Valembic 5

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Valembic 5 (Valembic 5)

Composición:

Principios activos: amlodipino, valsartán;

1 comprimido recubierto con película contiene amlodipino besilato equivalente a amlodipino 5 mg y valsartán 160 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, colorante Opadry amarillo 03F520011 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 8000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película, lisos en ambos lados, de color naranja.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la angiotensina II.

Código ATC C09D B01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Valcembic 5 contiene dos componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, perteneciente a la clase de antagonistas del calcio, y valsartán, perteneciente a la clase de antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estos ingredientes activos produce un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.

Amlodipino.

El amlodipino inhibe el paso transmembranal de iones de calcio hacia el músculo liso cardíaco y vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que reduce la resistencia vascular periférica y conduce a la disminución de la presión arterial. Datos experimentales confirman que el amlodipino se une a sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del ingreso de calcio extracelular a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión esencial, el amlodipino induce vasodilatación, lo que reduce la presión arterial tanto en posición supina como de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas tras el uso prolongado.

El efecto se correlaciona con las concentraciones plasmáticas tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino reducen la resistencia vascular renal y aumentan la tasa de filtración glomerular, así como el flujo plasmático renal efectivo, sin alterar la fracción filtrada ni la proteinuria.

Como con otros bloqueadores de canales de calcio, los estudios hemodinámicos de la función cardíaca en reposo y durante ejercicio (o caminata) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino mostraron en general un ligero aumento del índice cardíaco sin efecto significativo sobre dP/dt, la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, el amlodipino no mostró efecto inotrópico negativo cuando se administró en dosis terapéuticas en animales sanos y humanos, incluso cuando se combinó con betabloqueadores.

El amlodipino no altera la función del nódulo sinusal ni la conducción auriculoventricular en animales sanos ni en humanos. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueadores a pacientes con hipertensión esencial o angina de pecho, no se observaron cambios en el electrocardiograma.

Se han observado efectos clínicos positivos del amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad coronaria isquémica confirmada angiográficamente.

Uso en pacientes con hipertensión arterial

Un ensayo aleatorizado doble ciego sobre morbilidad y mortalidad: el Ensayo de Tratamiento Antihipertensivo y Hipolipemiante para la Prevención del Infarto de Miocardio [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT), se realizó para comparar nuevas estrategias terapéuticas: el uso de amlodipino en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como terapia de primera línea frente al uso de un diurético tiazídico, clortalidona, en dosis de 12,5–25 mg/día en hipertensión arterial leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes hipertensos con edad ≥ 55 años, con un seguimiento promedio de 4,9 años. Cada paciente tenía al menos un factor de riesgo adicional para enfermedad coronaria, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en la historia clínica (> 6 meses antes de la inclusión), o enfermedad cardiovascular documentada con signos de aterosclerosis (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo II (36,1 %), colesterol de lipoproteínas de alta densidad < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada por electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo actual (21,9 %).

El punto final primario fue enfermedad coronaria con resultado mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observaron diferencias significativas en el punto final primario al comparar la terapia con amlodipino frente a clortalidona: razón de riesgos (RR) = 0,98, IC del 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Entre los puntos finales secundarios, la incidencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final compuesto cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR = 1,38, IC del 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas entre los grupos de amlodipino y clortalidona, RR = 0,96, IC del 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartán.

El valsartán es un antagonista específico y activo de los receptores de angiotensina II, destinado para administración oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, ampliamente distribuidos y responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II tras la bloqueo de los receptores AT1 por valsartán pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre los receptores AT1 y tiene una afinidad aproximadamente 20.000 veces mayor por los receptores AT1 que por los AT2.

El valsartán no inhibe la ECA, también conocida como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Debido a la ausencia de efecto sobre la ECA y a la falta de potenciación de la actividad de la bradiquinina o de la sustancia P, el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se asocia con tos. En estudios clínicos en los que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes previamente tratados con un inhibidor de la ECA y que desarrollaron tos seca, esta complicación se observó en el 19,5 % de los casos con valsartán y en el 19 % con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo tratado con inhibidor de la ECA la tos se presentó en el 68,5 % de los casos (p < 0,05). El valsartán no interactúa ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos conocidos por desempeñar un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.

