Valembik 10

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku Valembik 10 (Valembic 10)

Skład:

Substancje czynne: amlodypina, walzartan;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera amlodypiny bazylovianu odpowiadającego amlodypinie 10 mg oraz walzartanowi 160 mg;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, crospowidon, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, barwnik Opadry Yellow 03F52005 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 6000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać lekarska. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki dwuwypukłe, owalne, powlekane powłoką filmową, gładkie z obu stron, żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory angiotensyny II.

Kod ATC C09D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Valembik 10 zawiera dwa składniki przeciwhypertensyjne o dodatkowych mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym: amlodypinę, należącą do klasy antagonistów wapnia, oraz walzartan – do klasy antagonistów angiotensyny II. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwhypertensyjny, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy z tych składników stosowany oddzielnie.

Amlodypina.

Amlodypina hamuje przenikanie jonów wapnia przez błonę komórkową do mięśni gładkich serca i naczyń. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego wpływu na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyniowego obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne potwierdzają, że amlodypina wiąże się z miejscami wiązania dihydropirydynowymi i nie-dihydropirydynowymi. Procesy kurczliwości mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależą od napływu wapnia pozakomórkowego do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest towarzyszone istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomów katecholamin w osoczu krwi przy długotrwałym stosowaniu.

Efekt koreluje z stężeniami w osoczu krwi u młodszych pacjentów i u pacjentów w starszym wieku.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek dawki terapeutyczne amlodypiny prowadzą do obniżenia oporu naczyniowego nerek i wzrostu filtracji kłębuszkowej, a także skutecznego przepływu osocza przez nerki bez zmian frakcji filtracji ani bez protenurii.

Podobnie jak w przypadku innych blokerów kanałów wapniowych, badania hemodynamiki funkcji serca w spoczynku i podczas wysiłku (lub chodzenia) u pacjentów z prawidłową funkcją komór, leczonych amlodypiną, ogólnie wykazały niewielki wzrost indeksu sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt, ciśnienie diastolyczne końcowe ani objętość lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina nie wykazywała negatywnego efektu inotropowego przy zastosowaniu dawek terapeutycznych u zwierząt i ludzi, nawet przy jednoczesnym podawaniu beta-blokerów.

Amlodypina nie zmienia funkcji węzła zatokowego ani przewodnictwa przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt ani u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypina była stosowana w połączeniu z beta-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym lub chorobą wieńcową, nie zaobserwowano zmian w zapisie EKG.

Obserwowano pozytywne efekty kliniczne amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i chorobą niedokrwienną potwierdzoną angiograficznie.

Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Zrandomizowane, podwójne ślepe badanie dotyczące zachorowań i śmiertelności – Badanie Terapii Przeciwhypertensyjnej i Hipolipidemicznej w celu Zapobiegania Zawałowi Serca [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – miało na celu porównanie nowych metod terapii: stosowanie amlodypiny w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu w porównaniu z zastosowaniem diuretyku tiazydowego – chlortalidonu w dawce 12,5–25 mg na dobę w przypadku łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego.

Zrandomizowano łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, z dalszą obserwacją przez średni czas 4,9 roku. Każdy pacjent miał co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, w tym zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w wywiadzie (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub dokumentalnie potwierdzoną inną chorobę układu sercowo-naczyniowego z objawami miażdżycy (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu II (36,1 %), stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości < 35 mg/dl lub < 0,906 mmol/l (11,6 %), przerost lewej komory potwierdzony elektrokardiografią lub echokardiografią (20,9 %), palenie tytoniu w momencie włączenia do badania (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym była choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem lub niezakończona zgonem zawałem mięśnia sercowego. Nie zaobserwowano istotnych różnic w pierwotnym punkcie końcowym przy porównaniu terapii amlodypiną i chlortalidonom: stosunek ryzyka (SR) wyniósł 0,98, 95 % CI (0,90–1,07), p = 0,65. Wśród wtórnych punktów końcowych liczba przypadków rozwoju niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy) była istotnie większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną chlortalidonom (10,2 % w porównaniu z 7,7 %, SR = 1,38, 95 % CI (1,25–1,52), p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w śmiertelności z wszelkich przyczyn między grupami leczonymi amlodypiną a chlortalidonom, SR = 0,96, 95 % CI (0,89–1,02), p = 0,20.

