Valembik 5

INSTRUKCJA dotyczÄ…ca stosowania leku Valembik 5 (Valembic 5)

Skład:

Substancje czynne: amlodypina, walzartan;

1 tabletka powlekana zawiera amlodypiny bazyłatu odpowiadającego 5 mg amlodypiny oraz 160 mg walzartanu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształiczna, kroszpovidon, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, barwnik Opadry Yellow 03F520011 (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 8000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne fizykochemiczne właściwości: tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane otoczka filmową, gładkie z obu stron, koloru pomarańczowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Połączenia leków hamujących angiotensynę II.

Kod ATC C09D B01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Valembik 5 zawiera dwa składniki przeciwciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypinę należącą do klasy antagonistów kanałów wapniowych oraz walsartan należący do klasy antagonistów angiotensyny II. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwciśnieniowy, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy z tych składników stosowany oddzielnie.

Amlodypina.

Amlodypina hamuje przenikanie jonów wapnia przez błony komórkowe do mięśni gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyniowego obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne potwierdzają, że amlodypina wiąże się z miejscami wiązania dihydropirydynowymi i niehydropirydynowymi. Procesy kurczliwe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależą od napływu wapnia pozakomórkowego do tych komórek poprzez specyficzne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest związane z istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomami katecholamin w osoczu krwi podczas długotrwałego stosowania.

Efekt koreluje z poziomami stężenia w osoczu krwi u młodych pacjentów i u pacjentów starszych.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek dawki terapeutyczne amlodypiny prowadzą do zmniejszenia oporu naczyniowego nerek i wzrostu poziomu filtracji kłębuszkowej oraz skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmian frakcji filtratu czy proteinurii.

Podobnie jak w przypadku innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiczne funkcji serca w spoczynku i podczas wysiłku (lub chodzenia) u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca leczonych amlodypiną ogólnie wykazały niewielki wzrost indeksu minutowego bez istotnego wpływu na dP/dt, ciśnienie w końcowej fazie rozkurczu ani objętość lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazywała negatywnego wpływu inotropowego przy zastosowaniu dawek terapeutycznych u zdrowych zwierząt i ludzi, nawet przy jednoczesnym podawaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie zmienia funkcji węzła zatokowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt ani u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była stosowana w połączeniu z beta-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym lub chorobą wieńcową, nie zaobserwowano zmian w zapisie EKG.

Obserwowano pozytywne efekty kliniczne amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioruchową i chorobą niedokrwienną potwierdzoną angiograficznie.

Zastosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Zrandomizowane podwójne ślepe badanie chorób i śmiertelności – Badanie Terapii Przeciwciśnieniowej i Hipolipidemicznej w Profilaktyce Zawału Serca [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – miało na celu porównanie nowych metod terapii: stosowanie amlodypiny w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu z zastosowaniem diuretyku tiazydowego chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg na dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.

Zbadano łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 roku życia, z dalszą obserwacją przez średni czas 4,9 roku. Każdy pacjent miał co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, w tym zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w wywiadzie (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub dokumentalnie potwierdzoną inną chorobę układu sercowo-naczyniowego z objawami miażdżycy (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu II (36,1 %), stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości < 35 mg/dl lub < 0,906 mmol/l (11,6 %), przerost lewej komory potwierdzony elektrokardiografią lub echokardiografią (20,9 %), palenie tytoniu w momencie włączenia do badania (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym była śmiertelna choroba niedokrwienna serca lub niemortalny zawał mięśnia sercowego. Nie zaobserwowano istotnych różnic w pierwotnym punkcie końcowym przy porównywaniu terapii amlodypiną i chlortalidone: stosunek ryzyka (SR) wyniósł 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych liczba przypadków niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy) była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną chlortalidone (10,2 % w porównaniu z 7,7 %, SR = 1,38, 95 % CI (1,25–1,52), p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności z wszelkich przyczyn między grupami leczonymi amlodypiną a chlortalidone, SR = 0,96, 95 % CI (0,89–1,02), p = 0,20.

Walsartan.

Walsartan jest aktywnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II przeznaczonym do stosowania doustnego. Działa selektywnie na receptory podtypu AT1, które są szeroko rozproszone i odpowiadają za działanie angiotensyny II. Podwyższone poziomy angiotensyny II w wyniku blokady receptorów AT1 przez walsartan mogą stymulować wolne receptory AT2, co równoważy efekt receptorów AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej częściowej aktywności agonistycznej wobec receptorów AT1 i ma znacznie większą (około 20000 razy) powinność do receptorów AT1 niż do receptorów AT2.

Walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako kininaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i niszczy bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak wzmacniania aktywności bradykininy lub substancji P, stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II zazwyczaj nie wiąże się z kaszlem. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitory ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa (p < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów przyjmujących inhibitor ACE (2,6 % w porównaniu z 7,9 % odpowiednio). U pacjentów, którzy wcześniej leczono inhibitory ACE i u których rozwijał się suchy kaszel, podczas leczenia walsartanem to powikłanie stwierdzono w 19,5 % przypadków, a podczas leczenia diuretykiem tiazydowym – w 19 % przypadków, podczas gdy w grupie pacjentów leczonych inhibitory ACE kaszel występował w 68,5 % przypadków (p < 0,05). Walsartan nie wchodzi w interakcje i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają ważną rolę w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Stosowanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu doustnej pojedynczej dawki leku początek działania przeciwciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin.

Działanie przeciwciśnieniowe utrzymuje się ponad 24 godziny po przyjęciu pojedynczej dawki. Przy regularnym stosowaniu leku maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się na osiągniętym poziomie podczas długotrwałej terapii. Nagłe odstawienie walsartanu nie prowadzi do nawrotu nadciśnienia tętniczego ani innych niepożądanych zjawisk klinicznych.

Ustalono, że walsartan istotnie zmniejsza poziom hospitalizacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV). Większy efekt osiągano u pacjentów, którzy nie przyjmowali inhibitorów ACE ani beta-blokerów. Stwierdzono również, że walsartan zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową u klinicznie stabilnych pacjentów z patologią lewej komory lub dysfunkcją lewej komory po zawałach mięśnia sercowego.

Inne badania: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

W dwóch dużych zrandomizowanych kontrolowanych badaniach (ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz (VA NEPHRON-D – The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE i ARB.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowonaczyniową lub cukrzycą typu II z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych w wywiadzie. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

W tych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w działaniu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność w porównaniu z monoterapią, natomiast stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobne właściwości farmakokinetyczne, te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i ARB.

W związku z tym nie należy stosować inhibitorów ACE i ARB łącznie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – badanie, którego celem było wykrycie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub kombinacją tych stanów. Badanie zostało przerwane w wczesnym etapie z powodu zwiększonego ryzyka powikłań terapii. Śmiertelny wynik z powodu choroby sercowo-naczyniowej i udary były liczbowo częstsze w grupie leczonej aliskirenu niż w grupie placebo, a także częściej zgłaszano niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia szczególnej wagi (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) w grupie leczonej aliskirenu w porównaniu z grupą placebo.

Walsartan/amlodypina.

Kombinacja amlodypiny i walsartanu zapewnia zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Działanie hipotensyjne po przyjęciu pojedynczej dawki kombinacji utrzymuje się przez 24 godziny.

Ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowało lek raz dziennie w trakcie dwóch badań kontrolowanych placebo.

Lek badano w dwóch badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym lekkim lub umiarkowanym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥ 95 i < 110 mmHg).

Wykluczono pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych: niewydolnością serca, cukrzycą typu I i słabo kontrolowaną cukrzycą typu II, z potwierdzonym zawałem mięśnia sercowego lub udarem mózgu w ciągu ostatniego roku.

W wieloośrodkowym, zrandomizowanym, podwójnym ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami stwierdzono normalizację ciśnienia tętniczego (do osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego < 90 mmHg na końcu badania) u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane monoterapią walsartanem w dawce 160 mg. Ciśnienie tętnicze normalizowało się u 75 % pacjentów przyjmujących 10 mg/160 mg amlodypiny/walsartanu, u 62 % pacjentów przyjmujących 5 mg/160 mg amlodypiny/walsartanu w porównaniu z 53 % pacjentów przyjmujących 160 mg walsartanu. Dodanie 10 mg i 5 mg amlodypiny powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6/4,8 mmHg i 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko 160 mg walsartanu.

W wieloośrodkowym, zrandomizowanym, podwójnym ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami stwierdzono normalizację ciśnienia tętniczego (do osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego < 90 mmHg na końcu badania) u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane monoterapią amlodypiną w dawce 10 mg. Ciśnienie tętnicze normalizowało się u 78 % pacjentów przyjmujących 10 mg/160 mg amlodypiny/walsartanu w porównaniu z 67 % pacjentów kontynuujących przyjmowanie tylko 10 mg amlodypiny. Dodanie 160 mg walsartanu powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko 10 mg amlodypiny.

