Combisart

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KOMBISART (KOMBISART)

Composición:

Principios activos: amlodipino, valsartán;

1 tableta de 5 mg/160 mg contiene: amlodipino besilato 6,94 mg, equivalente a 5 mg de amlodipino, valsartán 160 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: mezcla para recubrimiento filmógeno Opadry II Yellow (hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), óxido de hierro amarillo (E 172));

o

Principios activos: amlodipino, valsartán;

1 tableta de 10 mg/160 mg contiene: amlodipino besilato 13,87 mg, equivalente a 10 mg de amlodipino, valsartán 160 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: mezcla para recubrimiento filmógeno Opadry II Pink (hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 5 mg/160 mg: tabletas de forma ovalada con superficie plana y bordes biselados, recubiertas con película, de color amarillo claro marronáceo;

Tabletas de 10 mg/160 mg: tabletas de forma ovalada con superficie plana y bordes biselados, recubiertas con película, de color rosa claro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la angiotensina II.

Código ATC C09D B01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Combitan contiene dos componentes antihipertensivos con mecanismos complementarios de control de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino, que pertenece a la clase de los antagonistas del calcio, y valsartán, que pertenece a la clase de los antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estos ingredientes tiene un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor medida que cada uno de los componentes por separado.

Amlodipino.

El amlodipino inhibe la entrada transmembrana de iones de calcio en los músculos lisos del corazón y de los vasos sanguíneos. El mecanismo de acción antihipertensiva del amlodipino se debe a su efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que provoca una disminución de la resistencia vascular periférica y conduce a la reducción de la presión arterial. Datos experimentales confirman que el amlodipino se une tanto a sitios de unión dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del ingreso de calcio extracelular a través de canales iónicos específicos.

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión arterial, el amlodipino provoca vasodilatación, lo que conduce a la reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Esta reducción de la presión arterial no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas durante el tratamiento prolongado.

El efecto se correlaciona con las concentraciones plasmáticas tanto en pacientes jóvenes como en pacientes de edad avanzada.

En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino provocan una reducción de la resistencia vascular renal y un aumento en la tasa de filtración glomerular, así como en el flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción filtrada ni en la proteinuria.

Como ocurre con otros bloqueadores de canales de calcio, los estudios hemodinámicos de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o al caminar) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino mostraron en general un ligero aumento del índice cardíaco sin efecto significativo sobre la dP/dt, la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En estudios hemodinámicos, el amlodipino no mostró efecto inotrópico negativo al administrarse en dosis terapéuticas, incluso cuando se combinó con betabloqueantes.

El amlodipino no altera la función del nódulo sinusal-auricular ni la conducción auriculoventricular. No se han observado cambios en el electrocardiograma tras el uso de amlodipino en combinación con betabloqueantes en pacientes con hipertensión arterial o angina de pecho.

Se han observado efectos clínicos positivos del amlodipino en pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad coronaria confirmada angiográficamente.

Valsartán.

El valsartán es un antagonista potente, específico y activo de los receptores de angiotensina II, administrado por vía oral. Actúa selectivamente sobre los receptores del subtipo AT1, que son responsables de los efectos de la angiotensina II. Los niveles elevados de angiotensina II, como resultado del bloqueo de los receptores AT1 por el valsartán, pueden estimular los receptores AT2 libres, equilibrando así el efecto de los receptores AT1. El valsartán no presenta ninguna actividad parcial agonista en los receptores AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por los receptores AT1 que por los AT2.

El valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), también conocida como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Debido a la ausencia de efecto sobre la ECA y a la falta de potenciación de la actividad de la bradiquinina o de la sustancia P, el uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se asocia con tos. En estudios comparativos entre valsartán e inhibidores de la ECA, se ha demostrado que la frecuencia de tos seca es significativamente menor (P < 0,05) en pacientes tratados con valsartán en comparación con aquellos que recibieron un inhibidor de la ECA (2,6 % frente a 7,9 %, respectivamente). En pacientes previamente tratados con un inhibidor de la ECA y que desarrollaron tos seca, el tratamiento con valsartán mostró esta complicación en un 19,5 % de los casos, con un 19 % en aquellos tratados con un diurético tiazídico, mientras que en el grupo tratado con inhibidor de la ECA la tos se observó en un 68,5 % de los casos (P < 0,05). El valsartán no interactúa ni bloquea receptores de otras hormonas ni canales iónicos que desempeñan un papel importante en la regulación de la función cardiovascular.

La administración del fármaco a pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia del pulso.

En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el inicio de la actividad antihipertensiva se observa dentro de las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas.

El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración de una dosis única. Con el uso regular del fármaco, el efecto terapéutico máximo generalmente se alcanza en 2–4 semanas y se mantiene a ese nivel durante el tratamiento prolongado. La interrupción repentina del valsartán no provoca un rebote de la hipertensión arterial ni otros efectos clínicos adversos.

Se ha demostrado que el valsartán reduce significativamente la tasa de hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clase NYHA II–IV). Un efecto más pronunciado se observó en pacientes que no recibían inhibidores de la ECA ni betabloqueantes. Asimismo, se ha demostrado que el valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con patología del ventrículo izquierdo o disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio.

Valsartán/amlodipino.

La combinación de amlodipino y valsartán proporciona una reducción aditiva y dependiente de la dosis de la presión arterial en todo el rango de dosis terapéuticas. La acción hipotensora tras la administración de una dosis única se mantiene durante 24 horas.

Farmacocinética.

Linealidad.

Tanto el valsartán como el amlodipino muestran farmacocinética lineal.

Amlodipino

Absorción. Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino por separado, la concentración máxima (Cmax) en plasma se alcanza entre 6 y 12 horas. La biodisponibilidad absoluta calculada oscila entre el 64 % y el 80 %. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Dis tribución. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. En pacientes con hipertensión esencial, aproximadamente el 97,5 % del fármaco circulante se une a las proteínas plasmáticas.

Bi otransformación. El amlodipino se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) en el hígado hasta metabolitos inactivos.

Eliminación. La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación de aproximadamente 30–50 horas. Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio en plasma tras la administración continua durante 7–8 días. El 10 % del amlodipino inicial y el 60 % de sus metabolitos se excretan por orina.

Valsartán

Absorción. Tras la administración oral, la Cmax de valsartán en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media del fármaco es del 23 %.

La ingesta de alimentos reduce la exposición al valsartán, medida como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aproximadamente en un 40 %, y la Cmax en un 50 %, aunque a las 8 horas tras la administración, la concentración plasmática de valsartán es similar en el grupo que tomó el fármaco en ayunas y en el grupo que lo tomó tras la comida. Esta reducción de la AUC no se asocia con una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que el valsartán puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Dis tribución. El volumen de distribución en estado de equilibrio del valsartán tras administración intravenosa es aproximadamente 17 l, lo que indica una distribución tisular limitada. El valsartán se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (94–97 %), principalmente a la albúmina sérica.

Bi otransformación. El valsartán apenas se transforma, ya que solo el 20 % de la dosis se convierte en metabolitos. En plasma se ha identificado un metabolito hidroximetilo en bajas concentraciones (menos del 10 % de la AUC del valsartán), que es farmacológicamente inactivo.

Eliminación. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (semivida T1/2α < 1 hora y T1/2β aproximadamente 9 horas). El valsartán se elimina principalmente sin cambios por heces (aproximadamente el 83 % de la dosis) y por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis). Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático del valsartán es aproximadamente 2 l/h y su aclaramiento renal es aproximadamente 0,62 l/h (aproximadamente el 30 % del aclaramiento total). La semivida de eliminación del valsartán es de 6 horas.

Valsartán/amlodipino

Tras la administración oral del medicamento Combitan, las Cmax de valsartán y amlodipino en plasma se alcanzan a las 3 y 6–8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción del fármaco son equivalentes a la biodisponibilidad del valsartán y del amlodipino cuando se administran como fármacos individuales.

Poblaciones especiales

Niños

No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en niños.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El tiempo para alcanzar la Cmax de amlodipino en plasma es aproximadamente el mismo en pacientes jóvenes y en pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento del amlodipino tiende a disminuir, lo que conduce a un aumento de la AUC y a una prolongación de la semivida. La AUC sistémica media de valsartán en personas mayores es un 70 % mayor que en pacientes más jóvenes, por lo que se debe tener precaución al aumentar la dosis.

Insuficiencia renal

La alteración de la función renal no afecta significativamente la farmacocinética del amlodipino. En cuanto al valsartán, cuyo aclaramiento renal representa solo el 30 % del aclaramiento plasmático total, no se ha observado correlación entre el estado de la función renal y la exposición sistémica al fármaco.

