Difors XL

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku DIFORS 80 DIFORS 160 DIFORS XL (DIFORS 80) (DIFORS 160) (DIFORS XL)

SkÅ ad:

substancje czynne: amlodypiny bazyloat i walzartan;

1 tabletka zawiera amlodypiny bazyloatu 6,94 mg w przeliczeniu na amlodypinÄ 5 mg i 80 mg walzartanu lub amlodypiny bazyloatu 6,94 mg w przeliczeniu na amlodypinÄ 5 mg i 160 mg walzartanu, lub amlodypiny bazyloatu 13,88 mg w przeliczeniu na amlodypinÄ 10 mg i 160 mg walzartanu;

substancje pomocnicze: wapnia wodorofosforan, dwuwodny; celuloza mikrokrysztaÅ‚owa; sodowa krósskarboksyloza; hydroksypropyloceluloza; krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; talk; stearynian magnezu; powÅ‚oka otaczajÄ cÄ Opadry II White (polietylenoglikol, alkohol poliwinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171)).

PostaÄ leku. Tabletki, pokryte otoczkÄ filmowÄ.

GÅówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizyko-chemiczne: dwuwypukÅ‚e tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, pokryte otoczkÄ filmowÄ biaÅ‚ego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. PoÅ‚Ä czone leki hamujÄ ce dziaÅ‚anie angiotensyny II.

Kod ATC C09D B01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Difors 160 zawiera dwa składniki przeciw nadciśnieniu tętniczemu o uzupełniających mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów wapnia, a walzartan – do klasy antagonistów angiotensyny II. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciw nadciśnieniowy, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy z tych składników stosowany oddzielnie.

Amlodypina.

Amlodypina hamuje przenikanie jonów wapnia przez błonę komórkową do mięśni gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciw nadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyniowego obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne potwierdzają, że amlodypina wiąże się z dihydropirydynowymi i nie-dihydropirydynowymi miejscami wiązania. Procesy skurczowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależą od napływu wapnia z zewnątrz komórki do wnętrza komórki poprzez specyficzne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Takie obniżenie ciśnienia tętniczego nie towarzyszy istotnej zmianie częstości skurczów serca ani poziomów katecholamin we krwi w trakcie długotrwałego stosowania.

Efekt koreluje z stężeniami we krwi osocza u pacjentów młodszych i starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek dawki terapeutyczne amlodypiny prowadzą do zmniejszenia oporu naczyniowego nerek i wzrostu poziomu filtracji kłębuszkowej, a także skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji ani bez pojawienia się białkomoczu.

Podobnie jak w przypadku innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiczne funkcji serca w spoczynku i pod obciążeniem (lub podczas chodzenia) u pacjentów z prawidłową funkcją komor, leczonych amlodypiną, ogólnie wykazały niewielki wzrost indeksu minutowego bez istotnego wpływu na dP/dt ani na ciśnienie diastoliczne końcowe, ani na objętość lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazywała negatywnego wpływu inotropowego przy stosowaniu dawek terapeutycznych u zdrowych zwierząt i ludzi, nawet przy jednoczesnym podawaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie zmienia funkcji węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt ani ludzi. Wiadomo, że w badaniach klinicznych przy stosowaniu amlodypiny w połączeniu z beta-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub chorobą wieńcową nie zaobserwowano zmian parametrów elektrokardiogramu.

Obserwowano pozytywne efekty kliniczne amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i chorobą niedokrwienną potwierdzoną angiograficznie.

Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Zrandomizowane podwójnie ślepe badanie chorób i śmiertelności – przeprowadzone w celu porównania nowych metod terapii: stosowanie amlodypiny w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu ze stosowaniem diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg na dobę przy łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.

