Valembic 5

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Valembic 5 (Valembic 5)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina, valsartan;

1 compressa rivestita con film contiene amlodipina besilato equivalente ad amlodipina 5 mg e valsartan 160 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, colorante Opadry giallo 03F520011 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 8000, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, lisce su entrambi i lati, di colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09D B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valembic 5 contiene due componenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Amlodipina.

L'amlodipina inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto al diretto effetto rilassante sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta a una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega ai siti di legame di tipo diidropiridinico e non diidropiridinico. I processi contrattili del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci vascolari dipendono dall'ingresso di calcio extracellulare nelle cellule attraverso specifici canali ionici.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione essenziale, l'amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

L'effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con normale funzione renale, dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale efficace, senza variazioni della frazione filtrata né della proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e sotto sforzo (o durante la deambulazione) in pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno mostrato in generale un lieve aumento dell'indice cardiaco senza significativo effetto sulla dP/dt, sulla pressione diastolica finale o sul volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetto inotropo negativo quando somministrato a dosi terapeutiche in animali sani e in esseri umani, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale né la conduzione atrio-ventricolare in animali sani o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione essenziale o angina, non sono state osservate alterazioni dell'elettrocardiogramma.

Sono stati osservati effetti clinici positivi dell'amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Utilizzo in pazienti con ipertensione arteriosa

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbilità e mortalità – lo studio Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) – è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici: l'uso di amlodipina 2,5–10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea, rispetto al tiazidico clortalidone 12,5–25 mg al giorno, nel trattamento dell'ipertensione arteriosa lieve o moderata.

Sono stati randomizzati complessivamente 33.357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. Ogni paziente presentava almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus in anamnesi (> 6 mesi prima dell'inclusione nello studio), o documentata altra patologia cardiovascolare con segni di aterosclerosi (51,5 % in totale), diabete mellito di tipo II (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo al momento dell'inclusione (21,9 %).

Il punto finale primario era la malattia coronarica con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nel punto finale primario confrontando la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: rapporto dei rischi (RR) 0,98, IC 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Tra i punti finali secondari, il numero di casi di insufficienza cardiaca (componente del punto finale cardiovascolare composto) è risultato significativamente maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38, IC 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella mortalità per tutte le cause tra i gruppi amlodipina e clortalidone, RR = 0,96, IC 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartan.

Il valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II, somministrato per via orale. Agisce in modo selettivo sui recettori di sottotipo AT1, ampiamente distribuiti e responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II conseguente al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come cininasi II, enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Per l'assenza di effetto sull'ACE e per la mancata potenziazione dell'attività della bradichinina o della sostanza P, l'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6 % vs 7,9 %). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell'ACE e che avevano sviluppato tosse secca, questa complicanza si è verificata nel 19,5 % dei casi con valsartan e nel 19 % con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse si è osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si osserva entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con trattamento regolare, l'effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2-4 settimane e si mantiene a questo livello durante la terapia prolungata. L'interruzione improvvisa del valsartan non determina un rimbalzo dell'ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che il valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II-IV). Un effetto più marcato si è osservato nei pazienti non trattati con inibitori dell'ACE o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili con disfunzione del ventricolo sinistro o patologia ventricolare sinistra dopo infarto miocardico.

Altri studi: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

In due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial e VA NEPHRON-D – The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) è stato valutato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE e di un ARA.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con patologia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo II con danno d'organo dimostrato in anamnesi. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

In questi studi, non sono state osservate differenze significative in termini di effetti renali e/o cardiovascolari o mortalità rispetto alla monoterapia, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Data la similarità delle proprietà farmacocinetiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e ARA.

Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – studio progettato per valutare il beneficio dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o ARA in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, patologia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di complicanze terapeutiche. L'esito fatale per patologia cardiovascolare e gli ictus sono risultati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e nel gruppo aliskiren si sono verificati più eventi avversi e eventi avversi gravi di particolare rilevanza (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) rispetto al gruppo placebo.

Valsartan/amlodipina.

La combinazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione dose-dipendente additiva della pressione arteriosa nell'intero intervallo di dosi terapeutiche. L'effetto ipotensivo dopo una singola dose persiste per 24 ore.

Più di 1400 pazienti ipertesi hanno assunto il farmaco una volta al giorno in due studi controllati con placebo.

Il farmaco è stato studiato in due studi controllati con placebo su pazienti con ipertensione essenziale non complicata di grado lieve o moderato (pressione diastolica media seduta ≥ 95 e < 110 mmHg).

Sono stati esclusi pazienti con alto rischio di complicanze cardiovascolari: insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato, infarto miocardico o ictus in anamnesi negli ultimi 12 mesi.