Alteración de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento del amlodipino disminuye, lo que provoca un aumento de la AUC aproximadamente entre el 40 % y el 60 %. En promedio, en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada, la exposición (definida por los valores de AUC) al valsartán es aproximadamente el doble que en voluntarios sanos (ajustados por edad, sexo y peso corporal). Los pacientes con enfermedad hepática deben tener precaución al usar este fármaco.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en adultos cuya presión arterial no está controlada con monoterapia con amlodipino o con valsartán.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, a los derivados de la dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Alteraciones graves de la función hepática, cirrosis biliar o colestasis.
• Alteraciones graves de la función renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min/1,73 m²); asimismo, el medicamento está contraindicado en pacientes sometidos a diálisis.
• Tratamiento concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), con aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o con alteraciones de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
• Embarazo o planificación del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Hipotensión grave.
• Shock (incluyendo shock cardiogénico).
• Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, miocardiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica grave).
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones entre medicamentos

No se han realizado estudios de interacción entre el medicamento Combisart y otros medicamentos.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en el uso concomitante

Otros medicamentos hipotensores

Medicamentos hipotensores comúnmente utilizados (por ejemplo, alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden provocar efectos adversos hipotensores (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes utilizados para tratar la hiperplasia benigna de próstata) pueden potenciar el efecto hipotensor de la combinación.

Interacciones relacionadas con el amlodipino

Uso concomitante no recomendado

Pomelo o zumo de pomelo

No se recomienda el uso de amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentarse la biodisponibilidad del medicamento, lo que provocaría un aumento del efecto hipotensor.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en el uso concomitante

Inhibidores del CYP3A4

El uso concomitante de amlodipino con inhibidores del CYP3A4 más o menos potentes (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo del efecto sistémico del amlodipino. Las manifestaciones clínicas de estos cambios farmacocinéticos pueden ser más intensas en pacientes de edad avanzada. Puede ser necesario el monitoreo clínico y la ajuste de la dosis.

Inductores del CYP3A4 (medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona), rifampicina, hipérico (Hypericum perforatum))

Con el uso concomitante de inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosificación durante y después del tratamiento concomitante, especialmente en caso de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

La administración repetida de 10 mg de amlodipino junto con 80 mg de simvastatina provoca un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Se recomienda reducir la dosis diaria de simvastatina a 20 mg en pacientes que toman amlodipino.

Dantroleno (infusiones)

En animales se han observado casos letales de fibrilación ventricular y colapso cardiovascular asociados con hipercalcemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hipercalcemia, se recomienda evitar el uso concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino, en pacientes propensos al desarrollo de hipertermia maligna y durante el tratamiento de hipertermias malignas.

Otros

El amlodipino no afecta la farmacocinética de la atorvastatina, la digoxina, la warfarina o la ciclosporina.

Interacciones relacionadas con el valsartán

Uso concomitante no recomendado

Litio

Al administrar litio junto con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II, incluyendo valsartán, se ha observado un aumento reversible de las concentraciones séricas de litio y de su toxicidad. No se recomienda el uso concomitante de valsartán y litio. Si fuera necesario utilizar esta combinación, se debe controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio. El riesgo de aumento de la toxicidad del litio puede aumentar aún más con el uso concomitante de Combisart y diuréticos.

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio

Si se prescriben medicamentos que afectan los canales de potasio junto con valsartán, se debe prever un control frecuente de los niveles plasmáticos de potasio.

Medicamentos con los que debe tenerse precaución en el uso concomitante

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos

El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede provocar una reducción del efecto hipotensor. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de aumento de los niveles séricos de potasio. Por lo tanto, al iniciar el tratamiento se recomienda controlar la función renal y asegurar un adecuado estado de hidratación del paciente.

Inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir)

El valsartán es sustrato del transportador hepático de captación OATP1B1 y del transportador hepático de eflujo MRP2. El uso concomitante de inhibidores del transportador de captación (rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica al valsartán.

Bloqueo dual del SRAA con ARA, inhibidores de la ECA o aliskirén

El bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, ARA o aliskirén conlleva un aumento en la frecuencia de efectos adversos como hipotensión, hipercalcemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el tratamiento con un solo medicamento que afecte al SRAA. Por lo tanto, el uso concomitante de ARA, incluyendo valsartán, o de inhibidores de la ECA con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Otros

Con la monoterapia con valsartán no se han observado interacciones clínicamente significativas con medicamentos como cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino o glipizida.

Características de aplicación.

Pacientes con deficiencia de sodio y/o volumen sanguíneo circulante.

