Valembic 10

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Valembic 10 (Valembic 10)

Composición:

Principios activos: amlodipino, valsartán;

Cada comprimido recubierto con película contiene amlodipino besilato equivalente a amlodipino 10 mg y valsartán 160 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, colorante Opadry amarillo 03F52005 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 6000, talco, óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas: comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película, lisos en ambas caras, de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la angiotensina II.

Código ATC C09DB01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Valembik 10 contiene dos componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, perteneciente a la clase de los antagonistas del calcio, y valsartán, perteneciente a la clase de los antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estos ingredientes activos produce un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de los componentes por separado.

Amlodipino.

El amlodipino inhibe el paso transmembranal de iones de calcio hacia el músculo liso del corazón y de los vasos sanguíneos. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe al relajamiento directo del músculo liso vascular, lo que reduce la resistencia vascular periférica y provoca una disminución de la presión arterial. Datos experimentales confirman que el amlodipino se une tanto a sitios de unión dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del ingreso de calcio extracelular a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión esencial, el amlodipino induce vasodilatación, lo que provoca una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se asocia con cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas durante el tratamiento prolongado.

El efecto se correlaciona con las concentraciones plasmáticas tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino reducen la resistencia vascular renal y aumentan la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo, sin alterar la fracción filtrada ni la proteinuria.

Como ocurre con otros bloqueadores de los canales del calcio, los estudios hemodinámicos en reposo y durante ejercicio (o caminata) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino mostraron en general un ligero aumento del índice cardíaco, sin efecto significativo sobre la dP/dt, la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, el amlodipino no mostró efecto inotrópico negativo cuando se administró en dosis terapéuticas en animales sanos ni en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueadores.

El amlodipino no altera la función del nódulo sinusal ni la conducción auriculoventricular en animales sanos ni en humanos. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueadores a pacientes con hipertensión esencial o angina de pecho, no se observaron cambios en el electrocardiograma.

Se han observado efectos clínicos positivos del amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad coronaria confirmada angiográficamente.

Uso en pacientes con hipertensión arterial

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de morbilidad y mortalidad — el Ensayo de Tratamiento Antihipertensivo y Hipolipemiante para la Prevención del Infarto de Miocardio [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) — comparó nuevos enfoques terapéuticos: el uso de amlodipino a una dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales del calcio) o de lisinopril a una dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de la ECA) como primera línea de tratamiento frente al uso del diurético tiazídico clortalidona a una dosis de 12,5–25 mg/día en pacientes con hipertensión arterial leve a moderada.

Se aleatorizaron un total de 33.357 pacientes hipertensos con edades ≥ 55 años, con un seguimiento medio de 4,9 años. Cada paciente tenía al menos un factor de riesgo adicional para enfermedad coronaria, incluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en la historia clínica (> 6 meses antes de la inclusión), o enfermedad cardiovascular documentada con signos de aterosclerosis (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo II (36,1 %), colesterol de lipoproteínas de alta densidad < 35 mg/dl o < 0,906 mmol/l (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada mediante electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo actual (21,9 %).

El punto final primario fue enfermedad coronaria con muerte o infarto de miocardio no fatal. No se observaron diferencias significativas en el punto final primario al comparar el tratamiento con amlodipino frente a clortalidona: la razón de riesgos (RR) fue 0,98, IC del 95 % (0,90–1,07), p = 0,65. Entre los puntos finales secundarios, la incidencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final compuesto cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, RR = 1,38, IC del 95 % (1,25–1,52), p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas entre los grupos de amlodipino y clortalidona, RR = 0,96, IC del 95 % (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartán.

El valsartán es un antagonista específico y activo de los receptores de angiotensina II, destinado para uso oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, que son responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II resultantes del bloqueo de los receptores AT1 por valsartán pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre los receptores AT1 y tiene una afinidad aproximadamente 20.000 veces mayor por los receptores AT1 que por los AT2.

El valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Debido a la ausencia de efecto sobre la ECA y a la falta de potenciación de la bradiquinina o de la sustancia P, el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se asocia con tos. En estudios clínicos que compararon valsartán con un inhibidor de la ECA, la frecuencia de tos seca fue significativamente menor (p < 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes previamente tratados con un inhibidor de la ECA y que desarrollaron tos seca, este efecto adverso se observó en el 19,5 % de los casos con valsartán y en el 19 % con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo tratado con inhibidor de la ECA la tos ocurrió en el 68,5 % de los casos (p < 0,05). El valsartán no interacciona ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos conocidos por desempeñar un papel importante en la regulación cardiovascular.

La administración del medicamento a pacientes con hipertensión arterial reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, tras una dosis única oral, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre las 4 y 6 horas.

El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras una dosis única. Con administración regular, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción repentina de valsartán no provoca recurrencia de la hipertensión ni otros efectos clínicos adversos.

Se ha demostrado que el valsartán reduce significativamente la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca crónica (clase NYHA II-IV). El efecto fue más pronunciado en pacientes que no recibían inhibidores de la ECA ni betabloqueadores. Asimismo, se ha demostrado que el valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con disfunción del ventrículo izquierdo o insuficiencia del ventrículo izquierdo tras infarto de miocardio.

Otros estudios: doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET — Ensayo Global en Curso para Evaluar Puntos Finales con Telmisartán como Monoterapia y en Combinación con Ramipril [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) y (VA NEPHRON-D — Estudio de Nefropatía en la Diabetes, patrocinado por el Departamento de Asuntos de Veteranos [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) se evaluó el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA y un ARA.

El estudio ONTARGET incluyó pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo II con daño orgánico confirmado. El estudio VA NEPHRON-D incluyó pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

En estos estudios, en comparación con la monoterapia, no se observaron diferencias significativas en beneficios renales y/o cardiovasculares ni en mortalidad, pero se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud farmacocinética, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y ARA.

Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de inhibidores de la ECA y ARA en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Estudio de Puntos Finales Cardiovasculares y Renales con Aliskiren en Pacientes con Diabetes Tipo 2 [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) fue un estudio diseñado para evaluar los beneficios de añadir aliskiren al tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un ARA en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de complicaciones. La muerte por causa cardiovascular y los accidentes cerebrovasculares fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y también se notificaron con mayor frecuencia eventos adversos y eventos adversos graves de especial interés (hiperkalemia, hipotensión y alteración de la función renal) en el grupo de aliskiren en comparación con el grupo placebo.

Valsartán/amlodipino.

La combinación de amlodipino y valsartán proporciona una reducción aditiva y dependiente de la dosis de la presión arterial en todo el rango de dosis terapéuticas. El efecto hipotensor tras una dosis única se mantiene durante 24 horas.

Más de 1400 pacientes hipertensos recibieron el medicamento una vez al día en dos estudios controlados con placebo.

El medicamento fue evaluado en dos estudios controlados con placebo en pacientes con hipertensión esencial leve o moderada no complicada (presión diastólica media sentado ≥ 95 y < 110 mmHg).

Se excluyeron pacientes con alto riesgo cardiovascular: insuficiencia cardíaca, diabetes tipo I, diabetes tipo II mal controlada, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y con grupos paralelos, se evaluó la normalización de la presión arterial (presión diastólica < 90 mmHg al final del estudio) en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de valsartán 160 mg. La presión arterial se normalizó en el 75 % de los pacientes que recibieron amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg, en el 62 % de los que recibieron 5 mg/160 mg y en el 53 % de los que recibieron solo valsartán 160 mg. La adición de 10 mg y 5 mg de amlodipino produjo una reducción adicional de la presión sistólica/diastólica de 6/4,8 mmHg y 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, en comparación con los pacientes que recibieron solo valsartán 160 mg.

En otro estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado activamente y con grupos paralelos, se evaluó la normalización de la presión arterial (presión diastólica < 90 mmHg al final del estudio) en pacientes cuya presión arterial no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino 10 mg. La presión arterial se normalizó en el 78 % de los pacientes que recibieron amlodipino/valsartán 10 mg/160 mg, en comparación con el 67 % de los que continuaron con amlodipino 10 mg. La adición de valsartán 160 mg produjo una reducción adicional de la presión sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg en comparación con los pacientes que recibieron solo amlodipino 10 mg.