Pierwotnym punktem końcowym była choroba niedokrwienna serca z końcem śmiertelnym lub nieśmiertelnym zawałem mięśnia sercowego. Nie zaobserwowano istotnych różnic w pierwotnym punkcie końcowym przy porównywaniu terapii amlodypiną i chlortalidonom. Wśród wtórnych punktów końcowych liczba przypadków rozwoju niewydolności serca była istotnie większa w grupie stosowania amlodypiny w porównaniu z grupą stosowania chlortalidonom. Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności z przyczyn wszystkich chorób między grupami stosowania amlodypiny a chlortalidonom.

Walzartan.

Walzartan jest aktywnym, silnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II przeznaczonym do stosowania wewnętrznego. Działa selektywnie na receptory podtypu AT1, które są rzadko rozproszone i odpowiadają za efekty angiotensyny II. Podwyższone poziomy angiotensyny II w wyniku blokady receptorów AT1 przez walzartan mogą stymulować wolne receptory AT2, co równoważy efekt receptorów AT1. Walzartan nie wykazuje żadnej częściowej aktywności agonistycznej wobec receptorów AT1 i ma znacznie większą (około 20000 razy) powinność wiązania się z receptorami AT1 niż z receptorami AT2.

Walzartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako kinaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i niszczy bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak wzmacniania aktywności bradykininy lub substancji P, stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II zazwyczaj nie towarzyszy kaszel. W badaniach klinicznych, w których walzartan porównywano z inhibitory ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza (P < 0,05) u pacjentów leczonych walzartanem niż u pacjentów przyjmujących inhibitor ACE (2,6 % w porównaniu z 7,9 % odpowiednio). U pacjentów, którzy wcześniej leczono inhibitorem ACE i u których rozwijał się suchy kaszel, przy leczeniu walzartanem to powikłanie występowało w 19,5 % przypadków, a przy leczeniu diuretykiem tiazydowym – w 19 % przypadków, podczas gdy w grupie chorych leczonych inhibitorem ACE kaszel obserwowano w 68,5 % przypadków (P < 0,05). Walzartan nie wchodzi w interakcje i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają ważną rolę w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Przepisanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu doustnej pojedynczej dawki leku początek działania przeciw nadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się w ciągu 4–6 godzin.

Efekt przeciw nadciśnieniowy utrzymuje się ponad 24 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki. W warunkach regularnego stosowania leku maksymalny efekt terapeutyczny osiąga się zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się na osiągniętym poziomie w trakcie długotrwałej terapii. Nagłe odstawienie walzartanu nie prowadzi do nawrotu nadciśnienia tętniczego ani do innych niepożądanych zjawisk klinicznych.

Ustalono, że przyjmowanie walzartanu istotnie zmniejsza liczbę hospitalizacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV). Większy efekt obserwowano u pacjentów, którzy nie przyjmowali inhibitorów ACE ani beta-blokerów. Stwierdzono również, że przyjmowanie walzartanu zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową u klinicznie stabilnych pacjentów z patologią lewej komory lub dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Inne badania: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA).

Wiadomo, że w dwóch dużych, zrandomizowanych, kontrolowanych badaniach badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE i ARB. W tych badaniach w porównaniu z monoterapią nie stwierdzono istotnych różnic pozytywnych w zakresie wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakokinetycznych te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i ARB. Dlatego nie należy stosować łącznie inhibitorów ACE i ARB u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Wiadomo, że przeprowadzono badanie mające na celu wykrycie korzyści z dodania aliskireny do standardowej terapii inhibitora ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub kombinacją tych schorzeń. Badanie zostało przerwane na wczesnym etapie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań terapii. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały liczbowo częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie placebo, a w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo częściej zgłaszano wystąpienie niepożądanych zdarzeń i poważnych niepożądanych zdarzeń szczególnego znaczenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek).

Walzartan/amlodypina.

Kombinacja amlodypiny/walzartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje efekt przeciw nadciśnieniowy trwający około 24 godziny. Nagłe odstawienie leku nie prowadzi do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez amlodypinę, leczenie kombinowane może zapewnić podobną kontrolę ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zmniejszeniu obrzęków.