La administración del medicamento a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas.

El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras una dosis única. Con administración regular, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en 2-4 semanas y se mantiene estable durante el tratamiento prolongado. La suspensión repentina de valsartán no conduce a la reaparición de la hipertensión arterial ni a otros efectos clínicos adversos.

Se ha demostrado que el valsartán reduce significativamente la tasa de hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase NYHA II-IV). El efecto más pronunciado se observó en pacientes que no recibían inhibidores de la ECA ni betabloqueadores. Asimismo, se ha demostrado que el valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con disfunción del ventrículo izquierdo o disfunción ventricular izquierda tras infarto de miocardio.

Otros estudios: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En dos grandes estudios aleatorizados controlados (ONTARGET – Ensayo Global en Curso para Evaluar Puntos Finales con Telmisartán en Monoterapia y en Combinación con Ramipril [Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) y (VA NEPHRON-D – Estudio de Nefropatía en Diabetes, patrocinado por el Departamento de Asuntos de Veteranos [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA y un ARA.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo II con daño orgánico confirmado. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

En estos estudios, al comparar con monoterapia, no se observaron diferencias significativas en beneficios renales y/o cardiovasculares ni en mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacocinéticas, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y ARA.

Por lo tanto, no se debe administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y ARA en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio de Puntos Finales Cardiovasculares y Renales con Aliskiren en Pacientes con Diabetes Tipo 2 [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) fue un estudio cuyo objetivo era evaluar los beneficios de añadir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un ARA en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de complicaciones terapéuticas. El resultado fatal por enfermedad cardiovascular y los accidentes cerebrovasculares fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y también se notificaron con mayor frecuencia eventos adversos y eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión y disfunción renal) en el grupo de aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Valsartán/amlodipino.

La combinación de amlodipino y valsartán proporciona una reducción aditiva y dependiente de la dosis de la presión arterial en todo el rango de dosis terapéuticas. El efecto hipotensor tras una dosis única se mantiene durante 24 horas.

Más de 1400 pacientes hipertensos recibieron el medicamento una vez al día en dos estudios controlados con placebo.

El medicamento fue evaluado en dos estudios controlados con placebo en pacientes con hipertensión esencial leve o moderada no complicada (presión diastólica media en posición sentado ≥ 95 y < 110 mmHg).

Se excluyeron pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca, diabetes tipo I, diabetes tipo II mal controlada, o antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el último año.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado activamente, en grupos paralelos, se evaluó la normalización de la presión arterial (presión diastólica < 90 mmHg al final del estudio) en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de valsartán 160 mg. La presión arterial se normalizó en el 75 % de los pacientes que recibieron 10 mg/160 mg de amlodipino/valsartán, en el 62 % de los que recibieron 5 mg/160 mg de amlodipino/valsartán, frente al 53 % de los que recibieron solo 160 mg de valsartán. La adición de 10 mg y 5 mg de amlodipino produjo una reducción adicional de la presión sistólica/diastólica de 6/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que recibieron solo 160 mg de valsartán.

En otro estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado activamente, en grupos paralelos, se evaluó la normalización de la presión arterial (presión diastólica < 90 mmHg al final del estudio) en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino 10 mg. La presión arterial se normalizó en el 78 % de los pacientes que recibieron 10 mg/160 mg de amlodipino/valsartán, frente al 67 % de los que continuaron con solo 10 mg de amlodipino. La adición de 160 mg de valsartán produjo una reducción adicional de la presión sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con los pacientes que recibieron solo 10 mg de amlodipino.