Lek badano w badaniu aktywnie kontrolowanym u 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, z ciśnieniem rozkurczowym w pozycji siedzącej ≥ 110 mmHg i < 120 mmHg. W tym badaniu (początkowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg) stosowanie leku w dawce od 5 mg/160 mg do 10 mg/160 mg obniżało stabilne ciśnienie tętnicze o 36/29 mmHg w porównaniu z 32/28 mmHg przy stosowaniu lizynoprylu/hydrochlorotiazydu w dawce od 10 mg/12,5 mg do 20 mg/12,5 mg.

W dwóch długotrwałych badaniach wykazano, że efekt leku utrzymywał się ponad rok. Nagłe odstawienie leku nie prowadziło do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane amlodypiną, ale występują niepożądane obrzęki, terapia kombinowana może zapewnić podobny poziom kontroli ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zmniejszeniu obrzęków.

Wiek, płeć, pochodzenie rasowe oraz wskaźnik masy ciała (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) pacjenta nie wpływały na kliniczną odpowiedź na lek.

Badania leku u innych populacji oprócz pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Istnieją badania walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i w okresie poposiłowym. Przeprowadzono badania amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioruchową i angiograficznie potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca.

Farmakokinetyka.

Linowość.

Walsartan i amlodypina wykazują liniowość farmakokinetyki.

Amlodypina.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny oddzielnie maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest w ciągu 6–12 godzin. Obliczona absolutna biodostępność wynosi od 64 % do 80 %. Spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania amlodypiny in vitro wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym około 97,5 % krążącego leku wiąże się z białkami osocza.

Biota transformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90 %) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy, okres półtrwania wynosi około 30–50 godzin. Stężenia równowagowe w osoczu osiągane są po stałym podawaniu w ciągu 7–8 dni. 10 % początkowej amlodypiny i 60 % metabolitów amlodypiny wydzielane jest z moczem.

Walsartan.

Wchłanianie. Po przyjęciu doustnym (Cmax) walsartanu w osoczu osiągane jest w ciągu 2–4 godzin. Średnia wartość absolutnej biodostępności leku wynosi 23 %. Spożycie posiłku obniża ekspozycję, co pokazuje AUC (stężenie w osoczu – czas), walsartanu o około 40 %, a (Cmax) – o 50 %, mimo to po 8 godzinach po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest takie samo dla grupy przyjmującej lek na czczo i grupy pacjentów przyjmujących lek po posiłku. Obniżenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego, dlatego walsartan można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu w stanie równowagi po podaniu dożylnej walsartanu wynosi około 17 l, co wskazuje na słabe rozprzestrzenianie się walsartanu w tkankach. Walsartan silnie wiąże się z białkami osocza (94–97 %), głównie z albuminą surowicy.

Biota transformacja. Walsartan w znacznym stopniu nie ulega transformacji, ponieważ tylko 20 % dawki przechodzi w metabolity. W osoczu krwi w niskich stężeniach (poniżej 10 % AUC walsartanu) zidentyfikowano metabolit hydroksylowy, który jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Dla walsartanu charakterystyczna jest wieloekspotencjalna kinetyka eliminacji (czas półtrwania T1/2α < 1 godzina i T1/2β około 9 godzin). Walsartan wydzielany jest głównie w postaci niezmienionej z kałem (około 83 % dawki) i moczem (około 13 % dawki). Po podaniu dożylnym klirens walsartanu w osoczu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – około 0,62 l/h (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu – 6 godzin.

Walsartan/amlodypina.

Po doustnym podaniu leku (Cmax) walsartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 3 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania Valembik 5 są równoważne biodostępności walsartanu i amlodypiny przy ich stosowaniu jako leków pojedynczych.

Osobliwe populacje.

Dzieci

Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci.

Pacjenci starsi (w wieku ≥ 65 lat)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu krwi jest przybliżenie taki sam u młodszych pacjentów i u pacjentów starszych. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Średnia systemowa AUC walsartanu u osób starszych jest o 70 % wyższa niż u młodszych pacjentów, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Niewydolność nerek.

Upośledzenie funkcji nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano dla związku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osocza, nie stwierdzono korelacji między stanem funkcji nerek a systemową ekspozycją walsartanu.