Farmakokinetyka.

Linowość. Walzartan i amlodypina wykazują liniowość farmakokinetyki.

Amlodypina.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypiny oddzielnie maksymalne stężenie (Cmax) we krwi osocza osiąga się w ciągu 6–12 godzin. Obliczona absolutna biodostępność wynosi od 64 do 80 %. Jedzenie istotnie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Wiadomo, że w badaniach amlodypiny in vitro wykazano, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym około 97,5 % krążącego leku wiąże się z białkami osocza.

Biota transformacja. Amlodypina intensywnie (około 90 %) metabolizuje się w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Eliminacja amlodypiny z osocza krwi przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania wynoszącym około 30–50 godzin. Stężenia równowagowe we krwi osocza osiągane są po stałym podawaniu w ciągu 7–8 dni. 10 % początkowej amlodypiny i 60 % metabolitów amlodypiny wydzielane jest z moczem.

Walzartan.

Wchłanianie. Po przyjęciu doustnym szczytowe stężenie (Cmax) walzartanu we krwi osocza osiągane jest w ciągu 2–4 godzin. Średnia wartość absolutnej biodostępności leku wynosi 23 %. Jedzenie zmniejsza ekspozycję na walzartan, co pokazuje AUC (stężenie we krwi osocza – czas), o około 40 %, a szczytowe stężenie we krwi osocza (Cmax) – o 50 %, choć po 8 godzinach stężenie walzartanu we krwi osocza jest takie samo dla grupy, która przyjmowała lek na czczo, i grupy pacjentów, która przyjmowała lek po posiłku. Zmniejszenie AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu zmniejszeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można przyjmować niezależnie od przyjęcia posiłku.

Rozkład. Równowagowa objętość rozkładu walzartanu po podaniu dożylnej wynosi około 17 l, co wskazuje na to, że walzartan nie intensywnie rozkłada się w tkankach. Walzartan silnie wiąże się z białkami osocza (94–97 %), głównie z albuminą osocza.

Biota transformacja. Walzartan w znacznym stopniu nie ulega transformacji, ponieważ tylko 20 % dawki przechodzi w metabolity. We krwi osocza w niskich stężeniach (mniej niż 10 % od AUC walzartanu) zidentyfikowano metabolit hydroksylowy, który jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Dla walzartanu charakterystyczna jest wieloekspotencjalna kinetyka eliminacji (czas półtrwania T1/2α < 1 godzina i T1/2β około 9 godzin). Walzartan wydzielany jest głównie w postaci niezmienionej z kałem (około 83 % dawki) i moczem (około 13 % dawki). Po podaniu dożylnej klirens walzartanu we krwi osocza wynosi około 2 l/h, a jego klirens nerkowy – około 0,62 l/h (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzartanu wynosi 6 godzin.

Walzartan/amlodypina.

Po doustnym podaniu leku Difors 160 szczytowe stężenie (Cmax) we krwi osocza walzartanu i amlodypiny osiągane jest odpowiednio po 3 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania leku Difors 160 są równoważne biodostępności walzartanu i amlodypiny przy podawaniu oddzielnie.

Osobliwe populacje.

Dzieci.

Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci.

Pacjenci w wieku starszym (powyżej 65 roku życia).

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny we krwi osocza jest w przybliżeniu taki sam u pacjentów młodszych i starszych. U pacjentów w wieku starszym klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Średnia systemowa AUC walzartanu u osób starszych jest o 70 % wyższa niż u pacjentów młodszych, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Niewydolność nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano w odniesieniu do związku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osocza, nie zaobserwowano korelacji między stanem funkcji nerek a systemową ekspozycją na walzartan.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60 %. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi przewlekłymi chorobami wątroby ekspozycja (określona na podstawie wartości AUC) walzartanu średnio przekracza dwukrotnie ekspozycję u zdrowych ochotników (dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała). Pacjenci z chorobami wątroby powinni zachować ostrożność przy stosowaniu leku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane leczeniem monoterapią amlodypiną lub walzartanem.

Przeciwwskazania.

• Wysoka wrażliwość na substancję czynną, pochodne dihydropirydyny lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zastoinowy marskość wątroby lub cholestaza.
• Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny (ARA), w tym walzartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (przepływ kłębuszkowy (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²).
• Ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężka hipotensja.
• Szok (w tym szok kardiogenny).
• Przeszkoda odpływu z lewej komory serca (np. przerostowa kardiomiopatia z przeszkodą, ciężki zwężenie aortalne).
• Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje lekowe.

Badania interakcji międzylekowych leku Difors z innymi lekami nie były prowadzone.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe.

Często stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (np. blokery alfa, diuretyki) oraz inne leki mogące powodować niepożądane zjawiska hipotensyjne (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, blokery alfa stosowane w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego) mogą nasilać działanie hipotensyjne kombinacji.

Interakcje związane z amlodypiną.

Jednoczesne stosowanie niezalecane.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejpfurtem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności, co prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego leku.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność.

Inhibitory CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silniejszymi lub słabszymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego nasilenia wpływu systemowego amlodypiny. Objawy kliniczne takich zmian farmakokinetycznych mogą być nasilone u pacjentów starszych. Może być konieczna kontrola kliniczna i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenylobutyrazyna, fenytoina, fosfenoitoina, primidon), ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)).

Przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkowanie podczas i po jednoczesnym stosowaniu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, Hypericum perforatum).

Symwatyna.

Wielokrotne stosowanie dawki 10 mg amlodypiny z 80 mg symwatyny prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwatynę o 77% w porównaniu ze stosowaniem samej symwatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę zaleca się obniżenie dobowej dawki symwatyny do 20 mg.

Dantrolen (infuzje).

Wiadomo, że u zwierząt obserwowano przypadki śmiertelne migotania komór i kolapsu krążeniowego związane z hiperkaliemią po wewnątrzżylnej aplikacji werapamilu i dantrolenu. Z uwagi na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów predysponowanych do rozwoju gorączki złośliwej oraz w leczeniu gorączki złośliwej.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne.

W badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny ani cyklosporyny.

Interakcje związane z walzartanem.

Jednoczesne stosowanie niezalecane.

Lit.

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ECA lub antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym walzartanem, obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i jego toksyczność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walzartanu i litu. Jeśli jednak konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu. Ryzyko zwiększenia toksyczności litu może być dalsze przy jednoczesnym stosowaniu leku Difors i diuretyków.

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas oraz inne leki mogące podnosić stężenie potasu.

Jeśli leki wpływające na kanały potasowe są stosowane w połączeniu z walzartanem, należy przewidzieć częste monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność.

Leki przeciwnowotworne niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) oraz nieselektywne NLPZ.

Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do osłabienia działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego na początku leczenia zaleca się kontrolę funkcji nerek oraz zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu pacjenta.

Inhibitory przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir).

Wyniki badań in vitro z tkanką wątroby człowieka wykazały, że walzartan jest substancją przenoszoną przez wątrobowy przenośnik akumulujący OATP1B1 oraz wątrobowy przenośnik eflluksowy MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir) może zwiększać ekspozycję systemową na walzartan.

Podwójna blokada UKRA z ARA, inhibitorami ECA lub aliskirenem.

Wyniki badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada UKRA przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ECA, ARA lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na UKRA. Dlatego jednoczesne stosowanie ARA – w tym walzartanu – lub inhibitorów ECA z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Inne.

Przy monoterapii walzartanem nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji lekowych z następującymi lekami: cyklosporyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Szczególne wskazania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego nie zostały ustalone.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub objętości krwi krążącej.

U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym (0,4%) obserwowano nadmierną hipotensję.

