nei pazienti trattati con la combinazione amlodipina/valsartan rispetto al trattamento con amlodipina da sola. Negli studi clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, uniformemente distribuita in tutta la gamma di dosaggi, è stata del 5,1% per la combinazione amlodipina/valsartan.

Amlodipina.

Frequente: sonnolenza, capogiri, palpitazioni, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie.

Non frequente: insonnia, alterazioni dell'umore (inclusa ansia), depressione, tremore, disgeusia, svenimento, ipoestesia, disturbi visivi (inclusa diplopia), acufene, ipotensione, dispnea, rinite, vomito, dispepsia, alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, iperidrosi, prurito, esantema, mialgia, crampi muscolari, dolore, disturbi urinari, aumento della frequenza urinaria, impotenza, ginecomastia, dolore toracico, malessere generale, aumento o diminuzione del peso corporeo.

Raro: confusione mentale.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche, iperglicemia, ipertensione, neuropatia periferica, infarto miocardico, aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), vasculite, pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale, epatite, ittero, aumento dei livelli degli enzimi epatici, generalmente associato al colestasi, angioedema, eritema multiforme, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità.

Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica.

Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

Valsartan.

Gli ulteriori effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati negli studi clinici con monoterapia a valsartan, indipendentemente da un rapporto di causalità con il medicinale in studio.

Frequenza non nota: riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell'emocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento della concentrazione di potassio nel siero, aumento dei valori dei test epatici, inclusa la concentrazione di bilirubina nel siero, insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina nel siero, angioedema, mialgia, vasculite, reazioni di ipersensibilità, inclusa la malattia da siero.

Scadenza. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nell'imballaggio originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1 o 3 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SRL «Farmа Start».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza dell'uso del medicinale, si prega di rivolgersi al dipartimento di farmacovigilanza di ASINO UKRAINE all'indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333