El medicamento fue evaluado en un estudio controlado activamente con 130 pacientes con hipertensión esencial y presión diastólica sentados ≥ 110 mmHg y < 120 mmHg. En este estudio (presión arterial inicial 171/113 mmHg), el uso del medicamento en dosis de 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg redujo la presión arterial estable en 36/29 mmHg, en comparación con 32/28 mmHg con lisinopril/hidroclorotiazida en dosis de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

En dos estudios de larga duración, se demostró que el efecto del medicamento se mantuvo durante más de un año. La interrupción repentina del medicamento no provocó un aumento rápido de la presión arterial.

En pacientes cuya presión arterial está adecuadamente controlada con amlodipino pero con edemas inaceptables, la terapia combinada puede proporcionar un control similar de la presión arterial con reducción de edemas.

La edad, el sexo, la raza y el índice de masa corporal (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) no influyeron en la respuesta clínica al medicamento.

No se han realizado estudios del medicamento en otras poblaciones distintas de los pacientes con hipertensión arterial. Existen estudios con valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca y en el período postinfarto. Se han realizado estudios con amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad coronaria confirmada angiográficamente.

Farmacocinética.

Linealidad.

Valsartán y amlodipino muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino.

Absorción. Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta calculada oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Dis tribución. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. Estudios in vitro demostraron que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas en pacientes con hipertensión esencial.

• Biotransformación.* El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado hasta metabolitos inactivos.

Eliminación. La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación de aproximadamente 30-50 horas. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estacionario tras 7-8 días de administración continua. El 10 % del amlodipino inicial y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán.

Absorción. Tras la administración oral, la concentración máxima (Cmax) de valsartán en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media del medicamento es del 23 %. Los alimentos reducen la exposición, medida como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), en aproximadamente un 40 % y la Cmax en un 50 %, aunque a las 8 horas tras la administración, la concentración plasmática de valsartán es similar en los grupos que tomaron el medicamento en ayunas y después de comer. La reducción de la AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que valsartán puede administrarse independientemente de las comidas.

Dis tribución. El volumen de distribución en estado estacionario tras administración intravenosa es de aproximadamente 17 l, lo que indica una distribución tisular limitada. El valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (94-97 %), principalmente a la albúmina sérica.

• Biotransformación.* El valsartán no se transforma significativamente, ya que solo el 20 % de la dosis se convierte en metabolitos. En plasma se identificó un metabolito hidroxilado en concentraciones bajas (< 10 % de la AUC de valsartán), que es farmacológicamente inactivo.

Eliminación. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (semivida T1/2α < 1 hora y T1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se excreta principalmente sin cambios por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y orina (aproximadamente el 13 % de la dosis). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es de aproximadamente 2 l/h y su aclaramiento renal de aproximadamente 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). La semivida de eliminación del valsartán es de 6 horas.

Valsartán/amlodipino.

Tras la administración oral del medicamento, la Cmax de valsartán y amlodipino en plasma se alcanza a las 3 y 6-8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de Valembik 10 son equivalentes a la biodisponibilidad de valsartán y amlodipino cuando se administran como monoterapias.

Poblaciones especiales.

• Niños*

No existen datos sobre la farmacocinética del medicamento en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El tiempo para alcanzar la Cmax de amlodipino en plasma es aproximadamente el mismo en pacientes jóvenes y ancianos. En pacientes ancianos, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que provoca un aumento de la AUC y una prolongación de la semivida. La AUC sistémica media de valsartán en personas de edad avanzada es un 70 % mayor que en pacientes más jóvenes, por lo que se debe tener precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal.

La disfunción renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. Como se esperaba para un compuesto cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se observó correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán.

Alteración de la función hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino disminuye, lo que provoca un aumento de la AUC de aproximadamente 40-60 %. En pacientes con enfermedad hepática crónica leve a moderada, la exposición (medida como AUC) a valsartán es en promedio el doble que en voluntarios sanos (emparejados por edad, sexo y peso corporal). Los pacientes con enfermedad hepática deben tener precaución al usar el medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial no está controlada con monoterapia con amlodipino o valsartán.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa, a los derivados de la dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.

Uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Embarazo y planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipotensión grave.

Shock (incluyendo shock cardiogénico).

Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).

Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones medicamentosas

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas del medicamento Valembik 10 con otros medicamentos.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en su uso concomitante

Otros medicamentos antihipertensivos

Medicamentos antihipertensivos frecuentemente utilizados (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos) y otros fármacos que pueden provocar efectos adversos hipotensivos (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes utilizados para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden potenciar el efecto antihipertensivo de la combinación.

Interacciones relacionadas con el amlodipino

Uso concomitante no recomendado

Toronja o zumo de toronja

No se recomienda el uso de amlodipino junto con toronja o zumo de toronja, ya que en algunos pacientes puede aumentarse la biodisponibilidad, lo que provocaría un efecto antihipertensivo potenciado.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en su uso concomitante

Inhibidores del CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores del CYP3A4 más o menos potentes (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo del efecto sistémico del amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más intensas en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario el monitoreo clínico y el ajuste de la dosis.

Inductores del CYP3A4 (fármacos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona), rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum))

Con el uso concomitante de inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede verse alterada. Por lo tanto, debe controlarse la presión arterial y ajustarse la dosificación durante y después del uso concomitante, especialmente en caso de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

La administración repetida de 10 mg de amlodipino junto con 80 mg de simvastatina aumenta la exposición a simvastatina en un 77 % en comparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de simvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino.

Dantroleno (infusiones)

En animales se han observado casos letales de fibrilación ventricular y colapso cardiovascular asociados a hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar el uso concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes con predisposición a desarrollar hipertermia maligna y durante el tratamiento de hipertermias malignas.

Otros

En estudios clínicos, el amlodipino no influyó en la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Interacciones relacionadas con el valsartán

Uso concomitante no recomendado

Litio

Cuando se administra litio junto con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo valsartán, se ha observado un aumento reversible de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad. No se recomienda el uso concomitante de valsartán y litio. Si fuera necesario utilizar esta combinación, debe controlarse cuidadosamente el nivel de litio en suero. El riesgo de aumento de la toxicidad del litio puede aumentar aún más con el uso concomitante de diuréticos.

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otros fármacos que pueden elevar los niveles de potasio

Si se administran medicamentos que afectan a los canales de potasio en combinación con valsartán, debe preverse un control frecuente de los niveles de potasio en plasma.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en su uso concomitante

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos

El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede debilitar el efecto antihipertensivo. Además, esta combinación puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de hipercalcemia sérica. Por lo tanto, al inicio del tratamiento se recomienda controlar la función renal y asegurar un adecuado estado de hidratación del paciente.

Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir)

Resultados de estudios in vitro con tejido hepático humano mostraron que el valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. El uso concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARA, inhibidores de la ECA o aliskiren

Los resultados de estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARA o aliskiren aumenta la frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hipercalcemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el tratamiento con un solo fármaco que afecta al SRAA. Por lo tanto, el uso concomitante de ARA —incluyendo valsartán— o inhibidores de la ECA con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Otros

Con la monoterapia con valsartán no se han observado interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glipizida.

Características de uso.

La seguridad y eficacia de la amlodipina en el tratamiento de la crisis hipertensiva no han sido establecidas.

Pacientes con déficit de sodio y/o volumen sanguíneo circulante.

En pacientes con hipertensión arterial no complicada, se observó hipotensión excesiva (0,4 %) durante estudios controlados con placebo. En pacientes con sistema renina-angiotensina activado (bajo contenido de sodio y/o volumen sanguíneo circulante, y en aquellos que reciben dosis altas de diuréticos), que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede ocurrir hipotensión sintomática. Se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con Valembic 10 o realizar una estrecha vigilancia médica al comienzo de la terapia.

Si se produce hipotensión arterial durante el tratamiento con el medicamento, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, se debe administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. Tras la estabilización de la presión arterial, puede continuar el tratamiento.

Hiperpotasemia.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contengan potasio u otros medicamentos que puedan elevar los niveles de potasio (heparina, etc.), y debe preverse un control frecuente de los niveles séricos de potasio.

Estenosis de la arteria renal.

Valembic 10 debe usarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis del riñón único, ya que pueden aumentar los niveles séricos de urea y creatinina.

Trasplante renal.

No existe experiencia sobre la seguridad del uso de Valembic 10 en pacientes con trasplante renal reciente.

Alteraciones hepáticas.

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la bilis. El periodo de semivida de la amlodipina se prolonga y el valor AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) aumenta en pacientes con alteraciones de la función hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Es necesaria especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas o con enfermedades obstructivas de la vesícula biliar.

La dosis máxima recomendada para pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas sin colestasis es de 80 mg de valsartán.

Alteraciones renales.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas (TFG >30 ml/min/1,73 m²). En casos de alteraciones renales moderadas, se recomienda controlar los niveles séricos de potasio y creatinina.

La administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina, incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), junto con aliskirén, está contraindicada en pacientes con alteraciones renales (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Hiperaldosteronismo primario.

A los pacientes con hiperaldosteronismo primario no se debe administrar el antagonista de la angiotensina II valsartán, ya que su sistema renina-angiotensina (RAAS) está alterado debido a la enfermedad subyacente.

Angioedema.

Se ha observado angioedema de Quincke, incluyendo edema de laringe y de la glotis, que pueden provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua en pacientes que toman valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. El uso de Valembic 10 debe suspenderse inmediatamente si aparece angioedema de Quincke, y no se recomienda su reutilización.

Insuficiencia cardíaca/estado tras infarto de miocardio.

Debido a la supresión del sistema RAAS, en pacientes sensibles pueden ocurrir alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), el uso de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina ha provocado oliguria y/o progresión de la azotemia, y en casos raros, insuficiencia renal aguda y/o desenlace letal. Resultados similares se han observado con valsartán. En pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio, debe evaluarse la función renal.

En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con amlodipina en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico, clase III y IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor con amlodipina en comparación con placebo, aunque no hubo diferencias significativas en la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo amlodipina, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral.

Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral o estenosis aórtica severa.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).

Existen datos que indican que la administración combinada de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del RAAS mediante la combinación de inhibidores de la ECA, ARA II o aliskirén.

Si el bloqueo dual es absolutamente necesario, debe realizarse exclusivamente bajo supervisión de un especialista, con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, concentraciones de electrolitos y presión arterial. No se deben asociar inhibidores de la ECA y ARA II en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado el uso del medicamento Valembic 10 en pacientes con otras enfermedades distintas de la hipertensión arterial.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o en aquellas que planean quedarse embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), un riesgo similar podría presentarse con medicamentos de esta clase.

Se sabe que la exposición a ARA II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto humano (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Tras la exposición a ARA II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y la osificación de los huesos del cráneo del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado ARA II deben mantenerse bajo estrecha vigilancia por posible desarrollo de hipotensión arterial.

Periodo de lactancia.

La amlodipina atraviesa la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima en un rango intercuartílico del 3–7 %, con un máximo del 15 %. El efecto de la amlodipina sobre los lactantes es desconocido.

Dado que no existe información sobre el uso del medicamento Valembic 10 durante la lactancia, no se recomienda su uso durante este periodo; se aconseja utilizar medicamentos alternativos con perfil de seguridad bien establecido, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Fertilidad.

No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Valsartán

El valsartán no causó reacciones adversas sobre el sistema reproductivo en ratas macho y hembra tras administración oral a dosis de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces superior a la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por área corporal (mg/m²), considerando una dosis de 320 mg/día para un paciente de 60 kg).

Amlodipina

En algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en las cabezas de los espermatozoides. No hay datos clínicos suficientes sobre el efecto de la amlodipina sobre la fertilidad. En un estudio con ratas se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad en machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En pacientes que toman Valembic 10 puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la administración del medicamento, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.

La amlodipina puede afectar débil o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan mareo, cefalea, fatiga o náuseas durante el tratamiento con amlodipina, su reacción puede verse alterada.

Vía de administración y dosis.

Los pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino o valsartán pueden pasar a un tratamiento combinado con el medicamento Valembik 10. La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Los comprimidos pueden tomarse independientemente de las comidas. Se recomienda tomar Valembik 10 con una pequeña cantidad de agua.

Los pacientes que están tomando valsartán y amlodipino por separado pueden pasar a Valembik 10, que contiene las mismas dosis de los componentes.

Antes de pasar a una combinación de dosis fijas, se recomienda ajustar individualmente la dosis con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán). En caso de necesidad clínica, puede considerarse la sustitución directa de la monoterapia por una combinación de dosis fijas.

La dosis máxima diaria es de 1 comprimido de Valembik 10 mg/160 mg (las dosis máximas permitidas de los componentes del medicamento son: 10 mg de amlodipino y 320 mg de valsartán).

Dosificación para grupos de pacientes específicos

Alteración de la función renal.

No hay datos clínicos disponibles sobre el uso en pacientes con alteración grave de la función renal.

En pacientes con alteración renal leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteración renal moderada se recomienda controlar los niveles séricos de potasio y creatinina.

La administración concomitante del medicamento con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabetes mellitus.

La administración concomitante del medicamento con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus.

Alteración de la función hepática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Debe administrarse con precaución Valembik 10 en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedades obstructivas de las vías biliares. En pacientes con alteración hepática leve o moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán.

No existen recomendaciones de dosificación de amlodipino para pacientes con alteración hepática leve o moderada. Al pasar a amlodipino o Valembik 10 pacientes con hipertensión arterial (ver sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino, ya sea en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

Para los pacientes de edad avanzada se recomiendan los esquemas habituales de dosificación.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Al pasar a amlodipino o Valembik 10 pacientes con hipertensión arterial (ver sección «Indicaciones») y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino, ya sea en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

Población pediátrica.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de Valembik 10 en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Niños.

No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, hasta obtener información más completa, no se recomienda el uso de Valembik 10 en niños.

Sobredosis.

Síntomas.

Hasta la fecha no se ha reportado experiencia con sobredosis de Valembik 10. El síntoma principal de sobredosis de valsartán probablemente sea una marcada hipotensión arterial con mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica progresiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica significativa y potencialmente prolongada, hasta llegar al shock e incluso al desenlace fatal.

Tratamiento.

Si el medicamento se ha ingerido recientemente, debe provocarse el vómito o realizarse un lavado gástrico. La absorción de amlodipino se reduce significativamente mediante la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de amlodipino.

La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por sobredosis del medicamento requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo un control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevar las extremidades, prestar atención al volumen del líquido circulante y la diuresis. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial, puede administrarse un fármaco vasoconstrictor, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. En caso de hipotensión arterial persistente debida a bloqueo de los canales de calcio, puede ser útil la administración intravenosa de gluconato de calcio.

La eliminación de valsartán y amlodipino mediante hemodiálisis es poco probable.

Reacciones adversas.

La seguridad del medicamento se evaluó en el transcurso de 5 estudios clínicos controlados con la participación de 5175 pacientes, de los cuales 2613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia o que fueron significativas o graves fueron: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edemas, edemas de tejidos blandos, edemas faciales, edemas periféricos, fatiga incrementada, enrojecimiento facial, astenia y sofocos.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizaron los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000); desconocido (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Principalmente relacionado con colestasis.

Información adicional sobre la combinación.

La edema periférica, un efecto adverso conocido del amlodipino, se observó en general con menor frecuencia en pacientes que recibieron la combinación de amlodipino/valsartán en comparación con aquellos que recibieron amlodipino solo. En estudios clínicos controlados doble ciego, la frecuencia media de edema periférico, distribuida uniformemente a través de todo el intervalo de dosis, fue del 5,1 % con la combinación de amlodipino/valsartán.

Información adicional sobre los componentes del medicamento.

Las reacciones adversas que previamente se han observado con el uso de uno de los componentes del medicamento (amlodipino o valsartán) también podrían ocurrir con el uso del medicamento Valembik 10, incluso si no se han notificado durante los estudios clínicos o en el período poscomercialización.

Amlodipino.

Se han notificado casos aislados de síndrome extrapiramidal.

Valsartán.

Los siguientes efectos adversos adicionales se han observado durante los ensayos clínicos con monoterapia de valsartán, independientemente de una relación causal con el medicamento en estudio.

Plazo de caducidad. 3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. Comprimidos recubiertos con película, en blíster nº 8, 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Alembic Pharmaceuticals Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Panellav, PV Tajpura, Distrito Halol, Taluka Panchmahal, Gujarat – 389 350, India.