U pacjentów z aktywowanym układem renina-angiotensyna (z obniżoną zawartością sodu i/lub objętością krwi krążącej, którzy otrzymują wysokie dawki diuretyków), którzy przyjmują blokery receptora angiotensyny, może wystąpić hipotensja objawowa. Zaleca się korektę tego stanu przed zastosowaniem leku Difors 160 lub staranne nadzorowanie medyczne na początku terapii.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej podczas stosowania leku Difors 160 pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej, a w razie potrzeby przeprowadzić wlew dożylny fizjologicznego roztworu. Po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego leczenie można kontynuować.

Hipokaliemia.

Należy ostrożnie stosować jednoczesne leczenie suplementami potasu, diuretykami oszczędzającymi potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększać poziom potasu (heparyna i inne), a także konieczna jest częsta kontrola stężenia potasu w osoczu krwi.

Stenoza tętnicy nerkowej.

Lek Difors 160 należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronną lub dwustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą jedynego nerki, ponieważ może dojść do wzrostu stężeń mocznika i kreatyniny w surowicy krwi.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu leku Difors 160 u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Walzartan jest wydalany głównie w niezmienionej postaci z żółcią. Okres półwyladowania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) wyższa u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ustalone. Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu leku Difors 160 u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości lub z chorobami obturacyjnymi pęcherzyka żółciowego. Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez cholestazy wynosi 80 mg walzartanu.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (eGFR > 30 ml/min/1,73 m²) korekta dawki nie jest wymagana. W przypadku umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek zaleca się kontrolować poziomy potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny, w tym walzartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Obrzęk naczynioruchowy.

Obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, oraz/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka, obserwowano u pacjentów przyjmujących walzartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po przyjmowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Stosowanie leku Difors 160 należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego, ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Obrzęk naczynioruchowy jelita. Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walzartanem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustąpiły po odstawieniu antagonistów receptora angiotensyny II. Jeśli zdiagnozowano jelitowy obrzęk naczynioruchowy, przyjmowanie walzartanu należy przerwać i rozpocząć odpowiedni monitoring stanu pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Pacjentom z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy przyjmować antagonisty angiotensyny II walzartanu, ponieważ ich układ renina-angiotensyna jest zaburzony z powodu podstawowej choroby.

Niewydolność serca/po przebytym zawałcie mięśnia sercowego.

W wyniku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) u wrażliwych pacjentów możliwe są zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcje nerek mogą zależeć od aktywności układu RAAS, stosowanie inhibitorów ECA i antagonistów receptora angiotensyny spowodowało rozwój oligurii i/lub progresyjnej azotemii, a także (rzadko) ostra niewydolność nerek i/lub skutki śmiertelne. Podobne wyniki obserwowano przy stosowaniu walzartanu. U pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałcie mięśnia sercowego należy ocenić funkcję nerek. Wiadomo, że w długoterminowym, randomizowanym badaniu z udziałem placebo z amlodypiną u pacjentów z niewydolnością serca nieiszemicznego pochodzenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa w porównaniu z placebo, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w pojawianiu się lub nasilaniu się niewydolności serca.

Pacjentom z niewydolnością serca przewlekłą blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.
Stenoza aorty i zastawki mitralnej.

Tak jak przy leczeniu innymi lekami rozszerzającymi naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z potwierdzoną znaczną stenozą aorty niskiego stopnia lub stenozą zastawki mitralnej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ECA, ARA lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się prowadzenia podwójnej blokady RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ECA, ARA lub aliskirenu.

Jeśli podwójna blokada jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty z częstym i starannym monitorowaniem funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ECA i ARA u pacjentów z nerkopatią cukrzycową.

Stosowanie leku Difors 160 nie było badane u pacjentów z innymi chorobami niż nadciśnienie tętnicze.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Difors 160 jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę.

Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie terapii, przyjmowanie leku Difors 160 należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po wpływie inhibitorów ECA w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże pewien wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących antagonistów receptora angiotensyny II (ARA II), podobne ryzyko może wystąpić przy stosowaniu leków tej klasy. Wiadomo, że stosowanie ARA II w II i III trymestrze ciąży wywiera działanie toksyczne na płód u ludzi (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli ARA II były stosowane od II trymestru ciąży, zaleca się przeprowadzenie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i stanu kości czaszki płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały ARA II, powinny być starannie monitorowane pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Okres karmienia piersią.

Amlodypina wydostaje się do mleka matki. Frakcja dawki matki otrzymywana przez noworodka szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany.

Ponieważ brakuje informacji o stosowaniu leku Difors 160 w okresie karmienia piersią, lek nie jest zalecany w tym okresie; zaleca się stosowanie leków alternatywnych o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodków lub niemowląt przedwczesnych.

Plodność.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu na płodność.

Walzartan.

Wiadomo, że walzartan nie powodował niepożądanych reakcji ze strony układu rozrodczego u samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawkach do 200 mg/kg na dobę. Dawkę tę 6-krotnie przekracza maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na mg/m² (w obliczeniach wykorzystano dawkę 320 mg na dobę do doustnego przyjmowania przez pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina.

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych zgłaszano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główkach plemników. Brakuje danych klinicznych dotyczących wpływu amlodypiny na płodność. Wiadomo, że w jednym z badań na szczurach stwierdzono niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

U pacjentów przyjmujących Difors 160 może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane przez monoterapię amlodypiną lub walzartanem, można przenieść na terapię skojarzoną lekiem Difors. Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Difors należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając niewielką ilością wody.

Pacjentów przyjmujących walzartan i amlodypinę oddzielnie można przenieść na lek Difors zawierający te same dawki składników. Przed przejściem na kombinację dawkowaną w stałych proporcjach zaleca się indywidualne dobranie dawki poszczególnych składników (czyli amlodypiny i walzartanu). W razie potrzeby klinicznej można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na kombinację w stałych dawkach.

Maksymalna dawka dobową to 1 tabletka leku Difors 80 lub 1 tabletka leku Difors 160, lub 1 tabletka leku Difors XL (maksymalne dozwolone dawki składników leku to 10 mg zawartości amlodypiny, 320 mg zawartości walzartanu).

Dawkowanie w określonych grupach pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Difors.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi.

Stosowanie łączone leku Difors z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (eSzN < 60 ml/min/1,73 m²).

Cukrzyca.

Stosowanie łączone leku Difors z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Lek Difors jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Lek Difors należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub chorobami obturacyjnymi dróg żółciowych.

Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez obturacyjnego żółtaczki wynosi 80 mg walzartanu.

Nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Przy przechodzeniu tych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (zobacz sekcję „Wskazania”) i zaburzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub lek Difors należy podać najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia).

U pacjentów w wieku podeszłym zalecane są standardowe schematy dawkowania, jednak należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku. Przy przechodzeniu tych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (zobacz sekcję „Wskazania”) i zaburzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub lek Difors należy podać najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.

Populacja pediatryczna.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Difors u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Dzieci.

Nie przeprowadzono badań leczenia tym lekiem u dzieci (do 18 roku życia). Do czasu uzyskania pełniejszych informacji lek Difors nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy.

Do tej pory nie ma doświadczenia z badania przedawkowania lekiem Difors. Głównym objawem przedawkowania walzartanu jest prawdopodobnie nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilającego się rozszerzenia naczyń obwodowych i prawdopodobnie do tachykardii odruchowej. Opisano przypadki znaczącego i potencjalnie przedłużonego obniżenia ciśnienia tętniczego, aż do szoku i skutku śmiertelnego.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, którego początek może być opóźniony (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i który może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna infuzja płynów) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty lub przepłukać żołądek. Wchłanianie amlodypiny znacząco zmniejsza się po podaniu węgla aktywowanego bezpośrednio lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny.

Klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego spowodowane przedawkowaniem leku Difors wymaga aktywnej pomocy w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddechu, uniesienia kończyn dolnych, uwagi na objętość krwi krążącej i wydalanie moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego można stosować lek zwężający naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. W przypadku trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego będącego skutkiem blokady kanałów wapniowych może być wskazane dożylne podanie glukonianu wapnia.

Usunięcie walzartanu i amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Efekty uboczne

Wiadomo, że bezpieczeństwo stosowania kombinacji amlodypina/walsartan oceniano w ramach 5 kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 5175 pacjentów, z których 2613 otrzymywało walsartan w połączeniu z amlodypiną. Najczęściej obserwowane lub istotne i ciężkie reakcje niepożądane to: zapalenie nosa i gardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, hipotensja ortostatyczna, obrzęki, obrzęki tkanek miękkich, obrzęki twarzy, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczliwość, zaczerwienienie twarzy, osłabienie i uderzenia gorąca.

Poniżej wymienione efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania efektów ubocznych szacowano według następujących kryteriów:

bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 – ≤ 1/10); rzadko (> 1/1000 – ≤ 1/100); niezbyt często (> 1/10000 – ≤ 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* Głównie związane z cholestazą.

Dodatkowe informacje dotyczące składników leku.

Niepożądane reakcje wcześniej obserwowane podczas stosowania jednego ze składników leku (amlodypiny lub walzartanu) mogą również wystąpić przy stosowaniu leku Difors 160, nawet jeśli nie były one odnotowane podczas badań klinicznych lub w okresie postmarketingowym.

Dodatkowe informacje dotyczące kombinacji.

Obwodowy obrzęk, znany jako efekt uboczny amlodypiny, u pacjentów stosujących kombinację amlodypiny/walzartanu, występował ogólnie rzadziej niż przy stosowaniu samej amlodypiny. W trakcie podwójnych ślepych kontrolowanych badań klinicznych średnia częstość występowania obwodowego obrzęku, równomiernie rozłożona w całym zakresie dawek, wynosiła 5,1% dla kombinacji amlodypiny/walzartanu.

Amlodypina.

Często: senność, zawroty głowy, uczucie przyspieszonego bicie serca, ból brzucha, nudności, obrzęk kostki.

Niezbyt często: bezsenność, zaburzenia nastroju (w tym niepokój), depresja, drżenie, dysgezja, omdlenie, hipestezja, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), szum w uszach, hipotensja, duszność, katar, wymioty, dyspepsja, alopecia, purpura, zmiana zabarwienia skóry, hiperhidroza, świąd, egzantema, mialgia, skurcze mięśni, ból, zaburzenia układu moczowego, zwiększenie częstości oddawania moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, ogólne niedowagodzenie, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.

Rzadko: dezorientacja.

Bardzo rzadko: leukopenia, trombopenia, reakcje alergiczne, hiperglikemia, nadciśnienie, neuropatia obwodowa, zawał mięśnia sercowego, arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, nadżerstwo dziąseł, zapalenie wątroby, żółtaczka, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, zwykle związane z cholestazą, obrzęk naczynioruchowy, zespół wielopostaciowej rumieniowicy, pokrzywka, odłupieżycze zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło.

Częstość nieznana: toksyczny nekrolizy epidermy.

Zanotowano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Walzartan.

Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych przy monoterapii walzartanem, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego z badanym lekiem.

Częstość nieznana: obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, neutropenia, trombopenia, podwyższenie stężenia potasu w surowicy, podwyższenie wartości testów wątrobowych, w tym stężenia bilirubiny w surowicy, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, obrzęk naczynioruchowy, mialgia, zapalenie naczyń, reakcje nadwrażliwości, w tym choroba surowicza.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze; po 1 lub po 3 blisterach w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farma Start”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavla, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem farmakonadzoru Sp. z o.o. „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Gavla, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333