El medicamento fue evaluado en un estudio controlado activamente en 130 pacientes con hipertensión esencial y presión diastólica sentado ≥ 110 mmHg y < 120 mmHg. En este estudio (presión arterial basal 171/113 mmHg), la administración del medicamento en dosis de 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial mantenida en 36/29 mmHg, frente a 32/28 mmHg con lisinopril/hidroclorotiazida en dosis de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

En dos estudios de larga duración se demostró que el efecto del medicamento se mantuvo por más de un año. La suspensión repentina del medicamento no provocó un aumento rápido de la presión arterial.

En pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con amlodipino pero con edemas inaceptables, la terapia combinada puede proporcionar un control similar de la presión arterial con reducción de edemas.

La edad, sexo, raza y el índice de masa corporal (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) del paciente no influyeron en la respuesta clínica al medicamento.

No se han realizado estudios del medicamento en otras poblaciones distintas de pacientes con hipertensión arterial. Existen estudios con valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y en el período posinfarto. Se han realizado estudios con amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad coronaria isquémica confirmada angiográficamente.

Farmacocinética.

Linealidad.

Valsartán y amlodipino muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino.

Absorción. Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino por separado, la concentración máxima (Cmáx) en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta calculada oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Distribución. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro demostraron que en pacientes con hipertensión esencial, aproximadamente el 97,5 % del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas.

Biocatransformación. El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado a metabolitos inactivos.

Eliminación. La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación de aproximadamente 30-50 horas. Se alcanzan concentraciones de equilibrio en plasma tras 7-8 días de administración continua. El 10 % del amlodipino inicial y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán.

Absorción. Tras la administración oral, la Cmáx de valsartán en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media del medicamento es del 23 %. Los alimentos reducen la exposición, como indica el AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), en aproximadamente un 40 % y la Cmáx en un 50 %, aunque a las 8 horas tras la administración, la concentración plasmática de valsartán es similar en el grupo que tomó el medicamento en ayunas y en el grupo que lo tomó tras la comida. La reducción del AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución. El volumen de distribución en equilibrio del valsartán tras administración intravenosa es aproximadamente 17 l, lo que indica una distribución tisular no intensa. El valsartán se une fuertemente a proteínas plasmáticas (94-97 %), principalmente a la albúmina sérica.

Biocatransformación. El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo el 20 % de la dosis se convierte en metabolitos. En plasma se identificó un metabolito hidroximetil en bajas concentraciones (menos del 10 % del AUC de valsartán), que es farmacológicamente inactivo.

Eliminación. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (semivida T1/2α < 1 hora y T1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente sin cambios por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (alrededor del 13 % de la dosis). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente 2 l/h, y su aclaramiento renal es aproximadamente 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). La semivida de eliminación del valsartán es de 6 horas.

Valsartán/amlodipino.

Tras la administración oral del medicamento, la Cmáx de valsartán y amlodipino en plasma se alcanza a las 3 y 6-8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de Valcembic 5 son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran como monoterapias.

Poblaciones especiales.

Pediátricos

No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El tiempo para alcanzar la Cmáx de amlodipino en plasma es aproximadamente igual en pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir, lo que conduce a un aumento del AUC y a una prolongación de la semivida. El AUC sistémico medio de valsartán en personas de edad avanzada es un 70 % mayor que en pacientes más jóvenes, por lo que se debe tener precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal.

La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba para un compuesto cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó correlación entre el estado de la función renal y la exposición sistémica a valsartán.

Alteración de la función hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento de amlodipino disminuye, lo que conduce a un aumento del AUC de aproximadamente 40-60 %. En pacientes con enfermedad hepática crónica leve a moderada, la exposición (definida por el AUC) a valsartán es en promedio el doble que en voluntarios sanos (pareados por edad, sexo y peso corporal). Los pacientes con enfermedad hepática deben tener precaución al usar el medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial no está controlada con monoterapia con amlodipino o valsartán.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa, a los derivados de la dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.

Uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Embarazo y planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipotensión grave.

Shock (incluyendo shock cardiogénico).

Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).

Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones medicamentosas

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa del medicamento Valembik 5 con otros fármacos.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en su uso concomitante

Otros medicamentos antihipertensivos

Medicamentos antihipertensivos comúnmente utilizados (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos) y otros fármacos que pueden provocar efectos adversos hipotensivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes utilizados para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden potenciar el efecto antihipertensivo de la combinación.

Interacciones relacionadas con el amlodipino

Uso concomitante no recomendado

Pomelo o zumo de pomelo

No se recomienda el uso de amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentarse la biodisponibilidad, lo que provocaría un efecto antihipertensivo potenciado.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en su uso concomitante

Inhibidores del CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores del CYP3A4 más o menos potentes (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo del efecto sistémico del amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más intensas en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario realizar un monitoreo clínico y ajustar la dosis.

Inductores del CYP3A4 (medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona), rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum))

Con el uso concomitante de inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis durante y después del uso concomit, especialmente en el caso de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

La administración repetida de 10 mg de amlodipino junto con 80 mg de simvastatina provoca un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de simvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino.

Dantroleno (infusiones)

En animales se han observado casos fatales de fibrilación ventricular y colapso cardiovascular asociados con hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar el uso concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes con predisposición a desarrollar hipertermia maligna y durante el tratamiento de hipertermias malignas.

Otros

En estudios clínicos, el amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Interacciones relacionadas con el valsartán

Uso concomitante no recomendado

Litio

Con el uso simultáneo de litio junto con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo valsartán, se ha observado un aumento reversible de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad. No se recomienda el uso concomitante de valsartán y litio. Si fuera necesario utilizar esta combinación, se debe controlar cuidadosamente el nivel de litio en suero. El riesgo de aumento de la toxicidad del litio puede aumentar aún más con el uso concomitante de diuréticos.

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio

Si se administran medicamentos que afectan a los canales de potasio en combinación con valsartán, se debe prever un control frecuente de los niveles de potasio en plasma.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en su uso concomitante

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos

Con el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE, es posible una reducción del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de aumento de los niveles séricos de potasio. Por lo tanto, al inicio del tratamiento se recomienda controlar la función renal y asegurar un adecuado estado de hidratación del paciente.

Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir)

Los resultados de estudios in vitro con tejido hepático humano mostraron que el valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. El uso concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARA, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los resultados de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARA o aliskiren provoca un aumento en la frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hipercalcemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el tratamiento con un solo medicamento que actúa sobre el SRAA. Por lo tanto, el uso concomitante de ARA —incluyendo valsartán— o inhibidores de la ECA con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Otros

Con la monoterapia con valsartán no se han observado interacciones medicamentosas clínicamente significativas con los siguientes medicamentos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glipizida.

Características de uso.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del amlodipino en el tratamiento de la crisis hipertensiva.

Pacientes con deficiencia de sodio y/o volumen sanguíneo circulante.

En pacientes con hipertensión arterial no complicada, se observó hipotensión excesiva en un 0,4 % durante estudios controlados con placebo. En pacientes con sistema renina-angiotensina (SRA) activado (con niveles reducidos de sodio y/o volumen sanguíneo circulante, así como en aquellos que reciben dosis altas de diuréticos), que toman bloqueadores del receptor de angiotensina, puede presentarse hipotensión sintomática. Se recomienda corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento con Valembic 5 o realizar una supervisión médica cuidadosa al comienzo de la terapia.

Si ocurre hipotensión arterial durante el tratamiento con el medicamento, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una vez estabilizada la presión arterial, puede continuar el tratamiento.

Hiperpotasemia.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contengan potasio u otros medicamentos que puedan elevar los niveles de potasio (heparina, etc.), y debe considerarse un control frecuente de los niveles séricos de potasio.

Estenosis de la arteria renal.

Valembic 5 debe administrarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral o con estenosis en un único riñón, ya que pueden aumentar los niveles séricos de urea y creatinina.

Trasplante renal.

No existe experiencia sobre la seguridad del uso de Valembic 5 en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática.

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la bilis. El periodo de semivida del amlodipino se prolonga y el valor del AUC (área bajo la curva concentración-plasma-tiempo) aumenta en pacientes con alteraciones de la función hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Es necesaria especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con disfunción hepática leve o moderada o con enfermedades obstructivas de la vesícula biliar.

La dosis máxima recomendada para pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas sin colestasis es de 80 mg de valsartán.

Alteraciones de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (TFG >30 ml/min/1,73 m²). En casos de disfunción renal moderada, se recomienda controlar los niveles séricos de potasio y creatinina.

La administración concomitante de antagonistas del receptor de angiotensina, incluyendo el valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskiren está contraindicada en pacientes con disfunción renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Hiperaldosteronismo primario.

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben tomar el antagonista del receptor de angiotensina II, valsartán, ya que su sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está alterado debido a la enfermedad subyacente.

Angioedema.

Se ha observado angioedema de Quincke, incluyendo edema de laringe y de la glotis que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua en pacientes que toman valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. El uso de Valembic 5 debe suspenderse inmediatamente si se presenta angioedema de Quincke, y no se recomienda su reutilización.

Insuficiencia cardíaca/estado tras infarto de miocardio.

Debido a la supresión del sistema SRAA, en pacientes sensibles puede ocurrir alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en los que la función renal puede depender de la actividad del SRAA, el uso de inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina ha provocado oliguria y/o progresión de la azotemia, así como (en casos raros) insuficiencia renal aguda y/o desenlace letal. Se han observado resultados similares con el uso de valsartán. En pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio, debe evaluarse la función renal.

En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico clase III y IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor con amlodipino que con placebo, aunque no hubo diferencias significativas en cuanto al desarrollo o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral.

Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral o estenosis aórtica severa.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Existen datos que indican que la administración combinada de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskiren.

Si el bloqueo dual es absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista, con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, concentraciones de electrolitos y presión arterial. No se deben combinar inhibidores de la ECA y ARA II en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado el uso del medicamento Valembic 5 en pacientes con otras enfermedades distintas de la hipertensión arterial.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planean quedarse embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados con antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II), un riesgo similar podría presentarse con el uso de medicamentos de esta clase.

Se sabe que la exposición a ARA II durante el segundo y tercer trimestre ejerce efectos tóxicos sobre el feto humano (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Tras la exposición a ARA II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado ARA II deben mantenerse bajo observación cuidadosa por posible desarrollo de hipotensión arterial.

Período de lactancia.

El amlodipino atraviesa la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima en un rango intercuartílico del 3–7 %, con un máximo del 15 %. El efecto del amlodipino sobre el lactante es desconocido.

Dado que no existe información sobre el uso del medicamento Valembic 5 durante la lactancia, no se recomienda su uso durante este período; se recomienda utilizar alternativas con un perfil de seguridad bien establecido, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Fertilidad.

No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Valsartán

El valsartán no causó reacciones adversas sobre el sistema reproductivo en ratas macho y hembra tras administración oral de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por mg/m² (se utilizó una dosis de 320 mg/día para un paciente de 60 kg).

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con bloqueadores de canales de calcio se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en las cabezas de los espermatozoides. No hay datos clínicos suficientes sobre el efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio con ratas se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

En pacientes que toman Valembic 5 puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la toma del medicamento, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.

El amlodipino puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si durante el tratamiento con amlodipino los pacientes experimentan mareo, cefalea, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede verse alterada.

Vía de administración y dosis.

Los pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino o valsartán pueden ser cambiados al tratamiento combinado con el medicamento Valembik 5. La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Los comprimidos pueden tomarse independientemente de las comidas. Se recomienda tomar Valembik 5 con un poco de agua.

Los pacientes que estén tomando valsartán y amlodipino por separado pueden cambiarse a Valembik 5, que contiene las mismas dosis de los componentes.

Antes de cambiar a la combinación con dosis fijas, se recomienda ajustar individualmente la dosis con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán). Si clínicamente es necesario, puede considerarse la posibilidad de sustituir directamente la monoterapia por la combinación con dosis fijas.