Walzartan.

Walzartan jest aktywnym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II przeznaczonym do stosowania doustnego. Działa selektywnie na receptory podtypu AT1, które są rzadko rozproszone i odpowiadają za efekty angiotensyny II. Podwyższone poziomy angiotensyny II w wyniku blokady receptorów AT1 przez walzartan mogą stymulować wolne receptory AT2, co równoważy efekt receptorów AT1. Walzartan nie wykazuje żadnej częściowej aktywności agonystycznej wobec receptorów AT1 i ma znacznie większą (około 20000 razy) powinność do receptorów AT1 niż do receptorów AT2.

Walzartan nie hamuje ACE, znanego również jako kininaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i rozkłada bradykininę. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak wzmacniania aktywności bradykininy lub substancji P, stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II zazwyczaj nie towarzyszy kaszel. W badaniach klinicznych, w których walzartan porównywano z inhibitory ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza (p < 0,05) u pacjentów leczonych walzartanem niż u pacjentów przyjmujących inhibitor ACE (2,6 % w porównaniu z 7,9 % odpowiednio). U pacjentów, którzy wcześniej leczono inhibitory ACE, pojawiał się suchy kaszel. Leczenie walzartanem wiązało się z tym powikłaniem w 19,5 % przypadków, a leczenie diuretykiem tiazydowym – w 19 % przypadków, podczas gdy w grupie chorych leczonych inhibitory ACE kaszel obserwowano w 68,5 % przypadków (p < 0,05). Walzartan nie wchodzi w interakcje i nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, które odgrywają ważną rolę w regulacji funkcji układu sercowo-naczyniowego.

Podanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu doustnej pojedynczej dawki leku początek działania przeciwhypertensyjnego odnotowano w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin.

Efekt przeciwhypertensyjny utrzymuje się ponad 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki. Przy regularnym stosowaniu leku maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się na osiągniętym poziomie podczas długotrwałej terapii. Nagłe odstawienie walzartanu nie prowadzi do nawrotu nadciśnienia tętniczego ani do innych niepożądanych objawów klinicznych.

Stwierdzono, że walzartan istotnie zmniejsza liczbę hospitalizacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa NYHA II–IV). Większy efekt osiągano u pacjentów, którzy nie przyjmowali inhibitorów ACE ani beta-blokerów. Stwierdzono również, że walzartan zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową u klinicznie stabilnych pacjentów z patologią lewej komory lub dysfunkcją lewej komory po zawale mięśnia sercowego.

Inne badania: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

W dwóch dużych, zrandomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET – Trwające Badanie Globalne w celu ustalenia punktów końcowych przy stosowaniu telmisartanu jako monoterapii i w połączeniu z ramiprilem [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) oraz (VA NEPHRON-D – Badanie Nefropatii w Cukrzycy, finansowane przez Departament Spraw Weteranów [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) badano stosowanie kombinacji inhibitora ACE i ARB.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu albo z cukrzycą typu II z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych w wywiadzie. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

W tych badaniach nie stwierdzono istotnych pozytywnych różnic w porównaniu z monoterapią pod względem wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, natomiast stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakokinetycznych, te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i ARB.

Z tego powodu nie należy stosować łącznie inhibitorów ACE i ARB u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Badanie z ustaleniem punktów końcowych chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek przy stosowaniu aliskirenu u chorych na cukrzycę typu II [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – badanie, którego celem było wykrycie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub kombinacją tych stanów. Badanie zostało przerwane na wczesnym etapie z powodu zwiększonego ryzyka powikłań terapii. Śmiertelny skutek z powodu choroby sercowo-naczyniowej i udary były liczbowo częstsze w grupie leczonej aliskirenenem niż w grupie placebo, a także w grupie leczonej aliskirenenem w porównaniu z grupą placebo częściej zgłaszano wystąpienie niepożądanych zdarzeń oraz poważnych niepożądanych zdarzeń szczególnego znaczenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek).

Walzartan/amlodypina.

Kombinacja amlodypiny i walzartanu zapewnia zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki kombinacji utrzymuje się przez 24 godziny.

Ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowało lek raz dziennie w trakcie dwóch badań kontrolowanych placebo.

Lek badano w dwóch badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym lekkim lub umiarkowanym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥ 95 i < 110 mm Hg).

Wykluczono pacjentów z wysokim ryzykiem zaburzeń sercowo-naczyniowych: niewydolnością serca, cukrzycą typu I i słabo kontrolowaną cukrzycą typu II, z wywiadem zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu w ciągu ostatniego roku.

W wieloośrodkowym, zrandomizowanym, podwójnym ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami stwierdzono normalizację ciśnienia tętniczego (do osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego < 90 mmHg na końcu badania) u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane monoterapią walzartanem w dawce 160 mg. Ciśnienie tętnicze znormalizowało się u 75 % pacjentów przyjmujących 10 mg/160 mg amlodypiny/walzartanu, u 62 % pacjentów przyjmujących 5 mg/160 mg amlodypiny/walzartanu w porównaniu z 53 % pacjentów przyjmujących 160 mg walzartanu. Dodanie 10 mg i 5 mg amlodypiny spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 6/4,8 mmHg i 3,9/2,9 mmHg odpowiednio w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko 160 mg walzartanu.

W wieloośrodkowym, zrandomizowanym, podwójnym ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu z równoległymi grupami stwierdzono normalizację ciśnienia tętniczego (do osiągnięcia ciśnienia rozkurczowego < 90 mmHg na końcu badania) u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było odpowiednio kontrolowane monoterapią amlodypiną w dawce 10 mg. Ciśnienie tętnicze znormalizowało się u 78 % pacjentów przyjmujących 10 mg/160 mg amlodypiny/walzartanu w porównaniu z 67 % pacjentów kontynuujących przyjmowanie tylko 10 mg amlodypiny. Dodanie 160 mg walzartanu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko 10 mg amlodypiny.

Lek badano w badaniu aktywnie kontrolowanym u 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym z ciśnieniem rozkurczowym w pozycji siedzącej ≥ 110 mmHg i < 120 mmHg. W tym badaniu (początkowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg) stosowanie leku w dawce od 5 mg/160 mg do 10 mg/160 mg obniżało stałe ciśnienie tętnicze o 36/29 mmHg w porównaniu z 32/28 mmHg przy stosowaniu lizynoprylu/hydrochlorotiazydu w dawce 10 mg/12,5 mg do 20 mg/12,5 mg.

W dwóch długotrwałych badaniach udowodniono, że efekt leku utrzymywał się ponad rok. Nagłe odstawienie leku nie prowadziło do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane amlodypiną, ale występują nieakceptowalne obrzęki, terapia kombinowana może zapewnić podobny poziom kontroli ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zmniejszeniu obrzęków.

Wiek, płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (≥ 30 kg/m², < 30 kg/m²) pacjenta nie wpływały na kliniczną odpowiedź na lek.

Badania leku u innych populacji oprócz pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Istnieją badania walzartanu u pacjentów z niewydolnością serca i w okresie poposiłowym. Przeprowadzono badania amlodypiny u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i angiograficznie potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca.

Farmakokinetyka.

Linowość.

Walzartan i amlodypina wykazują liniowość farmakokinetyki.

Amlodypina.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny oddzielnie maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu osiągane jest w ciągu 6–12 godzin. Obliczona absolutna biodostępność wynosi od 64 % do 80 %. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania amlodypiny in vitro wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym około 97,5 % krążącego leku wiąże się z białkami osocza krwi.

Biotransformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90 %) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy, okres półtrwania wynosi około 30–50 godzin. Stężenia równowagowe w osoczu osiągane są po stałym podawaniu w ciągu 7–8 dni. 10 % początkowej amlodypiny i 60 % metabolitów amlodypiny wydzielane jest z moczem.

Walzartan.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym (Cmax) walzartanu w osoczu osiągane jest w ciągu 2–4 godzin. Średnia wartość absolutnej biodostępności leku wynosi 23 %. Pokarm zmniejsza ekspozycję, jak wskazuje AUC (stężenie w osoczu – czas), walzartanu o około 40 %, a (Cmax) – o 50 %, choć po 8 godzinach stężenie walzartanu w osoczu jest takie samo dla grupy przyjmującej lek na czczo i grupy pacjentów przyjmujących lek po posiłku. Zmniejszenie AUC nie towarzyszy klinicznie istotnemu zmniejszeniu efektu terapeutycznego, dlatego walzartan można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Objętość rozkładu walzartanu w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi około 17 l, co wskazuje, że walzartan nie jest intensywnie rozprowadzany w tkankach. Walzartan silnie wiąże się z białkami osocza (94–97 %), głównie z albuminą surowicy.

Biotransformacja. Walzartan w znacznym stopniu nie ulega transformacji, ponieważ tylko 20 % dawki przechodzi w metabolity. W osoczu krwi w niskich stężeniach (mniej niż 10 % AUC walzartanu) zidentyfikowano metabolit hydroksylowy, który jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzartan charakteryzuje się wieloekspotencjalną kinetyką eliminacji (czas półtrwania T1/2α < 1 godzina i T1/2β około 9 godzin). Walzartan wydzielany jest głównie w postaci niezmienionej z kałem (około 83 % dawki) i z moczem (około 13 % dawki). Po podaniu dożylnym klirens walzartanu w osoczu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – około 0,62 l/h (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzartanu wynosi 6 godzin.

Walzartan/amlodypina.

Po doustnym podaniu leku (Cmax) walzartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 3 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania Valembik 10 są równoważne biodostępności walzartanu i amlodypiny przy ich stosowaniu jako monoterapii.

Osobliwe populacje.

Dzieci

Brak danych o farmakokinetyce leku u dzieci.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia)

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu krwi jest w przybliżeniu taki sam u młodszych pacjentów i u pacjentów w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Średnia systemowa AUC walzartanu u osób w wieku podeszłym jest o 70 % wyższa niż u młodszych pacjentów, dlatego należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki.

Niewydolność nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano dla związku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30 % całkowitego klirensu osocza, nie stwierdzono korelacji między stanem funkcji nerek a systemową ekspozycją walzartanu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirens amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60 %. U pacjentów ze słabymi i umiarkowanymi przewlekłymi chorobami wątroby ekspozycja (określona na podstawie wartości AUC) walzartanu średnio dwukrotnie przekracza ekspozycję u zdrowych ochotników (dopasowanych pod względem wieku, płci i masy ciała). Pacjenci z chorobami wątroby powinni zachować ostrożność przy stosowaniu leku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane za pomocą monoterapii amlodypiną lub walzartanem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, zastójowe zapalenie wątroby lub cholestaza.

Równoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny (ARA), w tym walzartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężka hipotensja.

Wstrząs (w tym kardiogenny).

Zastój w odpływie z lewej komory serca (np. przerostowa kardiomiopatia zastawowa i ciężki zwężenie aorty);

Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje międzylekowe

Badania interakcji międzylekowych leku Valembik 10 z innymi lekami nie były prowadzone.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne leki hipotensyjne

Często stosowane leki hipotensyjne (np. blokery alfa, diuretyki) oraz inne leki, które mogą powodować wystąpienie niepożądanych zjawisk hipotensyjnych (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, blokery alfa stosowane w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego), mogą nasilać działanie hipotensyjne kombinacji.

Interakcje związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Grapefruit lub sok grejpfrutowy

Nie zaleca się stosowania amlodypiny z grejpfrem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia biodostępności, co spowoduje nasilenie działania hipotensyjnego leku.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silniejszymi lub słabszymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, azole przeciwpłochowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego nasilenia działania systemowego amlodypiny. Objawy kliniczne takich zmian farmakokinetycznych mogą być nasilone u pacjentów starszych. Może być konieczny monitoring kliniczny oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, fosfeneoyna, primidon), ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum))

Podczas jednoczesnego stosowania znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkowanie podczas i po jednoczesnym stosowaniu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, Hypericum perforatum).

Symwastatyna

Wielokrotne stosowanie 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z samym stosowaniem symwastatyny. Zaleca się obniżenie dawki dobowej symwastatyny do 20 mg u pacjentów stosujących amlodypinę.

Dantrolen (infuzje)

U zwierząt obserwowano przypadki śmiertelne migotania komór i kolapsu naczyniowego związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Z uwagi na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów predysponowanych do rozwoju złośliwej hipertermii oraz w leczeniu złośliwych hipertermii.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Inne

W badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, doksorubicyny, warfaryny ani cyklosporyny.

Interakcje związane z walzartanem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ECA lub antagonistami receptorów angiotensyny II, w tym walzartanem, obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu we krwi i jego toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walzartanu i litu. Jeśli jednak konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu we krwi. Ryzyko zwiększenia toksyczności litu może być dalej zwiększane przy jednoczesnym stosowaniu leku z diuretykami.

Suplementy potasu, diuretyki zatrzymujące potas, substytuty soli zawierające potas lub inne leki, które mogą podnosić poziom potasu

Jeśli leki wpływające na kanały potasowe są stosowane w połączeniu z walzartanem, należy przewidzieć częste monitorowanie stężenia potasu we krwi.

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może również zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu we krwi. Dlatego na początku leczenia zaleca się monitorowanie funkcji nerek oraz zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu pacjenta.

Inhibitory przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir)

Wyniki badań in vitro z tkanką wątroby człowieka wykazały, że walzartan jest substancją podłoża dla wątrobowego przenośnika akumulującego OATP1B1 oraz wątrobowego przenośnika eflluksowego MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów przenośnika akumulującego (ryfampicyna, cyklosporyna) lub przenośnika eflluksowego (rytonawir) może zwiększać ekspozycję systemową na walzartan.

Podwójna blokada UKRZ z ARA, inhibitorami ECA lub aliskirenem

Wyniki badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada UKRZ przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ECA, ARA lub aliskirenu prowadzi do zwiększenia częstości występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na UKRZ. Dlatego jednoczesne stosowanie ARA – w tym walzartanu – lub inhibitorów ECA z aliskirenen jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Inne

Przy monoterapii walzartanem nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji lekowych z następującymi lekami: cyklosporyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Особливости stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w leczeniu kryzu hipertensyjnego nie zostały ustalone.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub objętości krwi krążącej w organizmie.

U pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym (0,4 %) obserwowano nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia lekiem w ramach badań kontrolowanych placebo. U pacjentów z aktywowanym układem renina-angiotensyna (z obniżoną zawartością sodu i/lub objętością krwi krążącej oraz u tych, którzy otrzymują wysokie dawki diuretyków), którzy przyjmują blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hipotensja objawowa. Zaleca się korektę tego stanu przed zastosowaniem Valembik 10 lub staranne monitorowanie medyczne na początku terapii.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej podczas stosowania leku pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i, jeśli konieczne, przeprowadzić dożylne wlewanie roztworu fizjologicznego. Po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego można kontynuować leczenie.

Hipokaliemia.

Należy ostrożnie stosować jednoczesne leczenie suplementami potasu, diuretykami zatrzymującymi potas, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić poziom potasu (heparyna itp.), a także zapewnić częste monitorowanie zawartości potasu.

Stenoza tętnicy nerkowej.

Valembik 10 należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą nerkowę jedyną, ponieważ poziomy mocznika i kreatyniny w surowicy mogą wzrastać.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu Valembik 10 u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półwydalenia amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) wzrasta u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ustalone. Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia lub z chorobami obturacyjnymi pęcherzyka żółciowego.

Maksymalna zalecana dawka dla pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez cholestazy wynosi 80 mg walsartanu.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek łagodnego lub umiarkowanego stopnia (GFR >30 ml/min/1,73 m²) nie jest wymagana korekta dawki. W przypadku umiarkowanych zaburzeń funkcji nerek zaleca się kontrolowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny, w tym walsartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Pacjentom z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinno się podawać antagonisty II receptora angiotensyny walsartanu, ponieważ ich układ renina-angiotensyna (RAAS) jest zaburzony z powodu choroby podstawowej.

Obrzęk naczynioruchowy.

Obserwowano obrzęk Quinckego, w tym obrzęk krtani i szpary głosowej, który może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka u pacjentów przyjmujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Stosowanie Valembik 10 należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku Quinckego, ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca/stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego.

Ze względu na hamowanie układu RAAS u wrażliwych pacjentów możliwe są zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAAS (renina-angiotensyna-aldosteron), stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny wywołało rozwój oligurii i/lub postępującej azotemii, a także (w rzadkich przypadkach) ostrej niewydolności nerek i/lub skutku śmiertelnego. Podobne wyniki odnotowano przy stosowaniu walsartanu. U pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego należy ocenić funkcję nerek.

W trakcie długotrwałego badania kontrolowanego placebo (PRAISE-2) amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca pochodzenia nieiszemicznego klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa w porównaniu z placebo, jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w pojawianiu się lub nasilaniu się niewydolności serca. Pacjentom z niewydolnością serca zastojową blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów.

Stenoza aorty i zastawki mitralnej.

Podobnie jak przy leczeniu innymi lekami rozszerzającymi naczynia, należy szczególnie ostrożnie postępować u pacjentów z rozpoznaną stenozą zastawki mitralnej lub wyraźną stenozą aorty niskiego stopnia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hipokaliemii i obniżenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, ARA lub aliskirenu.

Jeśli podwójna blokada jest absolutnie konieczna, należy ją przeprowadzać wyłącznie pod nadzorem specjalisty z częstym i starannym monitorowaniem funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i ARA u pacjentów z nerkopatją cukrzycową.

Nie badano stosowania leku Valembik 10 u pacjentów z innymi chorobami oprócz nadciśnienia tętniczego.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży nie były przekonujące; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych antagonistów receptorów angiotensyny II (ARAII), podobne ryzyko może wystąpić przy stosowaniu leków tej klasy.

Wiadomo, że ekspozycja na ARAII w II i III trymestrze ciąży wywiera działanie toksyczne na płód człowieka (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hipokaliemia).

Przy ekspozycji na ARAII począwszy od II trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i kości czaszki płodu.

Noworodki matek, które przyjmowały ARAII, powinny być poddane starannemu nadzorowi pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Okres karmienia piersią.

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez noworodka szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7 %, maksymalnie 15 %. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany.

Ponieważ brak informacji o stosowaniu leku Valembik 10 w okresie karmienia piersią, lek nie jest zalecany w okresie karmienia piersią; zaleca się stosowanie leków alternatywnych o znanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Niepłodność.

Badania kliniczne dotyczące wpływu na płodność nie były prowadzone.

Walsartan

Walsartan nie powodował niepożądanych reakcji ze strony układu rozrodczego u samców i samic szczurów po podaniu doustnym w dawkach do 200 mg/kg na dobę. Dawkę tę przekracza 6-krotnie maksymalna zalecana dawka dla człowieka przeliczona na mg/m² (w obliczeniach wykorzystano dawkę 320 mg na dobę doustnie dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych zgłaszano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym z badań na szczurach stwierdzono niepożądane reakcje ze strony płodności samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

U pacjentów stosujących Valembik 10 może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi urządzeniami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki

Pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przez monoterapię amlodypiną lub walzartanem, można przełożyć na terapię skojarzoną lekiem Valembik 10. Zalecana dawka to:

1 tabletka dziennie. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku. Zaleca się przyjmowanie Valembik 10, popijając niewielką ilością wody.

Pacjentów stosujących walzartan i amlodypinę oddzielnie można przełożyć na Valembik 10 zawierający te same dawki składników.

Przed przejściem na stałą kombinację dawkową zaleca się indywidualne dobranie dawki składników (czyli amlodypiny i walzartanu). W przypadku klinicznej potrzeby można rozważyć bezpośrednią zamianę monoterapii na stałą kombinację dawkową.

Maksymalna dawka dzienna – 1 tabletka Valembik 10 mg/160 mg (maksymalne dopuszczalne dawki składników leku – 10 mg zawartości amlodypiny, 320 mg zawartości walzartanu).

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Upośledzenie funkcji nerek

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny we krwi.

Jednoczesne stosowanie leku z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie leku z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą.

Upośledzenie funkcji wątroby

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby.

Valembik 10 należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lub chorobami obturacyjnymi dróg żółciowych. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby bez obturacji żółciowej maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walzartanu.

Nie opracowano zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby. Przy przejściu takich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Wskazania”) i upośledzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub Valembik 10, należy przepisać najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Dla pacjentów w wieku podeszłym zalecane są standardowe schematy dawkowania.

Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Przy przejściu takich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Wskazania”) i upośledzeniem funkcji wątroby na amlodypinę lub Valembik 10, należy przepisać najniższą z zalecanych dawek amlodypiny w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Valembik 10 u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Dzieci

Nie przeprowadzono badań leczenia tym lekiem u dzieci (do 18 roku życia). Dlatego do czasu uzyskania pełniejszych informacji Valembik 10 nie powinien być stosowany u dzieci.

Nadawka

Objawy

Do tej pory brak doświadczenia z nadawką Valembik 10. Główczym objawem nadawki walzartanu prawdopodobnie jest nasilona hipotensja tętnicza z zawrotami głowy. Nadawka amlodypiny może prowadzić do nasilonego rozszerzenia naczyń obwodowych i prawdopodobnie do tachykardii odruchowej. Opisano znaczną i potencjalnie przedłużoną hipotensję ogólnoustrojową, aż do szoku i skutku śmiertelnego.

Leczenie

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty lub przepłukać żołądek. Wchłanianie amlodypiny znacząco zmniejsza się po zastosowaniu węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu dwóch godzin po przyjęciu amlodypiny.

Klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana nadawką leku wymaga aktywnej pomocy w utrzymaniu funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i oddechu, uniesienia kończyn, uwagi do objętości krwi krążącej i oddawania moczu. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego można zastosować lek zwężający naczynia, pod warunkiem braku przeciwwskazań do jego stosowania. W przypadku trwałego obniżenia ciśnienia tętniczego będącego skutkiem blokady kanałów wapniowych, może być wskazane dożylne podawanie glukonianu wapnia.

Usunięcie walzartanu i amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Niepożądane reakcje.

Bezpieczeństwo leku oceniano w ramach 5 kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 5175 pacjentów, z których 2613 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną. Najczęściej obserwowane lub istotne i ciężkie niepożądane reakcje to: zapalenie nosa i gardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, hipotensja ortostatyczna, obrzęki, obrzęki miękkich tkanek, obrzęki twarzy, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczalność, zaczerwienienie twarzy, osłabienie i napoty.

Do oceny częstości występowania niepożądanych reakcji zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10 000, <1/1000); nieznane (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* Przede wszystkim związane z obturacyjnym zapaleniem wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące kombinacji.

Obrzęk obwodowy, znany jako skutek uboczny amlodypiny, u pacjentów stosujących kombinację amlodypina/walsartan występował ogólnie rzadziej niż przy stosowaniu samej amlodypiny. W trakcie prowadzenia podwójnych, ślepych, kontrolowanych badań klinicznych średnia częstość występowania obrzęku obwodowego, równomiernie rozłożona w całym przedziale dawek, wyniosła 5,1% dla kombinacji amlodypina/walsartan.

Dodatkowe informacje dotyczące składników leku.

Niepożądane reakcje wcześniej obserwowane przy stosowaniu jednego ze składników leku (amlodypiny lub walsartanu) mogą również występować przy stosowaniu leku Valembik 10, nawet jeśli nie zostały one zauważone podczas badań klinicznych lub w okresie postmarketingowym.

Amlodypina.

Zanotowano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Valsartan.

Poniżej wymienione dodatkowe działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych z monoterapią valsartanem niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego z badanym lekiem.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Tabletki powlekane powłoką filmową, blister nr 8, 1 blister w kartonowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Alembic Pharmaceuticals Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Panely, PV Tajpura, Dystrykt Halol, Rejon Panchmahal, Gujarat – 389 350, Indie.