Valembic 10

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Valembic 10 (Valembic 10)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina, valsartan;

1 compressa rivestita con film contiene amlodipina besilato equivalente ad amlodipina 10 mg e valsartan 160 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, colorante Opadry Yellow 03F52005 (ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 6000, talco, ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse ovali, rivestite con film, lisce su entrambi i lati, di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09DB01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Valembic 10 contiene due componenti antipertensivi con meccanismi complementari di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è determinato dal rilassamento diretto dei muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta a una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega ai siti di legame diidropiridinici e non diidropiridinici. I processi contrattili del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci vascolari dipendono dal passaggio del calcio extracellulare in queste cellule attraverso canali ionici specifici.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione essenziale, l'amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con trattamento prolungato.

L'effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei giovani che negli anziani.

Nei pazienti con normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento del tasso di filtrazione glomerulare, nonché del flusso plasmatico renale efficace, senza variazioni della frazione filtrata o della proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, gli studi emodinamici della funzione cardiaca a riposo e durante sforzo (o camminata) in pazienti con normale funzionalità ventricolare trattati con amlodipina hanno mostrato in generale un lieve aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi su dP/dt, pressione telediastolica o volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrata alle dosi terapeutiche in animali sani e in esseri umani, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale o la conduzione atrio-ventricolare in animali sani o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione essenziale o angina, non sono state osservate variazioni degli elettrocardiogrammi.

Sono stati osservati effetti clinici positivi dell'amlodipina in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Uso nei pazienti con ipertensione arteriosa

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbosità e mortalità – lo studio Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) – è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici: l'amlodipina in dosi da 2,5–10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril in dosi da 10–40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea, rispetto al diuretico tiazidico clortalidone in dosi da 12,5–25 mg al giorno, nel trattamento dell'ipertensione arteriosa lieve e moderata.

Sono stati randomizzati complessivamente 33.357 pazienti ipertesi di età ≥55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. Ogni paziente presentava almeno un ulteriore fattore di rischio per cardiopatia ischemica, inclusi infarto miocardico o ictus in anamnesi (>6 mesi prima dell'inclusione nello studio) o documentata altra malattia cardiovascolare con segni di aterosclerosi (51,5% del totale), diabete mellito di tipo II (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9%), fumo al momento dell'inclusione (21,9%).

L'endpoint primario era la cardiopatia ischemica con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nell'endpoint primario confrontando la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: il rapporto di rischio (RR) era 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p = 0,65. Tra gli endpoint secondari, il numero di casi di scompenso cardiaco (componente dell'endpoint cardiovascolare composto) è risultato significativamente maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs 7,7%, RR = 1,38, IC 95% (1,25–1,52), p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel tasso di mortalità per tutte le cause tra i gruppi amlodipina e clortalidone, RR = 0,96, IC 95% (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II destinato all'uso orale. Agisce selettivamente sui recettori del sottotipo AT1, che sono responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II dovuto al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'ACE (noto anche come chininasi II), enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non influisce sull'ACE né potenzia l'attività della bradichinina o della sostanza P, l'uso degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6% vs 7,9%). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell'ACE e che avevano sviluppato tosse secca, tale complicanza è stata osservata nel 19,5% dei casi con valsartan e nel 19% con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse si è verificata nel 68,5% dei casi (p < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si osserva entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con trattamento regolare, l'effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2-4 settimane e si mantiene a questo livello durante la terapia prolungata. L'interruzione improvvisa del valsartan non determina un rimbalzo dell'ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che il valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione nei pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe NYHA II-IV). Un effetto più marcato si è osservato nei pazienti che non assumevano inibitori dell'ACE o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili con patologia del ventricolo sinistro o disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico.

Altri studi: doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

In due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial e VA NEPHRON-D – Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) è stato studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE e di un ARA.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo II con danno d'organo confermato in anamnesi. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

In questi studi, non sono state osservate differenze significative in termini di effetti renali e/o cardiovascolari e mortalità rispetto alla monoterapia, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similarità delle proprietà farmacocinetiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e ARA.

Pertanto, non è consigliabile l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – studio progettato per valutare i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o ARA in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di complicanze terapeutiche. L'esito fatale per patologia cardiovascolare e gli ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e nel gruppo aliskiren sono stati riportati più frequentemente eventi avversi e eventi avversi gravi di particolare rilevanza (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale) rispetto al gruppo placebo.

Valsartan/amlodipina

La combinazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione additiva e dose-dipendente della pressione arteriosa in tutto l'intervallo delle dosi terapeutiche. L'effetto ipotensivo dopo una singola dose della combinazione persiste per 24 ore.

Più di 1400 pazienti con ipertensione arteriosa hanno assunto il farmaco una volta al giorno in due studi controllati con placebo.

Il farmaco è stato studiato in due studi controllati con placebo su pazienti con ipertensione essenziale non complicata di grado lieve o moderato (pressione diastolica media seduta ≥95 e <110 mmHg).

Sono stati esclusi pazienti con alto rischio cardiovascolare: scompenso cardiaco, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato, infarto miocardico o ictus in anamnesi negli ultimi 12 mesi.

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato attivamente con gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica <90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione non era adeguatamente controllata con monoterapia con valsartan 160 mg. La pressione arteriosa è stata normalizzata nel 75% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62% dei pazienti trattati con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 53% dei pazienti trattati con valsartan 160 mg. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 6/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg rispettivamente, rispetto ai pazienti trattati solo con valsartan 160 mg.

In un altro studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato attivamente con gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica <90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione non era adeguatamente controllata con monoterapia con amlodipina 10 mg. La pressione arteriosa è stata normalizzata nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 67% dei pazienti che hanno continuato con amlodipina 10 mg. L'aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg rispetto ai pazienti trattati solo con amlodipina 10 mg.

Il farmaco è stato studiato in uno studio controllato attivamente su 130 pazienti con ipertensione essenziale, pressione diastolica seduta ≥110 mmHg e <120 mmHg. In questo studio (pressione arteriosa iniziale 171/113 mmHg), il trattamento con dosi da 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg con lisinopril/idroclorotiazide da 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

In due studi a lungo termine è stato dimostrato che l'effetto del farmaco persiste per oltre un anno. L'interruzione improvvisa del farmaco non determina un rapido aumento della pressione arteriosa.

Nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con amlodipina ma con edemi inaccettabili, la terapia combinata può garantire un controllo analogo della pressione arteriosa con riduzione degli edemi.

Età, sesso, razza e indice di massa corporea (≥30 kg/m², <30 kg/m²) non influenzano la risposta clinica al farmaco.

Non sono stati condotti studi sul farmaco in altre popolazioni oltre ai pazienti con ipertensione arteriosa. Esistono studi sul valsartan in pazienti con scompenso cardiaco e nel periodo post-infarto. Sono stati condotti studi sull'amlodipina in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Farmacocinetica

Linearità

Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina

Assorbimento Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina singola, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata è compresa tra il 64% e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull'amlodipina hanno dimostrato che in pazienti con ipertensione essenziale, circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica, con un'emivita di circa 30-50 ore. I livelli di equilibrio nel plasma si raggiungono dopo somministrazione continua per 7-8 giorni. Il 10% dell'amlodipina iniziale e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento Dopo somministrazione orale, la Cmax di valsartan nel plasma viene raggiunta entro 2-4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del farmaco è del 23%. Il cibo riduce l'esposizione, come indicato dall'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo), di circa il 40% e la Cmax di circa il 50%, sebbene dopo 8 ore dalla somministrazione la concentrazione plasmatica di valsartan sia simile nei pazienti che assumono il farmaco a digiuno e dopo i pasti. La riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione Il volume di distribuzione di equilibrio del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando una distribuzione tissutale non intensiva. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina sierica.

Bi trasformazione Il valsartan subisce scarsa trasformazione, poiché solo il 20% della dose viene convertito in metaboliti. Nel plasma è stato identificato un metabolita idrossimetilico in basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC del valsartan), farmacologicamente inattivo.

Eliminazione Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α <1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con le feci (circa l'83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose). Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora, e il clearance renale è di circa 0,62 l/ora (circa il 30% del clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale del farmaco, la Cmax di valsartan e amlodipina nel plasma viene raggiunta rispettivamente dopo 3 e 6-8 ore. La velocità e il grado di assorbimento di Valembic 10 sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati come farmaci singoli.

Popolazioni speciali

Bambini

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (età ≥65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti più giovani e in quelli anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell'amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell'AUC e un prolungamento dell'emivita. L'AUC sistemica media di valsartan negli anziani è del 70% superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, è necessaria cautela nell'aumentare la dose.

Insufficienza renale

L'alterazione della funzione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un composto il cui clearance renale è solo il 30% del clearance plasmatico totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40-60%. Nei pazienti con malattie epatiche croniche lievi e moderate, l'esposizione (definita come AUC) al valsartan è in media doppia rispetto ai volontari sani (abbinati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattie epatiche devono essere cauti nell'uso del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti il cui controllo della pressione arteriosa non è raggiunto con la monoterapia con amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravi alterazioni della funzione epatica, cirrosi biliare o colestasi.

Uso concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusa la valsartan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Grave ipotensione.

Shock (incluso lo shock cardiogeno).

Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra il medicinale Valembic 10 e altri farmaci.

Medicinali per i quali è necessaria cautela nell’uso concomitante

Altri farmaci ipotensivi

Farmaci ipotensivi comunemente usati (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono causare effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti utilizzati per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni associate all’amlodipina

Uso concomitante non raccomandato

Pompelmo o succo di pompelmo

Non è raccomandato l’uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo del farmaco.

Medicinali per i quali è necessaria cautela nell’uso concomitante

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un significativo aumento dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))

L’uso concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo l’uso concomitante, specialmente in caso di potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (per infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare in seguito a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di inibitori dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna e durante il trattamento delle ipertermie maligne.

Altri

Negli studi clinici, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Interazioni associate alla valsartan

Uso concomitante non raccomandato

Litio

L’uso concomitante di litio con inibitori dell’ACE o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, inclusa la valsartan, è stato associato a un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e alla sua tossicità. L’uso concomitante di valsartan e litio non è raccomandato. Se l’uso di questa combinazione è necessario, è necessario monitorare attentamente i livelli di litio nel siero. Il rischio di tossicità da litio può ulteriormente aumentare con l’uso concomitante di diuretici.

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Se medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in combinazione con valsartan, è necessario prevedere un controllo frequente della concentrazione di potassio nel plasma.

Medicinali per i quali è necessaria cautela nell’uso concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi

L’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, l’uso concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale e di iperkaliemia. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzione renale e di garantire un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

I risultati degli studi in vitro con tessuto epatico umano hanno dimostrato che la valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’uso concomitante di inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica alla valsartan.

Blocco doppio del sistema RAA con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema RAA con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren determina un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul sistema RAA. Pertanto, l’uso concomitante di ARA – inclusa la valsartan – o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri

Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glipizide.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipino nel trattamento dell'ipertensione acuta non sono state stabilite.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante.

Negli studi controllati con placebo, nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata è stata osservata ipotensione eccessiva (0,4%). Nei pazienti con attivazione del sistema renina-angiotensina (con ridotto contenuto di sodio e/o volume ematico circolante e in quelli che assumono alte dosi di diuretici), che assumono inibitori del recettore dell'angiotensina, può verificarsi ipotensione sintomatica. Si raccomanda di correggere questa condizione prima di iniziare il trattamento con Valembic 10 oppure di effettuare un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con il medicinale, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere effettuata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere continuato.

Iperkaliemia.

È necessario prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) e si deve prevedere un controllo frequente della concentrazione di potassio.

Stenosi dell'arteria renale.

Valembic 10 deve essere utilizzato con cautela nel trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o con stenosi del rene unico poiché i livelli di urea e creatinina nel siero possono aumentare.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso sicuro di Valembic 10 in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica.

Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con la bile. Il tempo di emivita dell'amlodipino è prolungato e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) aumenta nei pazienti con disfunzione epatica; raccomandazioni posologiche non sono state stabilite. È necessaria particolare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.

La dose massima raccomandata per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Disfunzione renale.

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (FGR >30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) con aliskiren è controindicato nei pazienti con disfunzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Iperaldosteronismo primario.

Ai pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere somministrato l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina (SRA) è alterato dalla malattia di base.

Angioedema.

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree, e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi episodi di angioedema con altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). L'uso di Valembic 10 deve essere immediatamente interrotto in caso di angioedema; la re-somministrazione non è raccomandata.

Scompenso cardiaco/stato post-infarto miocardico.

A causa dell'inibizione del sistema RAAS, in pazienti sensibili è possibile un'alterazione della funzione renale. In pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l'uso di inibitori dell'ECA e antagonisti recettoriali dell'angiotensina ha causato oliguria e/o azotemia progressiva, e in rari casi insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Risultati simili sono stati osservati con l'uso di valsartan. Nei pazienti con scompenso cardiaco o post-infarto miocardico, la funzione renale deve essere valutata.

Durante uno studio controllato con placebo a lungo termine (PRAISE-2) con amlodipino in pazienti con scompenso cardiaco di classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) di origine non ischemica, l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore rispetto al placebo, ma non vi è stata differenza significativa nell'insorgenza o peggioramento dello scompenso cardiaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, i bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere utilizzati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità.

Stenosi aortica e della valvola mitrale.

Come con altri vasodilatatori, particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti con stenosi della valvola mitrale o stenosi aortica severa.

Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ECA, antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata una doppia bloccata del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ECA, ARA o aliskiren.

Se una doppia bloccata è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con monitoraggio frequente e rigoroso della funzione renale, delle concentrazioni degli elettroliti e della pressione arteriosa. Non si devono associare inibitori dell'ECA e ARA nei pazienti con nefropatia diabetica.

Non sono stati studiati l'uso del medicinale Valembic 10 in pazienti con altre patologie oltre all'ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ECA durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene manchino dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII), un rischio simile potrebbe verificarsi con l'uso di farmaci di questa classe.

È noto che l'esposizione agli ARAII durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto umano (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

In caso di esposizione agli ARAII a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e lo sviluppo delle ossa craniche del feto.

I neonati le cui madri hanno assunto ARAII devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione arteriosa.

Allattamento.

L'amlodipino passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Poiché mancano informazioni sull'uso del medicinale Valembic 10 durante l'allattamento, non è raccomandato il suo uso durante questo periodo; si consiglia di utilizzare farmaci alternativi con profilo di sicurezza noto, specialmente durante l'allattamento di neonati o bambini prematuri.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto sulla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha causato reazioni avverse sul sistema riproduttivo di ratti maschi e femmine dopo somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipino

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nei pazienti che assumono Valembic 10 può verificarsi vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del medicinale; pertanto, devono tenerne conto durante la guida e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipino può influire lievemente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Se i pazienti durante l'assunzione di amlodipino avvertono vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la loro reazione potrebbe essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia a base di amlodipina o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con Valembic 10. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Valembic 10 con una piccola quantità d'acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono essere passati a Valembic 10 contenente le stesse dosi dei componenti.

Prima di passare a una combinazione a dosi fisse, si raccomanda un'ottimizzazione individuale della dose con i singoli componenti (cioè amlodipina e valsartan). Se clinicamente necessario, si può prendere in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con una combinazione a dosi fisse.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Valembic 10 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del farmaco: 10 mg di amlodipina, 320 mg di valsartan).

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso del farmaco in pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante del farmaco con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito.

L'uso concomitante del farmaco con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il farmaco è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Valembic 10 deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o con malattie ostruttive delle vie biliari. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata è di 80 mg di valsartan.

Non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio dell'amlodipina nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») e compromissione epatica che passano all'amlodipina o a Valembic 10, deve essere prescritta la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Per i pazienti anziani sono raccomandate le normali modalità di dosaggio.

È necessario prestare cautela nell'aumentare la dose del farmaco nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») e compromissione epatica che passano all'amlodipina o a Valembic 10, deve essere prescritta la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia di Valembic 10 nei bambini (età inferiore a 18 anni). I dati non sono disponibili.

Bambini.

Non sono stati condotti studi sul trattamento con questo farmaco nei bambini (età inferiore a 18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili informazioni più complete, l'uso di Valembic 10 nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Non ci sono esperienze cliniche di sovradosaggio con Valembic 10. Il sintomo principale di un sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con capogiri. Un sovradosaggio con amlodipina può causare un'accentuata vasodilatazione periferica e, probabilmente, una tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata, fino allo shock e ad esito fatale.

Trattamento.

Se il farmaco è stato assunto di recente, si deve indurre il vomito o effettuare lo svuotamento gastrico. L'assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto dall'assunzione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall'assunzione di amlodipina.

Un'ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti, attenzione al volume del circolo ematico e alla diuresi. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, si può utilizzare un agente vasopressore, in assenza di controindicazioni al suo impiego. In caso di riduzione persistente della pressione arteriosa dovuta al blocco dei canali del calcio, può essere utile l'amministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

La sicurezza del medicinale è stata valutata in 5 studi clinici controllati su 5175 pazienti, di cui 2613 trattati con valsartan in associazione con amlodipina. Le reazioni avverse osservate più frequentemente o che sono state significative o gravi includono: nasofaringiti, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edemi facciali, edemi periferici, affaticamento, arrossamento del viso, astenia e vampate.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

* Principalmente associato a colestasi.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione.

L’edema periferico, un effetto indesiderato noto dell’amlodipino, nei pazienti trattati con la combinazione di amlodipino/valsartan si è verificato in generale con una frequenza inferiore rispetto al trattamento con amlodipino da solo. Nei trial clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, uniformemente distribuita in tutta la gamma delle dosi, è stata del 5,1% con la combinazione amlodipino/valsartan.

Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale.

Le reazioni avverse precedentemente osservate con l’uso di uno dei componenti del medicinale (amlodipino o valsartan) possono verificarsi anche con l’uso del medicinale Valembic 10, anche se non sono state riportate negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Amlodipino.

Sono stati segnalati casi isolati di sindrome extrapiramidale.

Valsartan.

Gli effetti indesiderati aggiuntivi elencati di seguito sono stati osservati durante studi clinici con terapia monoterapica a base di valsartan, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco in studio.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione. Compresse rivestite con film, in blister da 8 compresse, 1 blister per confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Alembic Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Paniala, P.O. Tajpura, Distretto di Halol, Taluka Panchmahal, Gujarat – 389 350, India.