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, con gruppi paralleli, è stata osservata una normalizzazione della pressione arteriosa (raggiungimento di pressione diastolica < 90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata con monoterapia con valsartan 160 mg. La normalizzazione della pressione arteriosa si è verificata nel 75 % dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62 % con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan e nel 53 % con valsartan 160 mg. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 6/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg rispettivamente, rispetto ai pazienti trattati con valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, con gruppi paralleli, è stata osservata una normalizzazione della pressione arteriosa (raggiungimento di pressione diastolica < 90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata con monoterapia con amlodipina 10 mg. La normalizzazione della pressione arteriosa si è verificata nel 78 % dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 67 % dei pazienti che hanno continuato con amlodipina 10 mg. L'aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg rispetto ai pazienti trattati con amlodipina 10 mg.

Il farmaco è stato studiato in uno studio controllato attivamente su 130 pazienti con ipertensione essenziale e pressione diastolica seduta ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg. In questo studio (pressione arteriosa iniziale 171/113 mmHg), l'uso del farmaco in dosi da 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg con lisinopril/idroclorotiazide 10 mg/12,5 mg fino a 20 mg/12,5 mg.

In due studi a lungo termine è stato dimostrato che l'effetto del farmaco persiste per oltre un anno. L'interruzione improvvisa del farmaco non determina un rapido aumento della pressione arteriosa.

In pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con amlodipina, ma con edemi inaccettabili, la terapia combinata può garantire un controllo analogo della pressione arteriosa con riduzione degli edemi.

Età, sesso, razza e indice di massa corporea (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) non hanno influenzato la risposta clinica al farmaco.

Non sono stati condotti studi sul farmaco in popolazioni diverse dai pazienti con ipertensione arteriosa. Sono disponibili studi sul valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca e nel periodo post-infarto. Sono stati condotti studi sull'amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Farmacocinetica.

Linearità.

Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si raggiunge entro 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata è compresa tra il 64 % e l'80 %. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull'amlodipina hanno dimostrato che in pazienti con ipertensione essenziale, circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione. L'amlodipina è ampiamente metabolizzata (circa il 90 %) nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica, con emivita di eliminazione di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici di equilibrio si raggiungono dopo somministrazione continua entro 7-8 giorni. Il 10 % dell'amlodipina iniziale e il 60 % dei suoi metaboliti sono eliminati con le urine.

Valsartan.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la Cmax del valsartan nel plasma si raggiunge entro 2-4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del farmaco è del 23 %. Il cibo riduce l'esposizione, come indicato dall'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), del valsartan di circa il 40 % e la Cmax del 50 %, sebbene dopo 8 ore dalla somministrazione la concentrazione plasmatica di valsartan sia simile nei gruppi che hanno assunto il farmaco a digiuno e dopo i pasti. La riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando una distribuzione tissutale non intensa. Il valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97 %), principalmente all'albumina sierica.

Bi trasformazione. Il valsartan subisce scarsa trasformazione, poiché solo il 20 % della dose viene metabolizzata. Nel plasma è stato identificato un metabolita idrossilato a basse concentrazioni (meno del 10 % dell'AUC del valsartan), farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α < 1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan è eliminato principalmente in forma invariata attraverso le feci (circa l'83 % della dose) e l'urina (circa il 13 % della dose). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale è di circa 0,62 l/ora (circa il 30 % della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina.

Dopo somministrazione orale del farmaco, la Cmax di valsartan e amlodipina nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo 3 e 6-8 ore. La velocità e il grado di assorbimento di Valembic 5 sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati come monocomponenti.

Popolazioni speciali.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è approssimativamente simile nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell'AUC e un prolungamento dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan negli anziani è del 70 % superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, è necessaria cautela nell'aumentare la dose.

Insufficienza renale.

L'alterazione della funzione renale non influisce significativamente sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un composto con clearance renale pari solo al 30 % della clearance plasmatica totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Alterazione della funzione epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40-60 %. Nei pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l'esposizione (definita in base ai valori di AUC) al valsartan è in media doppia rispetto a quella nei volontari sani (abbinati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattia epatica devono assumere il farmaco con cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti il cui controllo della pressione arteriosa non è raggiunto con la monoterapia a base di amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai derivati della diidropiridina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravi alterazioni della funzione epatica, cirrosi biliare o colestasi.

Somministrazione concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA), inclusi valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Grave ipotensione.

Shock (incluso lo shock cardiogeno).

Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali

Non sono stati condotti studi di interazione tra il medicinale Valembic 5 e altri farmaci.

Medicinali da usare con cautela in caso di somministrazione concomitante

Altri farmaci ipotensivi

Farmaci ipotensivi comunemente usati (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono indurre effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni legate all’amlodipina

Uso concomitante non raccomandato

Pompelmo o succo di pompelmo

Non è raccomandato l’uso di amlodipina insieme al pompelmo o al succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo del farmaco.

Medicinali da usare con cautela in caso di somministrazione concomitante

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali modifiche farmacocinetiche possono essere più evidenti negli anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))

Con l’uso concomitante di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo la somministrazione concomitante, specialmente in caso di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (per infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in seguito all’uso concomitante di verapamil e dantrolene per via endovenosa, correlati a iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna e durante il trattamento delle ipertermie maligne.

Altri

Negli studi clinici, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarina o ciclosporina.

Interazioni legate al valsartan

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Con l’uso concomitante di litio con inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusi valsartan, sono state osservate aumentate concentrazioni sieriche di litio e tossicità reversibili. L’uso concomitante di valsartan e litio non è raccomandato. Se l’uso combinato è necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio. Il rischio di tossicità da litio può ulteriormente aumentare con l’uso concomitante di diuretici.

Supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Quando medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in combinazione con valsartan, è necessario prevedere un monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di potassio.

Medicinali da usare con cautela in caso di somministrazione concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi

La somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale e di iperkaliemia. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzione renale e garantire un adeguato stato di idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

Studi in vitro condotti con tessuto epatico umano hanno dimostrato che valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’uso concomitante di inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica a valsartan.

Blocco doppio del sistema RAAS con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che il doppio blocco del sistema RAAS con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren aumenta la frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Pertanto, l’uso concomitante di ARA – inclusi valsartan – o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri

Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarina, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glipizide.

Caratteristiche particolari di impiego.

La sicurezza e l'efficacia dell'amlodipino nel trattamento dell'ipertensione critica non sono state stabilite.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata, è stata osservata ipotensione eccessiva durante il trattamento con il medicinale negli studi controllati con placebo (0,4%). Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (SRA) (con bassi livelli di sodio e/o volume ematico circolante e in quelli che assumono alte dosi di diuretici), che assumono bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Valembic 5 oppure di effettuare un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con il medicinale, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Ipokaliemia.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.), e si raccomanda un controllo frequente dei livelli di potassio.

Stenosi dell'arteria renale.

Valembic 5 deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o con stenosi del rene unico, poiché i livelli ematici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso sicuro di Valembic 5 in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Disfunzione epatica.

Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso la bile. Il tempo di dimezzamento dell'amlodipino è prolungato e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo) aumenta nei pazienti con disfunzione epatica; le raccomandazioni posologiche non sono stabilite. È necessaria particolare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.

La dose massima raccomandata per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Disfunzione renale.

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren è controindicato nei pazienti con disfunzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min/1,73 m²).

Iperaldosteronismo primario.

Ai pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere somministrato l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina (SRA) è alterato a causa della malattia di base.

Edema angioneurotico.

È stato osservato edema di Quincke, compreso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di edema di Quincke dopo l'assunzione di altri medicinali, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso di Valembic 5 deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di edema di Quincke; la re-somministrazione non è raccomandata.

Scompenso cardiaco/stato post-infarto miocardico.

A causa dell'inibizione del sistema RAAS, in pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzione renale. In pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema RAAS, l'uso di inibitori dell'ACE e di antagonisti dei recettori dell'angiotensina ha causato oliguria e/o progressiva azotemia, e in rari casi insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Risultati simili sono stati osservati con l'uso di valsartan. Nei pazienti con scompenso cardiaco o post-infarto miocardico deve essere valutata la funzione renale.

Durante uno studio controllato con placebo a lungo termine (PRAISE-2) sull'amlodipino in pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) di origine non ischemica, l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con l'amlodipino rispetto al placebo, ma non vi è stata differenza significativa riguardo all'insorgenza o al peggioramento dello scompenso cardiaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, i bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere usati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e di morte.

Stenosi aortica e della valvola mitrale.

Come con altri vasodilatatori, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con stenosi della valvola mitrale o stenosi aortica grave.

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata una doppia inibizione del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren.

Se una doppia inibizione è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con un rigoroso monitoraggio frequente della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Non si devono associare inibitori dell'ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

L'uso del medicinale Valembic 5 non è stato studiato in pazienti con altre patologie oltre all'ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale approvato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sui rischi teratogeni dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II), un rischio simile potrebbe verificarsi con l'uso di medicinali di questa classe.

È noto che l'esposizione agli ARA II durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto umano (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

In caso di esposizione agli ARA II a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e lo sviluppo delle ossa craniche del feto.

I neonati nati da madri trattate con ARA II devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

Allattamento.

L'amlodipino passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata tra il 3-7% (intervallo interquartile), con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Poiché non esistono informazioni sull'uso del medicinale Valembic 5 durante l'allattamento, il medicinale non è raccomandato durante questo periodo; si raccomanda di usare medicinali alternativi con profilo di sicurezza noto, specialmente se si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto sulla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha causato reazioni avverse a carico del sistema riproduttivo in ratti maschi e femmine dopo somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo, espressa in mg/m² (calcolo basato su una dose di 320 mg/die per via orale in un paziente di 60 kg).

Amlodipino

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio è stata riportata alterazione biochimica reversibile delle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità nei maschi.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Nei pazienti che assumono Valembic 5 può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del medicinale; pertanto, essi devono tenerne conto quando guidano veicoli o operano macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipino può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se durante il trattamento con amlodipino il paziente avverte vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la sua reattività può risultare compromessa.

Modalità di somministrazione e dosaggio

I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia a base di amlodipina o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con il medicinale Valembic 5. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Valembic 5 con un piccolo quantitativo d'acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono passare a Valembic 5 contenente le stesse dosi dei componenti.

Prima di passare a una combinazione con dosi fisse, si raccomanda un'adeguata titolazione individuale con i singoli componenti (cioè amlodipina e valsartan). In caso di necessità clinica, si può prendere in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con una combinazione a dosi fisse.

Dose massima giornaliera: 1 compressa di Valembic 5 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del medicinale: 10 mg di amlodipina, 320 mg di valsartan).

Posologia per gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici sull'uso del medicinale in pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'associazione concomitante di questo medicinale con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L'associazione concomitante di questo medicinale con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Valembic 5 deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o con malattie ostruttive delle vie biliari. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata è di 80 mg di valsartan.

Non sono state stabilite raccomandazioni posologiche specifiche per l'amlodipina nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Quando si passa da amlodipina o da Valembic 5 in pazienti con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni») e compromissione epatica, si deve prescrivere la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Per i pazienti anziani sono raccomandate le normali modalità posologiche.

Si deve usare cautela nell'aumentare la dose del medicinale nei pazienti anziani.

Quando si passa da amlodipina o da Valembic 5 in pazienti con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni») e compromissione epatica, si deve prescrivere la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia di Valembic 5 nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Bambini

Non sono stati condotti studi sul trattamento con questo medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili informazioni più complete, Valembic 5 non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi

Ad oggi non vi sono esperienze di sovradosaggio con Valembic 5. Il sintomo principale di un sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con capogiri. Un sovradosaggio con amlodipina può causare un'accentuata vasodilatazione periferica e, probabilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata, fino allo shock e ad esito fatale.

Trattamento

Se l'assunzione è avvenuta di recente, si deve indurre il vomito o praticare una lavanda gastrica. L'assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo immediatamente o entro due ore dall'assunzione di amlodipina.

Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento degli arti, attenzione al volume del circolo ematico e alla diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa, può essere utilizzato un vasopressore, in assenza di controindicazioni al suo impiego. In caso di riduzione persistente della pressione arteriosa dovuta al blocco dei canali del calcio, può essere indicata la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

La sicurezza del medicinale è stata valutata in 5 studi clinici controllati che hanno coinvolto 5175 pazienti, di cui 2613 hanno ricevuto valsartan in associazione con amlodipina. Le reazioni avverse osservate più frequentemente o che sono state significative o gravi sono state: nasofaringiti, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edemi facciali, edemi periferici, aumento della stanchezza, arrossamento del volto, astenia e vampate di calore.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si sono utilizzati i seguenti criteri: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000); non noti (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

* Principalmente associato a colestasi.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione.

L'edema periferico, un effetto indesiderato noto dell'amlodipino, nei pazienti trattati con la combinazione amlodipino/valsartan si è generalmente verificato con minore frequenza rispetto al trattamento con amlodipino da solo. Negli studi clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, uniformemente distribuita in tutta la gamma di dosaggi, è stata del 5,1% per la combinazione amlodipino/valsartan.

Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale.

Le reazioni avverse precedentemente osservate con l'uso di uno dei componenti del medicinale (amlodipino o valsartan) possono verificarsi anche con l'uso del medicinale Valembic 5, anche se non sono state riportate negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Amlodipino.

Sono stati osservati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

Valsartan.

Gli effetti indesiderati aggiuntivi elencati di seguito sono stati osservati durante studi clinici con monoterapia a base di valsartan, indipendentemente da una relazione causale con il farmaco in esame.

Durata di conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione. Compresse rivestite con film, in blister da 8 compresse, 1 blister per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Alembic Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Panellav, PV Tajpura, Distretto di Halol, Distretto di Panchmahal, Gujarat – 389 350, India.