Exforge

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale EXFORGE (EXFORGE®)

Composizione:

Principi attivi: besilato di amlodipina e valsartan;

1 compressa contiene 6,94 mg di besilato di amlodipina, corrispondente a 5 mg di amlodipina base, e 80 mg di valsartan oppure 6,94 mg di besilato di amlodipina, corrispondente a 5 mg di amlodipina base, e 160 mg di valsartan, oppure 13,87 mg di besilato di amlodipina, corrispondente a 10 mg di amlodipina base, e 160 mg di valsartan;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; crospovidone, tipo A; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro; macrogol 4000; talco; ipromellosa, tipo sostituzione 2910 (3 mPa·s); biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172) – solo per le compresse da 10 mg/160 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/80 mg: giallo scuro, forma rotonda, rivestite con film, con bordi smussati, con impresso «NVR» su un lato e «NV» sull'altro;

compresse da 5 mg/160 mg: giallo scuro, forma ovale, rivestite con film, con bordi smussati, con impresso «NVR» su un lato e «ESE» sull'altro;

compresse da 10 mg/160 mg: giallo chiaro, forma ovale, rivestite con film, con bordi smussati, con impresso «NVR» su un lato e «UIC» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09DB01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Exforge contiene due componenti antipertensivi con meccanismi additivi di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo e riduce la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto al diretto effetto rilassante sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta a una diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega ai siti di legame diidropiridinici e non diidropiridinici. I processi di contrazione del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci dei vasi dipendono dal passaggio di calcio extracellulare all'interno delle cellule di questi organi attraverso specifici canali ionici.

Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione arteriosa, l'amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine con l'uso prolungato.

L'effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei pazienti giovani che in quelli anziani.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e normale funzione renale, le dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento del tasso di filtrazione glomerulare, nonché del flusso plasmatico renale efficace, senza modifiche della frazione filtrata o della proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, gli studi emodinamici della funzione cardiaca a riposo e durante sforzo (o camminata) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente mostrato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi sulla dP/dt, sulla pressione diastolica finale o sul volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrata alle dosi terapeutiche in animali e nell'uomo, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale né la conduzione atrio-ventricolare in animali sani o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in combinazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione arteriosa o angina, non sono state osservate variazioni significative nell'elettrocardiogramma.

Uso nei pazienti con ipertensione arteriosa

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla morbosità e mortalità – lo studio Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) – è stato condotto per confrontare nuovi approcci terapeutici: l'uso di amlodipina 2,5–10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10–40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea, rispetto all'uso del diuretico tiazidico clortalidone 12,5–25 mg al giorno nel trattamento dell'ipertensione arteriosa lieve e moderata.

Sono stati randomizzati complessivamente 33.357 pazienti ipertesi di età ≥55 anni, con un follow-up medio di 4,9 anni. Ogni paziente presentava almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus in anamnesi (>6 mesi prima dell'inclusione nello studio) o altra documentata malattia cardiovascolare con segni di aterosclerosi (51,5% in totale), diabete mellito di tipo II (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dl o <0,906 mmol/l (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9%), fumo al momento dell'inclusione (21,9%).

L'endpoint primario era la malattia coronarica con esito fatale o infarto miocardico non fatale. Non sono state osservate differenze significative nell'endpoint primario tra terapia con amlodipina e clortalidone: rapporto di rischio (RR) 0,98, IC 95% (0,90–1,07), p = 0,65. Tra gli endpoint secondari, l'incidenza di scompenso cardiaco (componente dell'endpoint composto cardiovascolare) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs 7,7%, RR = 1,38, IC 95% (1,25–1,52), p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella mortalità per tutte le cause tra i gruppi amlodipina e clortalidone, RR = 0,96, IC 95% (0,89–1,02), p = 0,20.

Valsartan

Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo dei recettori dell'angiotensina II, destinato all'assunzione orale. Agisce selettivamente sui recettori di tipo AT1, che sono i principali responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II in seguito al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non ha alcuna attività agonista parziale sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'ACE (nota anche come chininasi II), enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non inibisce l'ACE né potenzia l'attività della bradichinina o della sostanza P, l'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un inibitore dell'ACE, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitore dell'ACE (2,6% vs 7,9%). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitore dell'ACE e che avevano sviluppato tosse secca, questa complicanza si è verificata nel 19,5% dei casi con valsartan e nel 19% con diuretico tiazidico, mentre nel gruppo trattato con inibitore dell'ACE la tosse si è verificata nel 68,5% dei casi (p < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco a pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza del polso.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con l'uso regolare, l'effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane e si mantiene a questo livello durante la terapia prolungata. L'interruzione improvvisa del valsartan non determina un rebound ipertensivo né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che il valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione nei pazienti con scompenso cardiaco cronico (classe NYHA II–IV). Un effetto più marcato si è osservato nei pazienti che non assumevano inibitori dell'ACE o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili con disfunzione del ventricolo sinistro o disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico.

Altri studi: doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

In due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial e VA NEPHRON-D – The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) è stato studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE e di un ARA.

Lo studio ONTARGET ha coinvolto pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o diabete mellito di tipo II con danno d'organo confermato in anamnesi. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

In questi studi, rispetto alla monoterapia, non sono state osservate differenze significative in termini di effetti renali e/o cardiovascolari o mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa della similitudine delle proprietà farmacocinetiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri inibitori dell'ACE e ARA.

Pertanto, non si devono usare in combinazione inibitori dell'ACE e ARA nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – studio progettato per valutare i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o ARA in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumentato rischio di complicanze terapeutiche. La mortalità per cause cardiovascolari e gli ictus sono risultati numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e nel gruppo aliskiren sono stati riportati più frequentemente eventi avversi ed eventi avversi gravi di particolare rilevanza (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzione renale).

Valsartan/amlodipina

La combinazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione additiva e dose-dipendente della pressione arteriosa in tutto l'intervallo delle dosi terapeutiche. L'effetto ipotensivo dopo una singola dose persiste per 24 ore.

Più di 1400 pazienti ipertesi hanno assunto Exforge una volta al giorno in due studi controllati con placebo.

Exforge è stato studiato in due studi controllati con placebo su pazienti con ipertensione essenziale non complicata di grado lieve o moderato (pressione diastolica media seduta ≥95 e <110 mmHg).

Sono stati esclusi pazienti ad alto rischio cardiovascolare: scompenso cardiaco, diabete di tipo I e diabete di tipo II scarsamente controllato, infarto miocardico o ictus in anamnesi negli ultimi 12 mesi.

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, attivamente controllato, in gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica <90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata con monoterapia con valsartan 160 mg. La pressione arteriosa si è normalizzata nel 75% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62% dei pazienti trattati con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 53% dei pazienti trattati con 160 mg di valsartan. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 6/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg rispettivamente, rispetto al solo valsartan 160 mg.

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, attivamente controllato, in gruppi paralleli, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (pressione diastolica <90 mmHg alla fine dello studio) in pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata con monoterapia con amlodipina 10 mg. La pressione arteriosa si è normalizzata nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, rispetto al 67% dei pazienti che hanno continuato con amlodipina 10 mg. L'aggiunta di 160 mg di valsartan ha determinato una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica/diastolica di 2,9/2,1 mmHg rispetto all'amlodipina 10 mg.

Exforge è stato studiato in uno studio attivamente controllato su 130 pazienti con ipertensione essenziale e pressione diastolica media seduta ≥110 mmHg e <120 mmHg. In questo studio (pressione arteriosa iniziale 171/113 mmHg), l'uso di Exforge da 5 mg/160 mg a 10 mg/160 mg ha ridotto la pressione arteriosa stabile di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg con lisinopril/idroclorotiazide da 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

In due studi a lungo termine è stato dimostrato che l'effetto di Exforge persiste per oltre un anno. L'interruzione improvvisa del farmaco non determina un rapido aumento della pressione arteriosa.

Nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con amlodipina ma con edemi inaccettabili, la terapia combinata può garantire un controllo analogo della pressione arteriosa con riduzione degli edemi.

Età, sesso, razza e indice di massa corporea (≥30 kg/m², <30 kg/m²) non hanno influenzato la risposta clinica all'uso di Exforge.

Non sono stati condotti studi su Exforge in altre popolazioni oltre ai pazienti con ipertensione arteriosa. Esistono studi sul valsartan in pazienti con scompenso cardiaco e nel periodo post-infarto. Sono stati condotti studi sull'amlodipina in pazienti con angina stabile cronica, angina vasospastica e malattia coronarica confermata angiograficamente.

Farmacocinetica.

Linearità.

Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina singola, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma si raggiunge entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata varia tra il 64% e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro sull'amlodipina hanno dimostrato che nei pazienti con ipertensione essenziale circa il 97,5% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Bi trasformazione. L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica, con un'emivita di eliminazione di circa 30–50 ore. I livelli plasmatici di equilibrio si raggiungono dopo somministrazione cronica per 7–8 giorni. Il 10% dell'amlodipina iniziale e il 60% dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la Cmax di valsartan nel plasma si raggiunge entro 2–4 ore. La biodisponibilità assoluta media del farmaco è del 23%. Il cibo riduce l'esposizione al valsartan, come indicato dall'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), di circa il 40% e la Cmax del 50%, anche se dopo 8 ore dalla somministrazione la concentrazione plasmatica di valsartan è simile nei pazienti che hanno assunto il farmaco a digiuno e dopo i pasti. La riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di equilibrio del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando una scarsa distribuzione nei tessuti. Il valsartan si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (94–97%), principalmente all'albumina sierica.

Bi trasformazione. Il valsartan subisce una trasformazione minima, poiché solo il 20% della dose viene metabolizzato. Nel plasma sono stati identificati metaboliti idrossilati in basse concentrazioni (meno del 10% dell'AUC del valsartan), farmacologicamente inattivi.

Eliminazione. Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α <1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente immodificato con le feci (circa l'83% della dose) e con le urine (circa il 13% della dose). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica del valsartan è di circa 2 l/ora e la clearance renale di circa 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale di Exforge, la Cmax di valsartan e amlodipina nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo 3 e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento di Exforge sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati come farmaci singoli.

Popolazioni speciali

Pediatria

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax di amlodipina nel plasma è approssimativamente uguale nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance dell'amlodipina tende a diminuire, determinando un aumento dell'AUC e un prolungamento dell'emivita. L'AUC sistemica media di valsartan negli anziani è del 70% superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, si raccomanda cautela nell'aumentare la dose.

Insufficienza renale

La compromissione della funzione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Come previsto per un composto la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica al valsartan.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance dell'amlodipina è ridotta, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l'esposizione (misurata come AUC) al valsartan è circa doppia rispetto ai volontari sani (accoppiati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattia epatica devono essere trattati con cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti in cui la pressione arteriosa non è controllata con la monoterapia a base di amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.

• L’associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusi il valsartan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), con aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

• Gravidanza e progettazione di una gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

• Ipotensione grave.

• Shock (incluso lo shock cardiogeno).

• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).

• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali

Non sono stati condotti studi di interazione tra Exforge e altri medicinali.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Altri farmaci antipertensivi

Farmaci antipertensivi comunemente usati (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono causare effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni legate all’amlodipina

Associazione concomitante non raccomandata

Pompelmo o succo di pompelmo

Non è raccomandato l’uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo del farmaco.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Inibitori del CYP3A4

L’associazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare a un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali variazioni farmacocinetiche possono essere più evidenti negli anziani. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))

L’associazione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare il dosaggio durante e dopo l’associazione concomitante, specialmente in caso di potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (infusione)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, in pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna e durante il trattamento delle ipertermie maligne.

Altri

Negli studi clinici, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Interazioni legate al valsartan

Associazione concomitante non raccomandata

Litio

L’uso concomitante di litio con inibitori dell’ACE o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, inclusi il valsartan, è stato associato a un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e a tossicità. L’associazione concomitante di valsartan e litio non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio. Il rischio di tossicità da litio può essere ulteriormente aumentato con l’associazione di Exforge e diuretici.

Supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Quando medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in associazione con valsartan, è necessario prevedere un controllo frequente della concentrazione plasmatica di potassio.

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione concomitante

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/giorno) e FANS non selettivi

L’associazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, tale associazione può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e garantire un’adeguata idratazione del paziente.

Inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

I risultati degli studi in vitro su tessuto epatico umano hanno dimostrato che il valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’associazione concomitante con inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica al valsartan.

Blocco doppio del SARS con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Gli studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del SARS con l’associazione di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren determina un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul SARS. Pertanto, l’associazione concomitante di ARA – inclusi il valsartan – o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri

Con la monoterapia a base di valsartan non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Caratteristiche di impiego.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell'amlodipino nel trattamento dell'ipertensione critica.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante

Negli studi controllati con placebo, nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata è stata osservata ipotensione eccessiva (0,4%) durante il trattamento con Exforge. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (con ridotto contenuto di sodio e/o volume ematico circolante e/o in terapia con alte dosi di diuretici), che assumono inibitori del recettore dell'angiotensina, può insorgere ipotensione sintomatica. Si raccomanda una correzione di tale condizione prima dell'inizio del trattamento con Exforge oppure un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con Exforge, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Iperkaliemia

È necessario usare cautela nel somministrare contemporaneamente integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.), ed è necessario effettuare un frequente monitoraggio dei livelli ematici di potassio.

Stenosi dell'arteria renale

Exforge deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria del rene unico, poiché possono aumentare i livelli ematici di urea e creatinina.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sulla sicurezza dell'uso di Exforge nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica

Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con la bile. Il tempo di dimezzamento dell'amlodipino è prolungato e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo) aumenta nei pazienti con disfunzione epatica; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. È necessaria particolare cautela nell'uso di Exforge nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.

La dose massima raccomandata per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Disfunzione renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (GFR > 30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna correzione posologica. Nei pazienti con disfunzione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren è controindicato nei pazienti con disfunzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Iperaldosteronismo primario

Ai pazienti con iperaldosteronismo primario non deve essere somministrato l'antagonista del recettore dell'angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina è alterato dalla malattia di base.

Angioedema

È stato osservato angioedema, incluso edema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree e/o edema di viso, labbra, faringe e/o lingua, in pazienti che assumevano valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso di Exforge deve essere immediatamente interrotto in caso di insorgenza di angioedema; la riassunzione non è raccomandata.

Scompenso cardiaco/stato post-infarto miocardico

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'uso di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina ha causato oliguria e/o azotemia progressiva, e in rari casi insufficienza renale acuta e/o morte. Risultati simili sono stati osservati con l'uso di valsartan. Nei pazienti con scompenso cardiaco o post-infarto miocardico deve essere valutata la funzionalità renale.

In uno studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) con amlodipino in pazienti con scompenso cardiaco di classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) di origine non ischemica, l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore con amlodipino rispetto al placebo, ma non si è osservata una differenza significativa nell'insorgenza o peggioramento dello scompenso cardiaco. Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, i bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere usati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità.

Stenosi aortica e della valvola mitrale

Come con altri vasodilatatori, si deve usare particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale o stenosi aortica severa.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano che l'uso combinato di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandato effettuare un doppio blocco del RAAS mediante combinazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren.

Se un doppio blocco è strettamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Non si devono associare inibitori dell'ACE e ARA nei pazienti con nefropatia diabetica.

Non è stato studiato l'uso del medicinale Exforge in pazienti con altre patologie oltre all'ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che intendono rimanere incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale si conferma una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene manchino dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII), un rischio simile potrebbe verificarsi con l'uso di farmaci di questa classe.

È noto che l'esposizione agli ARAII durante il secondo e il terzo trimestre esercita effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di ARAII avviene a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e l'ossificazione cranica del feto.

I neonati nati da madri che hanno assunto ARAII devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

L'amlodipino viene escreto nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sui neonati non è noto.

Poiché mancano informazioni sull'uso del medicinale Exforge durante l'allattamento al seno, il farmaco non è raccomandato durante questo periodo; si raccomanda di usare farmaci alternativi con profilo di sicurezza noto, specialmente se si allatta al seno neonati o neonati prematuri.

<Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto sulla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha causato effetti avversi sul sistema riproduttivo di ratti maschi e femmine dopo somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Tale dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (dose di 320 mg/die per un paziente di 60 kg).

Amlodipino

In alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei maschi.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono Exforge può insorgere vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, essi devono tenerne conto durante la guida di veicoli a motore e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipino può influire debolmente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se durante il trattamento con amlodipino il paziente avverte vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la sua reattività può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con monoterapia a base di amlodipina o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con Exforge. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. I compresse di Exforge possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Exforge con un piccolo quantitativo d’acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono essere passati a Exforge contenente le stesse dosi dei componenti.

Prima del passaggio a una combinazione con dosi fisse, si raccomanda la titolazione individuale delle dosi dei componenti (cioè amlodipina e valsartan). In caso di necessità clinica, si può prendere in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con una combinazione a dosi fisse.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Exforge 5 mg/80 mg oppure 1 compressa di Exforge 5 mg/160 mg, oppure 1 compressa di Exforge 10 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del medicinale: 10 mg di amlodipina, 320 mg di valsartan).

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici sull’uso del medicinale in pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L’associazione concomitante di Exforge con aliskiren è controindicata nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L’associazione concomitante di Exforge con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito.

Alterazioni della funzionalità epatica

Exforge è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Exforge deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o con malattie ostruttive delle vie biliari. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata è di 80 mg di valsartan.

Non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio dell’amlodipina nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») e compromissione epatica che vengono passati all’amlodipina o a Exforge, deve essere prescritta la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Per i pazienti anziani sono raccomandate le normali modalità di dosaggio.

Si deve prestare cautela nell’aumentare il dosaggio del medicinale nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa (vedi sezione «Indicazioni terapeutiche») e compromissione epatica che vengono passati all’amlodipina o a Exforge, deve essere prescritta la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia di Exforge nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Bambini

Non sono stati condotti studi sul trattamento con questo medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni). Pertanto, finché non saranno disponibili informazioni più complete, Exforge non deve essere utilizzato per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Ad oggi non esiste esperienza clinica di sovradosaggio con Exforge. Il sintomo principale del sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con capogiri. Il sovradosaggio con amlodipina può causare un’accentuata vasodilatazione periferica e, probabilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata, compreso shock con esito fatale, in seguito all’assunzione di amlodipina.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con un’insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e può richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento

Se il medicinale è stato assunto recentemente, si deve provocare il vomito o effettuare lavanda gastrica. L’assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina.

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio con Exforge richiede un sostegno attivo del sistema cardiovascolare, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizione orizzontale con arti inferiori sollevati, attenzione al volume del liquido circolante e alla diuresi. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, può essere utilizzato un agente vasopressore in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. In caso di ipotensione persistente causata da blocco dei canali del calcio, può essere indicata la somministrazione endovenosa di calcio gluconato.

L’eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati

La sicurezza d'uso di Exforge è stata valutata in 5 studi clinici controllati che hanno coinvolto 5175 pazienti, di cui 2613 trattati con valsartan in associazione con amlodipina. Le reazioni avverse osservate più frequentemente o considerate significative o gravi sono state: nasofaringiti, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edemi facciali, edemi periferici, affaticamento, arrossamento del viso, astenia e vampate.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati sono stati utilizzati i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Principalmente associato a colestasi.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione

L'edema periferico, un effetto indesiderato noto dell'amlodipino, nei pazienti trattati con la combinazione amlodipino/valsartan si è verificato in generale con una frequenza inferiore rispetto al trattamento con amlodipino da solo. Negli studi clinici controllati in doppio cieco, la frequenza media di edema periferico, distribuita uniformemente in tutta la gamma delle dosi, è stata del 5,1% con la combinazione amlodipino/valsartan.

Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale

Le reazioni avverse precedentemente osservate con l'uso di uno dei componenti del medicinale (amlodipino o valsartan) possono verificarsi anche con il medicinale Exforge, anche se non sono state riportate negli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Amlodipino

Sono stati segnalati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

Valisartan

Gli ulteriori effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati durante studi clinici con valisartan in monoterapia, indipendentemente dalla relazione causale con il farmaco in studio.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale, in un luogo protetto dall'umidità e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una scatola.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Farma S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Provinciale Skito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia.