Валембик 5

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Валембик 5 (Valembic 5)

Состав:

Действующие вещества: амлодипин, валсартан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит амлодипина беcилат эквивалентно амлодипину 5 мг и валсартану 160 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, краситель Опадрай желтый 03F520011 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 8000, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон, оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валембик 5 содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Амлодипин.

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и недигидропиридиновым сайтам связывания. Сократительные процессы в миокарде и гладких мышцах сосудов зависят от поступления внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с эссенциальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.

У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции фильтрации или протеинурии.

Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В ходе клинических исследований, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами пациентам с эссенциальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не отмечалось.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью сердца, подтвержденной ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности — Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечного приступа [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) — проводилось с целью сравнения новых методов терапии: применения амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Было рандомизировано в общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет с последующим наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У каждого пациента был хотя бы один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование), или документально подтвержденное другое заболевание сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (в общей сложности 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности < 35 мг/дл, или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9 %).

Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца со смертельным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значимых различий по первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95 % ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки влияния на сердечно-сосудистую систему) было значимо выше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2 % по сравнению с 7,7 %, ОР = 1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52), p < 0,001). Однако не было отмечено значимых различий по показателю летальности от всех причин между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР = 0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02), p = 0,20.

Валсартан.

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые широко распространены и опосредуют эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов и имеет значительно большую (примерно в 20000 раз) аффинность к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ и потенцированием активности брадикинина или субстанции Р применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В ходе клинических исследований, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (Р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших ингибитор АПФ и имевших сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, тогда как в группе пациентов, получавших ингибитор АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь однократной дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема однократной дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС)

В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET — Глобальное исследование, продолжающееся, по установлению конечных точек при применении телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) и (VA NEPHRON-D — Исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ и АРА.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В этих исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных различий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. В связи со сходством фармакокинетических свойств, эти результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА.

Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование по установлению конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискерина у пациентов с сахарным диабетом II типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) — исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискерина к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были чаще в группе применения алискерина, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискерина по сравнению с группой плацебо также чаще сообщали о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин.

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Более чем 1400 пациентов с артериальной гипертензией принимали препарат 1 раз в сутки в ходе двух плацебо-контролируемых исследований.

Препарат изучали в ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в положении сидя ≥ 95 и < 110 мм рт. ст.).

Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: сердечной недостаточностью, сахарным диабетом I типа и плохо контролируемым сахарным диабетом II типа, наличием в анамнезе инфаркта миокарда или инсульта в течение одного года.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании с параллельными группами была установлена нормализация артериального давления (до достижения диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце исследования) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось адекватно монотерапией валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75 % пациентов, принимавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62 % пациентов, принимавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 53 % пациентов, принимавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина приводило к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, принимавшими только 160 мг валсартана.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании с параллельными группами была установлена нормализация артериального давления (до достижения диастолического давления < 90 мм рт. ст. в конце исследования) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось адекватно монотерапией амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78 % пациентов, принимавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, по сравнению с 67 % пациентов, продолжавших принимать только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана приводило к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, принимавшими только 10 мг амлодипина.

Препарат изучали в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов, страдающих эссенциальной гипертензией, с диастолическим давлением в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст. и < 120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное артериальное давление 171/113 мм рт. ст.) применение препарата в дозе от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижало стойкое артериальное давление на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении лизиноприла/гидрохлоротиазида в дозе от 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

В двух долгосрочных исследованиях было доказано, что эффект препарата сохранялся более одного года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при непереносимых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления с уменьшением отеков.

Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м², < 30 кг/м²) пациента не влияли на клинический ответ при применении препарата.

Исследования препарата с участием других популяций, кроме пациентов с артериальной гипертензией, не проводились. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.

Фармакокинетика.

Линейность.

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 % до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования амлодипина in vitro показали, что у пациентов с эссенциальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, период полувыведения приблизительно 30–50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан.

Всасывание. После приема препарата внутрь (Cmax) валсартана в плазме достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC (концентрация в плазме — время), валсартана приблизительно на 40 %, а (Cmax) — на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан не интенсивно распределяется в тканях. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94–97 %), главным образом с альбумином сыворотки.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы превращается в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т1/2α < 1 час и Т1/2β приблизительно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его почечный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения препарата (Cmax) валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Валембика 5 эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении как монопрепаратов.

Особые популяции.

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов молодшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов молодшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при увеличении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушения функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60 %. У пациентов со слабыми и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определяемая по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, имеющие заболевания печени, должны быть осторожны при применении препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не контролируется при монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридинов или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Тяжелая артериальная гипотензия.

Шок (включая кардиогенный шок).

Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Межлекарственные взаимодействия

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Валембик 5 с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать развитие гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Совместное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Ингибиторы CYP3A4

Совместное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному усилению системного действия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum))

При совместном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозировку во время и после совместного применения, особенно при использовании мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижение суточной дозы симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи желудочковой фибрилляции и кардиоваскулярного коллапса, связанные с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Другие

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Совместное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Совместное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может дополнительно возрастать при совместном применении препарата и диуретиков.

Добавки калия, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначаются в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВП

При совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир)

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Совместное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или аллискиреном

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или аллискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому совместное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с аллискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Другие

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия при лечении препаратом в рамках плацебо-контролируемых исследований. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (РАС) (со сниженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови и у тех, кто получает высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиваться симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Валёмбику 5 или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

В случае возникновения артериальной гипотензии при применении препарата пациента следует уложить на спину и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусматривать частый контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии.

Валёмбик 5 следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки.

Опыт безопасного применения Валёмбику 5 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Нарушения функции печени.

Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме – время) повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ >30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечной функции рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует применять антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система (РАС) нарушена вследствие основного заболевания.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. У некоторых из этих пациентов в анамнезе был отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение Валёмбику 5 следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда.

Вследствие подавления системы РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или летального исхода. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с плацебо, однако не было значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев.

Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых диагностирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты низкого градуса.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирену повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирену.

Если двойная блокада абсолютно необходима, она должна проводиться исключительно под наблюдением специалиста с частым тщательным мониторингом функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Валёмбик 5 у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии, не изучалось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако небольшое увеличение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Известно, что экспозиция АРАII во II и III триместрах оказывает токсическое действие на плод человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При экспозиции АРАII, начиная со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть материнской дозы, получаемая новорожденным, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Поскольку информация о применении препарата Валёмбик 5 в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; предпочтительно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность.

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, пересчитанную на мг/м² (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки для перорального приема пациентом массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих Валёмбик 5, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина ощущают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Пациентов, у которых артериальное давление недостаточно контролируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, можно перевести на комбинированную терапию препаратом Валембик 5. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендуется принимать Валембик 5, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, которые ранее принимали валсартан и амлодипин по отдельности, можно перевести на Валембик 5, содержащий те же дозы компонентов.

Перед переходом на фиксированную комбинацию рекомендуется индивидуальный подбор дозы с использованием компонентов по отдельности (то есть амлодипина и валсартана). При клинической необходимости возможно непосредственное замещение монотерапии фиксированной комбинацией.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка Валембик 5 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозирование для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек.

Отсутствуют клинические данные по применению у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение препарата с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Сахарный диабет.

Совместное применение препарата с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени.

Препарат противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Валембик 5 пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей. У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Валембик 5 необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина при монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозирования.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или Валембик 5 необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина при монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность применения Валембик 5 у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Дети.

Исследования лечения этим препаратом у детей (в возрасте до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации Валембик 5 не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Симптомы.

На данный момент отсутствует опыт передозировки Валембик 5. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к прогрессирующей периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально продолжительной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение двух часов после приёма амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препарата, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, приподнимание конечностей, внимание к объёму циркулирующей жидкости и диурезу. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применять сосудосуживающее средство при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, вызванного блокадой кальциевых каналов, может быть целесообразно внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции.

Безопасность препарата была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, из которых 2613 получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

При оценке частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация о комбинации.

Периферические отеки, известные как побочный эффект амлодипина, у пациентов, принимавших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечались с меньшей частотой, чем при применении амлодипина в монотерапии. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферических отеков, равномерно распределенная по всему диапазону доз, составляла 5,1 % для комбинации амлодипин/валсартан.

Дополнительная информация о компонентах препарата.

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении препарата Валембик 5, даже если они не были отмечены в ходе клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипин.

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан.

Нижеуказанные дополнительные побочные явления отмечались в ходе клинических исследований при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 8 шт. в блистере, 1 блистер в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Алембик Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Панелав, ПВ Таджпура, район Халол, район Панчмахал, Гуджарат – 389 350, Индия.