En pacientes con hipertensión arterial no complicada (0,4 %) se observó hipotensión excesiva. En pacientes con sistema renina-angiotensina activado (con contenido reducido de sodio y/o volumen sanguíneo circulante y en casos de administración de altas dosis de diuréticos), que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede presentarse hipotensión sintomática. Se recomienda corregir esta condición antes de iniciar el tratamiento con el medicamento CombiSart o realizar una observación médica cuidadosa al comienzo de la terapia.

Si se produce hipotensión arterial durante el tratamiento con el medicamento CombiSart, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución fisiológica. Tras la estabilización de la presión arterial, puede continuarse el tratamiento.

Hiperkalemia.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan elevar los niveles de potasio (heparina, etc.), y es necesario realizar un control frecuente de los niveles séricos de potasio.

Estenosis de la arteria renal.

El medicamento CombiSart debe administrarse con precaución para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único, ya que pueden aumentar los niveles séricos de urea y creatinina.

Trasplante renal.

No existen datos sobre la seguridad del uso del medicamento CombiSart en pacientes que han recibido recientemente un trasplante renal.

Alteraciones de la función hepática.

El valsartán se elimina principalmente sin cambios por la bilis. El periodo de semivida del amlodipino se prolonga y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) aumenta en pacientes con alteraciones de la función hepática; no se han establecido recomendaciones de dosificación. Es necesaria especial precaución al administrar el medicamento CombiSart a pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática o enfermedades obstructivas de la vesícula biliar.

La dosis máxima recomendada para pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática sin colestasis es de 80 mg de valsartán.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal (TFG > 30 ml/min/1,73 m²) no se requiere ajuste de dosis. En casos de alteraciones renales moderadas se recomienda controlar los niveles séricos de potasio y creatinina.

La administración concomitante de antagonistas de los receptores de angiotensina, incluyendo valsartán, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) con aliskirén está contraindicada en pacientes con alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Hiperaldosteronismo primario.

A los pacientes con hiperaldosteronismo primario no se debe administrar el antagonista del receptor de angiotensina II valsartán, ya que su sistema renina-angiotensina-aldosterona está alterado debido a la enfermedad subyacente.

Angioedema.

Se ha observado angioedema de Quincke, incluyendo edema de laringe y de la hendidura glótica que puede provocar obstrucción de las vías respiratorias, y/o edema de cara, labios, garganta y/o lengua, en pacientes que toman valsartán. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes de angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. El uso del medicamento CombiSart debe suspenderse inmediatamente si se presenta angioedema de Quincke; no se recomienda su reutilización.

Insuficiencia cardíaca/estado tras infarto de miocardio.

Debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en pacientes sensibles pueden presentarse alteraciones de la función renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso de inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina ha provocado oliguria y/o progresión de la azotemia, y en casos raros, insuficiencia renal aguda y/o muerte. Resultados similares se han observado con el uso de valsartán. En pacientes con insuficiencia cardíaca o tras infarto de miocardio debe evaluarse la función renal.

En un estudio con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen no isquémico, clase III y IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York), la frecuencia de edema pulmonar fue mayor con amlodipino en comparación con placebo, aunque no hubo diferencias significativas en la aparición o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

Estenosis de la aorta y de la válvula mitral.

Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis de la válvula mitral o estenosis aórtica severa.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Existen datos que indican que la administración combinada de inhibidores de la ECA, ARA (antagonistas de los receptores de angiotensina) o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda realizar un bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, ARA o aliskirén.

Si el bloqueo dual es absolutamente necesario, debe realizarse exclusivamente bajo supervisión de un especialista con monitoreo frecuente y cuidadoso de la función renal, concentraciones de electrolitos y presión arterial. No se deben asociar inhibidores de la ECA y ARA en pacientes con nefropatía diabética.

No se ha estudiado el uso del medicamento CombiSart en pacientes con otras enfermedades distintas de la hipertensión arterial.

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina II, [incluyendo valsartán] (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, debe suspenderse el uso de valsartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que planean quedarse embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no existen datos de estudios epidemiológicos controlados sobre los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), un riesgo similar podría presentarse con el uso de medicamentos de esta clase.

Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y tercer trimestre de embarazo ejerce efectos tóxicos sobre el feto en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si se ha administrado ARA-II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y la osificación de los huesos del cráneo del feto.

Los recién nacidos cuyas madres han tomado ARA-II deben mantenerse bajo observación cuidadosa por posible desarrollo de hipotensión arterial.

Período de lactancia

El amlodipino se excreta en la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima en un rango intercuartílico del 3–7 %, con un máximo del 15 %. No se conoce el efecto del amlodipino sobre el lactante.