La dosis máxima diaria es de 1 comprimido de Valembik 5 mg/160 mg (las dosis máximas permitidas de los componentes del medicamento son: 10 mg en cuanto a contenido de amlodipino y 320 mg en cuanto a contenido de valsartán).

Dosificación en grupos específicos de pacientes

Alteración de la función renal.

No existen datos clínicos disponibles sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración grave de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal. En pacientes con alteración renal de grado moderado se recomienda controlar periódicamente los niveles sanguíneos de potasio y creatinina.

La administración concomitante del medicamento con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabetes mellitus.

La administración concomitante del medicamento con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus.

Alteración de la función hepática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Debe administrarse con precaución Valembik 5 en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedades obstructivas de las vías biliares. En pacientes con alteración hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán.

No existen recomendaciones de dosificación de amlodipino para pacientes con alteración hepática leve o moderada. Al cambiar a amlodipino o Valembik 5 en pacientes con hipertensión arterial (ver sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino en monoterapia o en terapia combinada.

Pacientes de edad avanzada (de 65 años o más).

Para los pacientes de edad avanzada se recomiendan los esquemas habituales de dosificación.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Al cambiar a amlodipino o Valembik 5 en pacientes con hipertensión arterial (ver sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino en monoterapia o en terapia combinada.

Población pediátrica.

No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de Valembik 5 en niños (menores de 18 años). No existen datos disponibles.

Niños.

No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento en niños (menores de 18 años). Por tanto, hasta disponer de información más completa, no se recomienda el uso de Valembik 5 en niños.

Sobredosis.

Síntomas.

Hasta la fecha no se ha reportado experiencia con sobredosis de Valembik 5. El síntoma principal de sobredosis con valsartán probablemente sea hipotensión arterial marcada con mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica progresiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica significativa y potencialmente prolongada, incluso hasta shock y resultado letal.

Tratamiento.

Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, debe provocarse el vómito o realizarse un lavado gástrico. La absorción de amlodipino se reduce significativamente si se administra carbón activado inmediatamente o dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de amlodipino.

La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por sobredosis del medicamento requiere soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades, atención al volumen de líquido circulante y diuresis. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial, puede administrarse un fármaco vasoconstrictor, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. En caso de disminución persistente de la presión arterial debida a bloqueo de los canales de calcio, puede ser útil la administración intravenosa de gluconato de calcio.

La eliminación de valsartán y amlodipino mediante hemodiálisis es poco probable.

Reacciones adversas.

La seguridad del medicamento se evaluó en el transcurso de 5 estudios clínicos controlados con la participación de 5175 pacientes, de los cuales 2613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia o que fueron significativas o graves incluyen: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edemas, edemas de tejidos blandos, edemas faciales, edemas periféricos, fatiga aumentada, enrojecimiento facial, astenia y sofocos.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

* Principalmente relacionado con colestasis.

Información adicional sobre la combinación.

La edema periférica, un efecto adverso conocido del amlodipino, se observó generalmente con menor frecuencia en pacientes que recibieron la combinación de amlodipino/valsartán en comparación con el uso de amlodipino solo. En estudios clínicos controlados doble ciego, la frecuencia media de edema periférico, distribuida uniformemente en todo el intervalo de dosis, fue del 5,1 % con la combinación de amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes del medicamento.

Las reacciones adversas que previamente se han observado con uno de los componentes del medicamento (amlodipino o valsartán) también pueden ocurrir con el uso de Valembik 5, incluso si no se han notificado durante los estudios clínicos o en el período poscomercialización.

Amlodipino.

Se han notificado casos aislados de síndrome extrapiramidal.

Valsartán.

Los siguientes efectos adversos adicionales se han observado durante los ensayos clínicos con monoterapia de valsartán, independientemente de la relación causal con el medicamento en estudio.

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. Comprimidos recubiertos con película, en blíster nº 8, 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Alembic Pharmaceuticals Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
Panellav, P.O. Tajpura, Distrito de Halol, Taluka Panchmahal, Gujarat – 389 350, India.