Upośledzenie funkcji wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60 %. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi przewlekłymi chorobami wątroby ekspozycja (określona jako AUC) walsartanu średnio przekracza dwukrotnie ekspozycję u zdrowych ochotników (dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała). Pacjenci z chorobami wątroby powinni zachować ostrożność przy stosowaniu leku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane za pomocą monoterapii amlodypinem lub walzartanem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, pochodne dihydropirydyny lub na którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zastoinowy cyroz wątroby lub cholestaza.

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny (ARA), w tym walzartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężka hipotensja.

Wstrząs (w tym kardiogenny).

Zatorowość drogą odpływową lewej komory serca (np. przerostowa obstrukcyjna kardiomiopatia, ciężki zwężenie aorty).

Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje międzylekowe

Badania interakcji międzylekowych preparatu Valembik 5 z innymi lekami nie były prowadzone.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Często stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (np. alfa-blokery, diuretyki) oraz inne leki, które mogą powodować wystąpienie niepożądanych zjawisk hipotensyjnych (np. trójcykliczne leki przeciwwdepresyjne, alfa-blokery stosowane w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego), mogą nasilać działanie hipotensyjne kombinacji.

Interakcje związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Grapefruit lub sok grejpfrutowy

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z sokiem grejpfrutowym lub grejpfrutem, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności, co prowadzi do nasilenia efektu hipotensyjnego leku.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silniejszymi lub słabszymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwdrożdżycowymi, makrolidami, takimi jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub dyltiazemem) może prowadzić do istotnego nasilenia ogólnoustrojowego działania amlodypiny. Objawy kliniczne takich zmian farmakokinetycznych mogą być nasilone u pacjentów starszych. Może być konieczna kontrola kliniczna i korekta dawki.

Induktory CYP3A4 (leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenoitoina, primidon), ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum))

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkowanie podczas i po jednoczesnym stosowaniu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, Hypericum perforatum).

Symwastatyna

Wielokrotne podawanie 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z samym stosowaniem symwastatyny. Zaleca się zmniejszenie dobowej dawki symwastatyny do 20 mg u pacjentów stosujących amlodypinę.

Dantrolen (infuzje)

U zwierząt obserwowano śmiertelne przypadki migotania komor i kolapsów kardiologicznych związanego z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do rozwoju złośliwej hipertermii oraz w leczeniu złośliwych hipertermii.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne

W badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny ani cyklosporyny.

Interakcje związane z walzartanem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym walzartanem, obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walzartanu i litu. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy. Ryzyko zwiększenia toksyczności litu może być dalej zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu preparatu i diuretyków.

Suplementy potasu, zabezpieczające potas diuretyki, zastępcze sole zawierające potas lub inne leki, które mogą podnosić poziom potasu

Jeśli leki wpływające na kanały potasowe są stosowane w połączeniu z walzartanem, należy przewidzieć częstą kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselectywne NSAID

Przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów angiotensyny II i NSAID możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NSAID może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego na początku leczenia zaleca się kontrolę funkcji nerek oraz zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu pacjenta.

Inhibitory przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksyjnego (rytonawir)

Wyniki badań in vitro z tkanką wątroby człowieka wykazały, że walzartan jest substratem wątrobowego przenośnika akumulującego OATP1B1 oraz wątrobowego przenośnika eflluksyjnego MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksyjnego (rytonawir) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na walzartan.

Podwójna blokada UKRA z ARA, inhibitorami ACE lub aliskirenu

Wyniki badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada UKRA przy stosowaniu łącznie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na UKRA. Dlatego jednoczesne stosowanie ARA – w tym walzartanu – lub inhibitorów ACE z aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Inne

Przy monoterapii walzartanem nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji lekowych z następującymi lekami: cymetrydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenkryd.

Особliwości stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w leczeniu nadciśnienia hipertensyjnego nie zostały ustalone.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub objętości krwi krążącej.

U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym (0,4%) obserwowano nadmierne hipotensję podczas leczenia lekiem w ramach placebo-kontrolowanych badań. U pacjentów z aktywowanym układem renina-angiotensyna (RA) (z obniżoną zawartością sodu i/lub objętością krwi krążącej oraz u tych, którzy otrzymują wysokie dawki diuretyków), którzy przyjmują blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hipotensja objawowa. Zalecana jest korekta tego stanu przed zastosowaniem Valembik 5 lub staranne obserwowanie pacjenta na początku terapii.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej podczas stosowania leku pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i, jeśli konieczne, przeprowadzić wlew dożylny fizjologicznego roztworu. Po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego można kontynuować leczenie.

Hiperkaliemia.

Należy ostrożnie stosować jednoczesne leczenie suplementami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić poziom potasu (heparyna itp.), a także przewidzieć częste monitorowanie zawartości potasu.

Stenoza tętnicy nerkowej.

Valembik 5 należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronną lub dwustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą jednej nerki, ponieważ poziomy mocznika i kreatyniny w surowicy mogą wzrastać.

Przeszczepienie nerki.

Brakuje doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania Valembik 5 u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Walsartan jest wydalany głównie w niezmienionej formie z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny wydłuża się, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) wzrasta u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ustalone. Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia lub z chorobami obturacyjnymi pęcherzyka żółciowego.

Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez cholestazy wynosi 80 mg walsartanu.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (GFR >30 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek zaleca się kontrolowanie poziomów potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny, w tym walsartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Pacjentom z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinno się podawać antagonisty angiotensyny II walsartanu, ponieważ ich układ renina-angiotensyna (RA) jest zaburzony z powodu podstawowej choroby.

Obrzęk naczynioruchowy.

Obserwowano obrzęk Quincka, w tym obrzęk krtani i szczeliny głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów stosujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quincka po stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Stosowanie Valembik 5 należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quincka, ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca/stan po przebytym zawałcie mięśnia sercowego.

Ze względu na hamowanie układu RAAS u wrażliwych pacjentów możliwe są zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności RAAS, stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny powodowało rozwój oligurii i/lub postępującej azotemii, a także (rzadko) ostrej niewydolności nerek i/lub skutku śmiertelnego. Podobne wyniki obserwowano przy stosowaniu walsartanu. U pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałcie mięśnia sercowego należy ocenić czynność nerek.

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu (PRAISE-2) amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca nieischemicznego pochodzenia klasy III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) częstość występowania obrzęku płuc była wyższa przy stosowaniu amlodypiny w porównaniu z placebo, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w pojawianiu się lub nasilaniu niewydolności serca. Pacjentom z niewydolnością serca zastoinową blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.

Stenoza aorty i zastawki mitralnej.

Tak jak przy leczeniu innymi lekami rozszerzającymi naczynia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z potwierdzoną stenozą zastawki mitralnej lub wyraźną stenozą aorty niskiego stopnia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i obniżenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu.

Jeśli podwójna blokada jest absolutnie konieczna, należy ją przeprowadzać wyłącznie pod nadzorem specjalisty z częstym i starannym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Nie należy skojarzone stosować inhibitorów ACE i ARA pacjentom z nerką cukrzycową.

Nie badano stosowania leku Valembik 5 u pacjentów z innymi chorobami oprócz nadciśnienia tętniczego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Środek leczniczy jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia tym środkiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym środkiem leczniczym dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Choć brakuje danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących antagonistów receptorów angiotensyny II (ARAII), podobne ryzyko może wystąpić przy stosowaniu leków tej klasy.

Wiadomo, że ekspozycja na ARAII w II i III trymestrze ciąży wywiera działanie toksyczne na płód człowieka (obniżenie czynności nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Przy ekspozycji na ARAII począwszy od II trymestru ciąży zaleca się przeprowadzenie ultrasonograficznego badania czynności nerek i kości czaszki płodu.

Noworodki, których matki przyjmowały ARAII, powinny być poddane starannemu nadzorowi pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Okres karmienia piersią.

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Ponieważ brakuje informacji o stosowaniu leku Valembik 5 w okresie karmienia piersią, lek nie jest zalecany w tym okresie; zaleca się stosowanie alternatywnych leków o dobrze poznanej profilu bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodków lub niemowląt przedwczesnych.

Płodność.

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ na płodność.

Walsartan

Walsartan nie powodował niepożądanych reakcji ze strony układu rozrodczego u samców i samic szczurów po doustnym podawaniu w dawkach do 200 mg/kg na dobę. Dawkę tę 6-krotnie przekracza maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na mg/m² (w obliczeniach wykorzystano dawkę 320 mg na dobę doustnie dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych zgłaszano przypadki odwracalnych biochemicznych zmian w główkach plemników. Brakuje danych klinicznych dotyczących wpływu amlodypiny na płodność. W jednym z badań na szczurach stwierdzono niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

U pacjentów stosujących Valembik 5 może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni uwzględnić to podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przez monoterapię amlodypiną lub walzartanem, można przełożyć na terapię skojarzoną lekiem Valembik 5. Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku. Zaleca się przyjmowanie Valembik 5, popijając niewielką ilością wody.

Pacjentów stosujących walzartan i amlodypinę oddzielnie można przełożyć na Valembik 5 zawierający te same dawki składników.

Przed przejściem na kombinację dawkowaną w stałych proporcjach zaleca się indywidualne dobranie dawki składników (czyli amlodypiny i walzartanu). W przypadku klinicznej potrzeby można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na kombinację w stałych dawkach.

Maksymalna dawka dzienna – 1 tabletka Valembik 5 mg/160 mg (maksymalne dozwolone dawki składników leku – 10 mg zawartości amlodypiny, 320 mg zawartości walzartanu).

Stosowanie u określonych grup pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek.

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nasileniem zaburzeń funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie leku z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Cukrzyca.

Jednoczesne stosowanie leku z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Valembik 5 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub chorobami obturacyjnymi dróg żółciowych. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nasileniem zaburzeń funkcji wątroby bez żółtaczki cholestatycznej maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walzartanu.

Nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Przy przejściu u tych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Wskazania”) i zaburzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub Valembik 5 należy zastosować najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia).

Dla pacjentów w wieku podeszłym zalecane są standardowe schematy dawkowania.

Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku u pacjenta w wieku podeszłym.

Przy przejściu u tych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Wskazania”) i zaburzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub Valembik 5 należy zastosować najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.

Populacja pediatryczna.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Valembik 5 u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Dzieci.

Badania leczenia tym lekiem u dzieci (do 18 roku życia) nie przeprowadzono. Zatem do uzyskania pełniejszej informacji Valembik 5 nie zaleca się stosowania dzieciom.

Przedawkowanie.

Objawy.

Do tej pory brak doświadczenia z przedawkowaniem Valembik 5. Głównym objawem przedawkowania walzartanu prawdopodobnie jest nasilone obniżenie ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nasilającej się wazodilatacji obwodowej i prawdopodobnie do tachykardii odruchowej. Opisano znaczne i potencjalnie przedłużone hipotensję ogólnoustrojową, aż po wstrząs i skutek śmiertelny.

Leczenie.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty lub przepłukać żołądek. Wchłanianie amlodypiny istotnie zmniejsza się po zastosowaniu węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu dwóch godzin po przyjęciu amlodypiny.

Klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana przedawkowaniem leku wymaga aktywnego wspomagania układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddychania, uniesienia kończyn, uwagi do objętości krwi krążącej i wydalania moczu. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego można zastosować lek zwężający naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. W przypadku trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego będącego skutkiem blokady kanałów wapniowych może być wskazane dożylne podawanie glukonianu wapnia.

Wydalanie walzartanu i amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo leku oceniano w ramach 5 kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 5175 pacjentów, z których 2613 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną. Najczęściej występujące lub istotne lub ciężkie reakcje niepożądane: zapalenia nosa i gardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, hipotensja ortostatyczna, obrzęki, obrzęki tkanek miękkich, obrzęki twarzy, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczliwość, zaczerwienienie twarzy, osłabienie i uderzenia gorąca.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezbyt często (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* Przede wszystkim związane z cholestazą.

Dodatkowe informacje dotyczące kombinacji.

Obrzęki obwodowe, znane jako skutek uboczny amlodypiny, u pacjentów przyjmujących kombinację amlodypiny/walsartanu występowały ogólnie rzadziej niż przy stosowaniu samej amlodypiny. W trakcie podwójnych, ślepych, kontrolowanych badań klinicznych średnia częstość występowania obrzęków obwodowych, równomiernie rozłożona w całym przedziale dawkowania, wynosiła 5,1% dla kombinacji amlodypiny/walsartanu.

Dodatkowe informacje dotyczące składników leku.

Niepożądane reakcje wcześniej obserwowane podczas stosowania jednego ze składników leku (amlodypiny lub walsartanu) mogą również występować przy stosowaniu leku Valembik 5, nawet jeśli nie zostały one odnotowane podczas badań klinicznych lub w okresie postmarketingowym.

Amlodypina.

Notowano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Valsartan.

Poniżej wymienione dodatkowe działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych z monoterapią valsartanem niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego z badanym lekiem.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Tabletki powlekane, po 8 sztuk w blisterze, 1 blister w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Alembic Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Panellav, PV Tajpura, District Panchmahal, Rajon Panchmahal, Gujarat – 389 350, Indie.