Dado que no existe información sobre el uso del medicamento CombiSart durante la lactancia, no se recomienda su uso durante este período; se recomienda usar alternativas con perfil de seguridad bien establecido, especialmente si se amamanta a recién nacidos o prematuros.

Fertilidad

No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad.

Valsartán

El valsartán no provocó reacciones adversas sobre el sistema reproductivo en ratas macho y hembra tras administración oral a dosis de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces mayor que la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por área corporal (mg/m²), considerando una dosis de 320 mg/día para un paciente de 60 kg de peso corporal.

Amlodipino

En algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en las cabezas de los espermatozoides. No existen suficientes datos clínicos sobre el efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio con ratas se observaron reacciones adversas sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En pacientes que toman el medicamento CombiSart puede presentarse mareo o sensación de debilidad tras la administración del fármaco, por lo que deben tenerlo en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa.

El amlodipino puede afectar ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si durante el tratamiento con amlodipino los pacientes experimentan mareo, cefalea, fatiga o náuseas, su capacidad de reacción puede verse alterada.

Vía de administración y dosis.

Los pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia de amlodipino o valsartán pueden pasar al tratamiento combinado con el medicamento COMBISART. La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Los comprimidos de COMBISART pueden tomarse independientemente de las comidas. Se recomienda tomar COMBISART con una pequeña cantidad de agua.

Los pacientes que están tomando valsartán y amlodipino por separado pueden pasar a COMBISART que contiene las mismas dosis de los componentes.

Antes de pasar a la combinación de dosis fijas, se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente (es decir, amlodipino y valsartán). Si existe necesidad clínica, puede considerarse la sustitución directa de la monoterapia por la combinación de dosis fijas.

La dosis diaria máxima del medicamento COMBISART es de 1 comprimido de 5 mg/160 mg o 1 comprimido de 10 mg/160 mg (las dosis máximas permitidas de los componentes del medicamento son 10 mg de amlodipino y 320 mg de valsartán).

Dosificación en grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

El medicamento COMBISART está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función renal.

En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteración moderada de la función renal se recomienda controlar los niveles sanguíneos de potasio y creatinina.

La administración concomitante del medicamento COMBISART con aliskiren está contraindicada en pacientes con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabetes mellitus

La administración concomitante del medicamento COMBISART con aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus.

Alteración de la función hepática

El medicamento COMBISART está contraindicado en pacientes con alteración grave de la función hepática. Debe administrarse con precaución en pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática o con enfermedades obstructivas de las vías biliares.

En pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán.

No existen recomendaciones específicas de dosificación de amlodipino para pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática. Al pasar a amlodipino o COMBISART pacientes ancianos con hipertensión arterial y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino, ya sea en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

Para pacientes ancianos se recomiendan los esquemas de dosificación habituales.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Al pasar a amlodipino o COMBISART pacientes ancianos con hipertensión arterial y alteración de la función hepática, debe administrarse la dosis más baja recomendada de amlodipino, ya sea en monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

Población pediátrica

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento COMBISART en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Niños. No se han realizado estudios sobre el tratamiento con este medicamento en niños (menores de 18 años). Por tanto, hasta disponer de información más completa, no se recomienda el uso de COMBISART en niños.

Sobredosis.

Síntomas. Hasta la fecha no se han descrito casos de sobredosis con el medicamento COMBISART. El síntoma principal de sobredosis con valsartán probablemente sea una hipotensión arterial marcada con mareos. La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica progresiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Hay datos sobre hipotensión sistémica significativa y potencialmente prolongada, hasta llegar al shock e incluso al resultado letal.

Raramente se ha notificado edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas después de la ingestión) y que puede requerir ventilación artificial. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Tratamiento. Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, debe provocarse el vómito o realizarse un lavado gástrico. La absorción de amlodipino se reduce significativamente mediante la administración de carbón activado inmediatamente o dentro de las dos horas posteriores a la ingestión de amlodipino.

La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por sobredosis del medicamento COMBISART requiere un soporte activo del sistema cardiovascular, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades inferiores del paciente, atención al volumen de líquido circulante y diuresis. Para restablecer el tono vascular y la presión arterial, puede administrarse un fármaco vasoconstrictor si no existen contraindicaciones para su uso. En caso de disminución persistente de la presión arterial debida al bloqueo de los canales de calcio, puede ser útil la administración intravenosa de gluconato de calcio.

La eliminación de valsartán y amlodipino mediante hemodiálisis es poco probable.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia o que fueron significativas o graves: nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edemas, edema de tejidos blandos, edema facial, edemas periféricos, fatiga, enrojecimiento facial, astenia y sofocos.

Durante el uso del medicamento, pueden presentarse las siguientes reacciones adversas:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, ocasionalmente con púrpura;
• Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad;
• Trastornos oculares: alteración de la visión, disminución de la agudeza visual;
• Trastornos psiquiátricos: depresión, ansiedad, insomnio/trastornos del sueño, cambios de humor, confusión;
• Trastornos del sistema nervioso: cefalea, alteración de la coordinación, vértigo, vértigo postural, disgeusia, síndrome extrapiramidal, hipertensión, parestesia, neuropatía periférica, neuropatía, somnolencia, síncope, temblor, hipoestesia;
• Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, acúfenos;
• Trastornos cardíacos: taquicardia, palpitaciones, síncope; arritmias (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular), infarto de miocardio;
• Trastornos vasculares: hiperemia, hipotensión, hipotensión ortostática, vasculitis;
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea, dolor faringolaringeo, rinitis;
• Trastornos nutricionales y metabólicos: anorexia, hipokalemia, hiperglucemia, hipercalcemia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hiponatremia;
• Trastornos gastrointestinales: molestias abdominales y dolor en la parte superior del abdomen, alteración del ritmo de la defecación, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, sequedad de boca, dispepsia, gastritis, pancreatitis, hiperplasia gingival;
• Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: alopecia, angioedema, dermatitis bullosa, eritema, eritema multiforme, exantema, sudoración excesiva, fotosensibilidad, prurito, púrpura, erupción cutánea, despigmentación de la piel, urticaria, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke, necrólisis epidérmica tóxica;
• Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: hinchazón articular, dolor de espalda, artralgia, calambres musculares, sensación de pesadez, dolor muscular, hinchazón del tobillo;
• Trastornos renales y urinarios: aumento de la creatinina en sangre, trastornos miccionales, aumento de la excreción urinaria, nicturia, polaquiuria, insuficiencia renal y alteraciones de la función renal;
• Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: impotencia, disfunción eréctil, ginecomastia;
• Trastornos hepatobiliares: pruebas atípicas de función hepática, incluyendo aumento de bilirrubina en sangre (principalmente relacionado con colestasis), hepatitis, colestasis intrahepática, ictericia;
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: edemas, edema facial, edemas periféricos, dolor, edema de tejidos blandos, astenia, molestias, malestar general, fatiga, hiperemia, sofocos, dolor torácico no cardíaco;
• Infecciones y parasitosis: nasofaringitis, gripe;
• Investigaciones: aumento del nivel de potasio en sangre, aumento de peso corporal, pérdida de peso corporal.

Información adicional sobre la combinación

El edema periférico, un efecto adverso conocido de la amlodipina, se observó con menor frecuencia en pacientes que recibieron la combinación de amlodipina/valsartán en comparación con la amlodipina sola.

Información adicional sobre los componentes del medicamento

Las reacciones adversas previamente notificadas con uno de los componentes del medicamento (amlodipina o valsartán) también pueden ocurrir con el medicamento CombiSart, incluso si no se han observado durante los estudios clínicos o en el período poscomercialización.

Reacciones adversas características de la amlodipina

Vómitos, náuseas, alopecia, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, dolor abdominal, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, trastornos urinarios, aumento de la frecuencia miccional, leucopenia, malestar general, acúfenos, hipotensión, alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad), mialgia, calambres musculares, hinchazón de tobillo, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, reacciones alérgicas, angioedema, edema de Quincke, eritema multiforme, insomnio, depresión, confusión, síncope, vértigo, somnolencia, temblor, disgeusia, hipoestesia, alteración de la visión (incluyendo diplopía), cambios en el color de la piel, hiperhidrosis, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, fotossensibilidad, aumento o disminución de peso corporal, ictericia, urticaria, púrpura, exantema, prurito; se han notificado casos aislados de síndrome extrapiramidal, aumento de las enzimas hepáticas (generalmente relacionado con colestasis), dolor torácico, palpitaciones, hipertensión, arritmia, infarto de miocardio (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular).

Reacciones adversas características del valsartán

Disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potasio en suero sanguíneo, elevación de las pruebas hepáticas, incluyendo concentración de bilirrubina en suero sanguíneo, insuficiencia renal y alteraciones de la función renal, aumento de la creatinina en suero sanguíneo, angioedema, mialgia, vasculitis, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero. Del tracto gastrointestinal – muy raramente: angioedema intestinal.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. JSC «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua