Duloco®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DYULOK® (DYULOK)

Composición:

Principio activo: duloxetina;

1 cápsula contiene clorhidrato de duloxetina — 33,7 mg o 67,4 mg, equivalente a duloxetina — 30 mg o 60 mg;

Sustancias auxiliares: azúcar esférico, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6000, talco, sacarosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de trietilo;

Cápsula dura de gelatina nº 3 (para cápsulas de 30 mg):

composición de la cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), índigo carmín (E 132), gelatina;

Cápsula dura de gelatina nº 1 (para cápsulas de 60 mg):

composición de la cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), índigo carmín (E 132), amarillo de quinoleína (E 104), eritrosina (E 127), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras de liberación entérica.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 30 mg: cápsula dura de gelatina nº 3, con tapa de color azul y cuerpo de color blanco. Contenido de la cápsula: pellets de color blanco o casi blanco.

Cápsulas de 60 mg: cápsula dura de gelatina nº 1, con tapa de color azul y cuerpo de color marfil. Contenido de la cápsula: pellets de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos. Código ATC N06AX21.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Inhibe ligeramente la recaptación de dopamina y no tiene afinidad significativa por los receptores histamínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos. El mecanismo de acción de la duloxetina en el tratamiento de la depresión se debe a la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y como consecuencia, al potenciamiento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica en el sistema nervioso central. La duloxetina también ejerce un efecto analgésico, que probablemente sea el resultado de la modulación del procesamiento de los impulsos dolorosos en el sistema nervioso central.

La duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones cerebrales en animales.

La duloxetina normalizó los umbrales del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y redujo el comportamiento relacionado con el dolor en un modelo de dolor persistente. Se considera que el efecto inhibitorio de la duloxetina sobre el dolor se debe al potenciamiento de las vías descendentes inhibitorias del dolor en el sistema nervioso central.

Eficacia y seguridad clínicas

Trastorno depresivo mayor: la duloxetina fue evaluada en un programa clínico que incluyó a 3158 pacientes (1285 años-paciente de exposición), que cumplían con los criterios del DSM-IV para depresión grave. La eficacia de la duloxetina en la dosis recomendada de 60 mg una vez al día fue demostrada en tres de tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y con dosis fijas, en pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor. En general, la eficacia de la duloxetina se demostró con dosis diarias de 60 a 120 mg en cinco de siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y con dosis fija, en pacientes ambulatorios adultos con trastorno depresivo mayor.

La duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en la Escala de Depresión de Hamilton (HAM-D) de 17 ítems (que incluye tanto síntomas emocionales como somáticos de la depresión). La evaluación de respuesta y remisión también fue estadísticamente significativamente mayor con la duloxetina en comparación con el placebo. Solo una pequeña proporción de los pacientes incluidos en los estudios clínicos clave tenían depresión grave (puntuación basal de HAM-D > 25).

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron al tratamiento de 12 semanas con duloxetina 60 mg una vez al día fueron aleatorizados para continuar con duloxetina 60 mg una vez al día o con placebo durante los siguientes 6 meses. La duloxetina 60 mg una vez al día mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo (p = 0,004) en el criterio principal de resultado: prevención de la recaída depresiva, medida como el tiempo hasta la recaída. La frecuencia de recaídas durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue del 17 % con duloxetina y del 29 % con placebo, respectivamente.

Durante un estudio doble ciego controlado con placebo de 52 semanas, los pacientes con trastorno bipolar en recaída que recibieron duloxetina tuvieron un período significativamente más prolongado sin síntomas (p < 0,001) en comparación con los pacientes aleatorizados al grupo placebo. Todos los pacientes previamente habían respondido a la duloxetina durante un tratamiento abierto (de 28 a 34 semanas) con dosis de 60 mg a 120 mg al día. Durante la fase de 52 semanas de tratamiento doble ciego controlado con placebo, el 14,4 % de los pacientes que recibieron duloxetina y el 33,1 % de los que recibieron placebo experimentaron retorno de los síntomas depresivos (p < 0,001).

El efecto de la duloxetina 60 mg una vez al día en pacientes ancianos con depresión (≥ 65 años) fue estudiado específicamente en un ensayo que mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del puntaje HAM-D17 en los pacientes que recibieron duloxetina en comparación con placebo. La tolerabilidad de la duloxetina 60 mg una vez al día en pacientes ancianos fue comparable a la de los jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes ancianos que recibieron la dosis máxima (120 mg al día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al tratar a este grupo de población.

Trastorno de ansiedad generalizada: la duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en cinco de cinco estudios, incluyendo cuatro estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en episodios agudos y un estudio de prevención de recaídas en adultos con trastorno de ansiedad generalizada.

La duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo, medida como mejora en el puntaje total de la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) y en la evaluación general de discapacidad funcional en la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS). Las tasas de respuesta y remisión también fueron más altas con duloxetina en comparación con placebo. La duloxetina mostró una mejora en el puntaje total de HAM-A comparable a la de la venlafaxina.

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron a 6 meses de terapia aguda con duloxetina en régimen abierto fueron aleatorizados al grupo de duloxetina o placebo durante otros 6 meses. La duloxetina de 60 mg a 120 mg una vez al día mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo (p < 0,001) en la prevención de la recaída, medida como el tiempo hasta la recaída. La frecuencia de recaídas durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue del 14 % con duloxetina y del 42 % con placebo.

La eficacia de la duloxetina 30–120 mg (dosis flexible) una vez al día en pacientes ancianos (> 65 años) con trastorno de ansiedad generalizada fue evaluada en un estudio que mostró una mejora estadísticamente significativa en el puntaje total de HAM-A en los pacientes que recibieron duloxetina en comparación con los que recibieron placebo. La eficacia y seguridad de la duloxetina en dosis de 30–120 mg una vez al día en pacientes ancianos con trastorno de ansiedad generalizada fueron similares a las observadas en estudios con adultos jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes ancianos que recibieron la dosis máxima (120 mg al día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al usar esta dosis en personas mayores.

Dolor neuropático periférico diabético: la eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático diabético fue establecida en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con dosis fija, de 12 semanas de duración, en adultos (de 22 a 88 años) con dolor neuropático diabético de al menos 6 meses de evolución. Los pacientes que cumplían con los criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos estudios. El criterio principal de resultado fue el dolor promedio semanal durante 24 horas, evaluado por los pacientes en un diario mediante una escala tipo Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la duloxetina 60 mg una vez al día y 60 mg dos veces al día redujeron significativamente el dolor en comparación con placebo. En algunos pacientes, el efecto fue evidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejora media entre los dos grupos de tratamiento activo fue mínima. Al menos un 30 % de reducción del dolor fue reportado en aproximadamente el 65 % de los pacientes que recibieron duloxetina, en comparación con el 40 % de los que recibieron placebo. Las tasas comparables de reducción del dolor de al menos un 50 % fueron del 50 % y el 26 %, respectivamente. Las tasas de respuesta clínica (reducción del dolor en un 50 % o más) se analizaron según la presencia o ausencia de somnolencia durante el tratamiento. En pacientes sin somnolencia, la respuesta clínica fue del 47 % con duloxetina y del 27 % con placebo. En pacientes con somnolencia, la tasa de respuesta clínica fue del 60 % con duloxetina y del 30 % con placebo. Los pacientes que no experimentaron una reducción del dolor del 30 % durante los primeros 60 días de tratamiento es poco probable que la alcanzaran posteriormente.

En un estudio abierto, prolongado y no controlado, la reducción del dolor en pacientes que respondieron a 8 semanas de terapia aguda con duloxetina 60 mg una vez al día se mantuvo durante los siguientes 6 meses, evaluado mediante el Brief Pain Inventory (BPI) y el promedio de dolor durante 24 horas.

Pacientes pediátricos

La duloxetina no ha sido estudiada en pacientes menores de 7 años. Se realizaron dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, paralelos, con 800 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor. Estos estudios incluyeron una fase aguda controlada de 10 semanas con placebo, fluoxetina y duloxetina, seguida de un período de 6 meses de tratamiento activo controlado y ampliado. Ni la duloxetina (30–120 mg) ni el grupo control activo (fluoxetina 20–40 mg) mostraron diferencias estadísticamente significativas frente al placebo en el cambio del puntaje total de la Escala Infantil de Evaluación de la Depresión (CDRS-R) desde el valor basal hasta el final del estudio. La interrupción del tratamiento por eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron duloxetina que en los que recibieron fluoxetina, principalmente por náuseas. Durante el período de 10 semanas de tratamiento, se reportó comportamiento suicida (duloxetina 0/333 [0 %], fluoxetina 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Durante todo el curso del estudio de 36 semanas, 6 de 333 pacientes inicialmente aleatorizados a duloxetina y 3 de 225 inicialmente aleatorizados a fluoxetina presentaron comportamiento suicida (tasa ajustada por exposición: 0,039 eventos por año-paciente para duloxetina y 0,026 para fluoxetina). Además, un paciente que pasó de placebo a duloxetina presentó comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 272 pacientes de 7 a 17 años con trastorno de ansiedad generalizada. El estudio incluyó una fase aguda controlada con placebo de 10 semanas, seguida de un período de tratamiento prolongado de 18 semanas. En este estudio se utilizó un esquema de dosificación flexible que permitió aumentar lentamente la dosis desde 30 mg una vez al día hasta dosis más altas (máximo 120 mg una vez al día). El tratamiento con duloxetina mostró una mejora estadísticamente significativa en los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), medida mediante la escala de gravedad PARS para TAG (diferencia media entre duloxetina y placebo: 2,7 puntos [IC 95 % 1,3–4,0]) tras 10 semanas de tratamiento. No se evaluó la sostenibilidad del efecto. Durante la fase aguda de 10 semanas, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la interrupción del tratamiento por eventos adversos entre los grupos de duloxetina y placebo. Dos pacientes que pasaron de placebo a duloxetina tras la fase aguda presentaron comportamiento suicida durante el tratamiento con duloxetina en la fase prolongada. No se estableció una conclusión definitiva sobre el balance beneficio-riesgo en este grupo de edad.

Se realizó un estudio en pacientes pediátricos con síndrome de fibromialgia juvenil primaria (JPFS), en el que el grupo que recibió duloxetina no se diferenció del grupo placebo en la evaluación primaria de eficacia. Por lo tanto, no hay evidencia de eficacia en la población pediátrica. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, con duloxetina en 184 adolescentes de 13 a 18 años (edad media 15,53 años) con JPFS. El estudio incluyó un período doble ciego de 13 semanas, durante el cual los pacientes fueron aleatorizados para recibir duloxetina 30 mg/60 mg o placebo diariamente. La duloxetina no demostró eficacia en la reducción del dolor, medida mediante el criterio primario del Brief Pain Inventory (BPI): cambio medio en la puntuación de dolor a las 13 semanas: cambio medio de cuadrados mínimos (LS) desde el valor basal fue de -0,97 en el grupo placebo frente a -1,62 en el grupo duloxetina 30/60 mg (p=0,052). Los resultados de seguridad de este estudio fueron coherentes con el perfil conocido de seguridad de la duloxetina.

Farmacocinética.

La duloxetina se metaboliza intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico), seguido de conjugación. La farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad entre sujetos (normalmente del 50–60 %), parcialmente debido al sexo, edad, estado de tabaquismo y estado metabólico de CYP2D6.

Absorción. La duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando la Cmáx a las 6 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la duloxetina por vía oral oscila entre el 32 % y el 80 % (promedio del 50 %). La comida retrasa el tiempo hasta el pico de concentración de 6 a 10 horas y reduce ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen relevancia clínica.

Disposición. La duloxetina se une aproximadamente en un 96 % a las proteínas plasmáticas humanas. Se une tanto a la albúmina como al alfa1-glicoproteína ácida. La insuficiencia renal o hepática no afecta la unión a proteínas.

Biocatálisis. La duloxetina se metaboliza intensamente, y los metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi-6-metoxi-duloxetina. Según estudios in vitro, los metabolitos circulantes de la duloxetina se consideran farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6 no ha sido estudiada específicamente. Algunos datos sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más altos.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (promedio de 12 horas). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la duloxetina varía de 22 a 46 l/h (promedio de 36 l/h). Tras administración oral, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina varía de 33 a 261 l/h (promedio de 101 l/h).

Grupos especiales

Sexo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres: el aclaramiento plasmático es aproximadamente un 50 % menor en mujeres. Debido a la similitud en el rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas según el sexo no justifican la recomendación de una dosis más baja para pacientes de sexo femenino.

Edad. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y ancianas (≥ 65 años): el AUC aumenta aproximadamente un 25 % y el periodo de semieliminación es aproximadamente un 25 % más largo en mujeres ancianas, aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. De acuerdo con las recomendaciones generales, se debe tener precaución al tratar a pacientes ancianos.

Alteración de la función renal. Los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis crónica tuvieron valores de Cmáx y AUC de duloxetina aproximadamente dos veces más altos que los voluntarios sanos. Los datos sobre la farmacocinética de la duloxetina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada son limitados.

Insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) afecta la farmacocinética de la duloxetina. En comparación con voluntarios sanos, el aclaramiento de duloxetina fue un 79 % menor, el periodo de semieliminación fue 2,3 veces más largo y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática de gravedad moderada. La farmacocinética de la duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Mujeres en lactancia. El efecto de la duloxetina fue estudiado en 6 mujeres durante la lactancia, al menos 12 semanas después del parto. La duloxetina se excreta en la leche materna, y sus concentraciones en equilibrio en la leche materna son aproximadamente una cuarta parte de las concentraciones plasmáticas. La cantidad de duloxetina en la leche materna es aproximadamente 7 mcg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no afectó la farmacocinética de la duloxetina.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de la duloxetina en niños de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor, tras la administración oral de 20 a 120 mg una vez al día, fue caracterizada mediante un análisis de modelado poblacional basado en datos de tres estudios. Las concentraciones plasmáticas previstas de duloxetina en pacientes pediátricos estuvieron principalmente dentro del rango de concentraciones observado en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Contraindicaciones.

La contraindicación para la administración de este medicamento es la hipersensibilidad al duloxetino o a cualquiera de los excipientes del producto.

El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores no selectivos e irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAO) ni al menos durante 14 días tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la IMAO. Debido al periodo de semivida del duloxetino, los inhibidores de la IMAO no deben administrarse al menos durante 5 días tras la interrupción del tratamiento con duloxetino.

Dülok® no debe administrarse a pacientes con hipertensión inestable, ya que podría provocar una crisis hipertensiva.

Dülok® no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Dülok® no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática, ya que podría provocar insuficiencia hepática.

El duloxetino no se recomienda administrar en niños debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia en esta población pediátrica.

Dülok® no debe administrarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2), debido al aumento de la concentración plasmática de duloxetino.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos metabolizados por CYP1A2. En un estudio clínico de administración concomitante de teofilina, sustrato del CYP1A2, con duloxetino (60 mg dos veces al día), su farmacocinética no se modificó significativamente.

Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo del duloxetino, la administración concomitante de duloxetino con inhibidores potentes del CYP1A2 probablemente provocará un aumento de la concentración de duloxetino. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático del duloxetino aproximadamente en un 77 % y el AUC_0-t en seis veces. Por ello, Dülok® no debe administrarse junto con inhibidores del CYP1A2.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6. El duloxetino es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se administra duloxetino a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato del CYP2D6, el AUC de desipramina aumenta tres veces. La administración concomitante de duloxetino (40 mg dos veces al día) aumenta el AUC en estado estacionario de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta la farmacocinética de su metabolito 5-hidroximetabólico. Se recomienda precaución al administrar duloxetino simultáneamente con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (flecaína, propafenona y metoprolol).

Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central. El riesgo de administrar duloxetino en combinación con otros medicamentos que afectan al sistema nervioso central no ha sido evaluado sistemáticamente, excepto en los casos mencionados en esta sección. Al prescribir duloxetino en combinación con otros medicamentos y sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, especialmente con mecanismos de acción similares, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, fenobarbital, antipsicóticos y antihistamínicos sedantes), deben adoptarse medidas preventivas adecuadas.

Inhibidores de la IMAO. El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores no selectivos e irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAO) ni durante al menos 14 días tras la interrupción de su uso, debido al riesgo de síndrome serotoninérgico. Debido al periodo de semivida del duloxetino, los inhibidores de la IMAO no deben administrarse al menos durante 5 días tras la interrupción del tratamiento con duloxetino. Al administrar inhibidores de la IMAO reversibles y selectivos, como la moclobemida, el riesgo de síndrome serotoninérgico es menor, pero no se recomienda esta combinación. El antibiótico linezolid es un IMAO reversible y no selectivo, y no debe administrarse a pacientes que estén tomando duloxetino.

Síndrome serotoninérgico. En casos raros, se ha observado el síndrome serotoninérgico en pacientes que toman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN) junto con agentes serotoninérgicos. Es necesario tener precaución al prescribir Dülok® en combinación con agentes serotoninérgicos, tales como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos como la clomipramina o la amitriptilina, IMAO como la moclobemida o el linezolid, hipérico (Hypericum perforatum), triptanes, tramadol, meperidina y triptófano.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. El duloxetino debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al aumento del riesgo de hemorragia por interacción farmacodinámica.

Además, se han observado aumentos en los valores de la razón normalizada internacional (INR) cuando los pacientes recibieron warfarina junto con duloxetino. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetino y warfarina en voluntarios sanos en condiciones de hospitalización en un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente significativos en la INR respecto al valor basal, ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Medicamentos que contienen duloxetino. Debe evitarse la administración concomitante con otros medicamentos que contengan duloxetino.

Productos que contienen hipérico. La administración concomitante con el medicamento Dülok® frecuentemente provoca reacciones adversas.

Anticonceptivos orales y otros esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que el duloxetino no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción in vivo con duloxetino.

Antiácidos e inhibidores de los receptores H2 de la histamina. La administración de duloxetino junto con antiácidos que contienen aluminio y magnesio o con famotidina no afecta la velocidad ni el grado de absorción del duloxetino tras la administración oral de 40 mg.

Inductor del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetino casi un 50 % más bajas en comparación con los no fumadores.

Características de aplicación.

Convulsiones y manía. Al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, se debe tener precaución al administrar duloxetina a pacientes con antecedentes de convulsiones epilépticas, manía o trastornos bipolares.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con la administración de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y palpitaciones. En algunos pacientes, el tratamiento con duloxetina puede provocar aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa. Esto puede estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas durante el tratamiento con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda monitorear la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial y/o enfermedades cardíacas, especialmente durante el primer mes de tratamiento. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes cuya condición médica principal pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial. Debe tenerse precaución al prescribir duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con hipertensión arterial persistentemente elevada, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión gradual del fármaco. No es aconsejable tratar a pacientes con hipertensión inestable.

Hemorragias. Se han notificado varios casos de hemorragias, incluyendo púrpura, hemorragia gastrointestinal y hematomas, con el uso de ISRS e IRSN, incluyendo duloxetina. La duloxetina aumenta el riesgo de hemorragia posparto. Los pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico), así como aquellos con diatesis hemorrágica, deben tener especial precaución.

Hiponatremia. Se ha observado hiponatremia en pacientes tratados con duloxetina, incluyendo casos con niveles séricos de sodio inferiores a 110 mmol/l. La hiponatremia puede estar asociada con el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente con antecedentes de hiponatremia o condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con riesgo elevado de hiponatremia: personas mayores, pacientes con SIADH, cirrosis hepática, deshidratación o que toman diuréticos.

Síndrome de retirada. Los síntomas del síndrome de retirada son bastante frecuentes, especialmente tras la interrupción brusca del tratamiento. En estudios clínicos, los eventos adversos tras la suspensión repentina del tratamiento ocurrieron aproximadamente en el 45 % de los pacientes que tomaban duloxetina y en el 23 % de los que tomaban placebo.

El riesgo de aparición de síntomas de retirada, observados con ISRS e IRSN, puede depender de varios factores, incluyendo la duración del tratamiento, la dosis del fármaco y la rapidez con que se reduce la dosis. Generalmente, los síntomas son de intensidad leve o moderada, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Habitualmente, los síntomas de retirada aparecen en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, aunque se han notificado casos en pacientes que, por descuido, olvidaron tomar una dosis. En general, estos síntomas desaparecen espontáneamente en un plazo de dos semanas, aunque en algunos pacientes pueden persistir más tiempo (2-3 meses o más). La interrupción del tratamiento debe realizarse durante un período de al menos dos semanas mediante reducción gradual de la dosis.

Aquietud / agitación psicomotora. El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de inquietud o ansiedad, necesidad de moverse constantemente e incapacidad para permanecer sentado o quieto. Estos síntomas suelen aparecer durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, un aumento de la dosis del medicamento puede agravar su estado.

Hepatitis / aumento de enzimas hepáticas. Se han observado raramente aumentos significativos de las enzimas hepáticas (más de 10 veces por encima del límite normal) o lesión hepática con colestasis, así como aumentos significativos de enzimas combinados con daño hepático. La mayoría de los casos se notificaron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático suele tener un carácter hepatocelular. Se debe tener precaución al administrar duloxetina a pacientes que toman medicamentos que puedan provocar daño hepático.

Presencia de sacarosa y azúcar. No se debe administrar las cápsulas de liberación intestinal de DULOX® a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de sacarosa-isomaltasa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Insuficiencia renal. Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a hemodiálisis (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Véase la sección «Contraindicaciones» para pacientes con insuficiencia renal grave. Véase la sección «Posología y forma de administración» para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Síndrome serotoninérgico / síndrome neuroléptico maligno. Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome serotoninérgico o el síndrome neuroléptico maligno (SNM), potencialmente amenazantes para la vida, pueden ocurrir durante el tratamiento con duloxetina, especialmente cuando se administra junto con otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos y triptanes), con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina, como los IMAO, con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina que pueden afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo: agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad del sistema nervioso autónomo (por ejemplo: taquicardia, presión arterial inestable, hipertemia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo: hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo: náuseas, vómitos, diarrea). En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al SNM, que incluye hipertemia, rigidez muscular, aumento del nivel sérico de creatina quinasa, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y alteraciones del estado mental.

Si el tratamiento concomitante con duloxetina y otros fármacos serotoninérgicos que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis.

Hipérico (Hypericum perforatum). Pueden presentarse reacciones adversas con mayor frecuencia cuando se administra duloxetina junto con productos vegetales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Medicamentos que contienen duloxetina. La duloxetina se comercializa bajo diferentes marcas comerciales con distintas indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Se debe evitar la administración concomitante de varios medicamentos que contengan duloxetina.

Suicidio. Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada. La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (fenómenos relacionados con el suicidio). El riesgo persiste hasta que se alcance una remisión significativa. El estado del paciente debe vigilarse estrechamente hasta que se logre una mejoría sustancial, ya que la remisión puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más. La experiencia clínica indica que el riesgo de suicidio aumenta en las primeras etapas del tratamiento.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se indica DULOX® también se asocian con un mayor riesgo de fenómenos suicidas. Además, estos trastornos psiquiátricos pueden ser comórbidos cuando acompañan al trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, deben tomarse precauciones al tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. En pacientes con antecedentes de conductas suicidas o pensamientos suicidas significativos, el riesgo de conducta suicida es mayor, por lo que se requiere un control más riguroso durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre el uso de antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de conducta suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

Se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción. Durante la terapia, especialmente en las primeras etapas, es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes, especialmente a aquellos en grupos de riesgo, y ajustar adecuadamente la dosis.

La observación cuidadosa del paciente, especialmente en aquellos con alto riesgo, debe realizarse junto con el tratamiento farmacológico, especialmente en las primeras etapas del tratamiento y tras cualquier cambio en la dosis. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben informarse sobre la necesidad de detectar cualquier empeoramiento clínico, aparición de pensamientos o conductas suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, así como sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.

Disfunción sexual. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) / inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden provocar síntomas de disfunción sexual (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en los que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del efecto de ISRS/IRSN.

Dolor neuropático periférico diabético. Se han notificado casos aislados de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su finalización, como ocurre con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier sensación de inquietud.

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso del medicamento DULOX® en dosis de 120 mg en pacientes mayores con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al prescribir la dosis máxima a pacientes mayores (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años). DULOX® no debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). En ensayos clínicos, se observaron con mayor frecuencia conductas suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, comportamiento oposicional e ira) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, por necesidades clínicas, se decide iniciar el tratamiento, se debe realizar una vigilancia estrecha para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, no existen datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo puberal, desarrollo cognitivo y conductual.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad. En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina. En mujeres, el efecto fue evidente solo en dosis que provocaron toxicidad en la madre.

Embarazo. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con niveles de AUC de duloxetina inferiores a la exposición clínica máxima (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

De acuerdo con datos de dos grandes estudios observacionales, no se prevé un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas importantes (un estudio realizado en EE. UU. incluyó a 2500 mujeres que usaron duloxetina durante el primer trimestre, y otro en la UE incluyó a 1500 mujeres que usaron duloxetina durante el primer trimestre). El análisis de malformaciones específicas, como defectos cardíacos, no mostró resultados concluyentes.

En el estudio realizado en la UE, la exposición a duloxetina en etapas tardías del embarazo (en cualquier momento desde la semana 20 de gestación hasta el parto) se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro (casi el doble, lo que equivale a aproximadamente 6 partos prematuros adicionales por cada 100 mujeres que usaron duloxetina en etapas tardías del embarazo). La mayoría de los partos ocurrieron entre las semanas 35 y 36 de gestación. Este vínculo no se observó en el estudio realizado en EE. UU.

Los datos observacionales de EE. UU. confirmaron un riesgo aumentado (casi el doble) de hemorragia posparto tras el uso de duloxetina durante el mes previo al parto.

Datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPN). Aunque no se ha estudiado específicamente la relación entre HPPN y el tratamiento con IRSN, este riesgo potencial no puede descartarse con el uso de duloxetina debido a su mecanismo de acción (inhibición de la recaptación de serotonina).

Como con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas del síndrome de retirada si la madre usó duloxetina antes del parto. Los síntomas incluyen hipotensión ortostática, temblores, síndrome de hiperexcitabilidad neurológica-refleja, dificultad para tragar, succión y respiración, convulsiones. En la mayoría de los casos, estos síntomas se observaron inmediatamente después del nacimiento o durante los primeros días de vida.

El uso de duloxetina durante el embarazo solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo. Se debe aconsejar a las mujeres que, durante el tratamiento con duloxetina, informen a su médico si quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas.

Lactancia.

Según un estudio realizado en 6 mujeres durante la lactancia, la duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna en humanos. La dosis estimada para el lactante, calculada en mg/kg de peso corporal, es del 0,14 % de la dosis materna (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La seguridad del uso de duloxetina en lactantes es desconocida; por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con duloxetina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de duloxetina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La duloxetina puede provocar efectos sedantes y mareos. Por lo tanto, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir o operar maquinaria, si experimentan sedación o mareos.

Vía de administración y dosis.

Depresión mayor. La duloxetina se administra a una dosis de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En algunos pacientes puede recomendarse una dosis diaria superior a 60 mg, hasta una dosis máxima de 120 mg al día, dividida en dos tomas. No se ha evaluado sistemáticamente la posibilidad de administrar dosis superiores a 120 mg al día.

El efecto terapéutico se manifiesta en un plazo de 2 a 4 semanas.

Tras consolidarse el efecto antidepresivo, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen en su historial episodios depresivos graves recurrentes, puede considerarse un tratamiento prolongado adicional con una dosis de 60–120 mg al día.

Trastorno de ansiedad generalizada. La dosis inicial recomendada es de 30 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. Si el efecto terapéutico es insuficiente, la dosis debe aumentarse hasta 60 mg al día, que es la dosis de mantenimiento habitual para la mayoría de los pacientes.

Si no se obtiene una respuesta adecuada con una dosis de 60 mg, puede considerarse un aumento de la dosis hasta 90 o 120 mg al día. El aumento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad. Tras consolidarse el efecto, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético. La dosis inicial recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. A algunos pacientes puede administrárseles una dosis diaria superior a 60 mg, hasta una dosis máxima de 120 mg al día, dividida en dos tomas.

El efecto terapéutico debe evaluarse tras 2 meses. En pacientes con una respuesta inicial inadecuada al tratamiento, es poco probable que se produzca una respuesta adicional después de este período.

El beneficio terapéutico debe evaluarse periódicamente (al menos cada 3 meses).

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se debe utilizar Duloс® en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática. Duloс® no debe administrarse a pacientes con enfermedades hepáticas que puedan provocar insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se recomienda ajustar la dosis únicamente por edad en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse precaución al tratar a personas mayores, especialmente al utilizar Duloс® en dosis de 120 mg al día para la depresión mayor, ya que los datos disponibles son limitados (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Interrupción del tratamiento. Debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento. Al interrumpir el tratamiento con Duloс®, la dosis debe reducirse gradualmente durante al menos 1–2 semanas para reducir el riesgo de síntomas de abstinencia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Si tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento aparecen síntomas insoportables, puede considerarse la reintroducción de la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.

Pacientes pediátricos.

La duloxetina no se recomienda para su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años) en el tratamiento de la depresión mayor debido a la falta de datos suficientes sobre seguridad y eficacia (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

La seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en niños de 7 a 17 años no han sido establecidas. Los datos disponibles actuales se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas».

La seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético no han sido estudiadas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina, ya sea sola o en combinación con otros medicamentos, con dosis de hasta 5400 mg. Se han registrado algunos casos fatales tras sobredosis de duloxetina, principalmente en combinación con otros medicamentos, con dosis de aproximadamente 1000 mg. Los síntomas de sobredosis (tras la ingestión de duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

Tratamiento en caso de sobredosis. No se conoce un antídoto específico. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Debe evaluarse la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda realizar monitorización cardíaca y control de los signos vitales, junto con medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El lavado gástrico puede ser útil si se realiza inmediatamente después de la ingestión o en pacientes con síntomas de sobredosis. El carbón activado reduce la absorción del fármaco. Debido a que la duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, es poco probable que resulten útiles la diuresis forzada, la hemoperfusión o la perfusión de intercambio.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas no deseadas más frecuentes registradas en pacientes que recibieron duloxetina fueron náuseas, dolor de cabeza, sequedad de boca, somnolencia y mareo. La mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de grado leve o moderado, generalmente aparecieron al inicio del tratamiento y tendieron a desaparecer con la continuación de la terapia.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas asociadas con el uso de duloxetina, según datos obtenidos de informes espontáneos y estudios clínicos controlados con placebo.

Evaluación de la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000).

• Se han observado casos de convulsiones y tinnitus tras la interrupción del tratamiento.
  • Se han observado principalmente al inicio del tratamiento casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia.
    • Véase la sección «Instrucciones de uso».
      • Se han notificado casos de agresividad e irritabilidad al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.
        • Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento y justo después de la interrupción del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).
          • La frecuencia de reacciones adversas se ha establecido a partir de estudios poscomercialización; no se observaron en estudios clínicos controlados con placebo.
            • Estadísticamente no son significativamente diferentes de los observados en el grupo placebo.
              • Los casos de caídas fueron más frecuentes en personas de edad avanzada (≥ 65 años).
                • Frecuencia calculada a partir de todos los datos de los estudios clínicos.
                  • Evaluación de la frecuencia basada en estudios clínicos controlados con placebo.

La interrupción del tratamiento (especialmente una interrupción brusca) suele ir acompañada de un síndrome de abstinencia. Las reacciones adversas más frecuentes en tales casos son: mareo, somnolencia, alteraciones de la sensibilidad (incluyendo parestesias o sensación de descarga eléctrica, especialmente en la cabeza), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y alucinaciones intensas), fatiga, ansiedad o inquietud, náuseas y/o vómitos, temblor, cefalea, mialgia, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo.

Generalmente, al utilizar ISRS e ISNRI, estos fenómenos han sido de intensidad leve o moderada y han desaparecido espontáneamente; sin embargo, en algunos pacientes podrían ser graves y/o prolongados. Por tanto, si no existe necesidad de continuar el tratamiento con duloxetina, se recomienda interrumpir el tratamiento progresivamente mediante la reducción gradual de la dosis (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso»).

En tres ensayos clínicos de 12 semanas de fase aguda con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observó un aumento pequeño pero estadísticamente significativo de la glucemia en ayunas. El nivel de HbA1c se mantuvo estable tanto en el grupo que recibió duloxetina como en el grupo placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento del nivel de HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de control habitual, aunque el aumento medio en el grupo de tratamiento con duloxetina fue del 0,3 %. Asimismo, se observó un ligero aumento de la glucemia en ayunas y del colesterol total en los pacientes que recibieron duloxetina, mientras que estos análisis de laboratorio mostraron una ligera disminución en el grupo de control habitual.

El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron duloxetina no fue diferente al observado en pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre los pacientes que recibieron duloxetina y los que recibieron placebo.

Pacientes pediátricos

En estudios clínicos se trató con duloxetina a 509 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor y a 241 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno de ansiedad generalizada. En general, el perfil de reacciones adversas de la duloxetina en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos.

En general, entre 467 pacientes pediátricos aleatorizados inicialmente para recibir duloxetina en ensayos clínicos, se observó una pérdida media de peso de 0,1 kg a las 10 semanas, en comparación con un aumento medio de 0,9 kg en 353 pacientes que recibieron placebo. Posteriormente, durante el período de extensión de cuatro a seis meses, los pacientes mostraron en promedio una tendencia a recuperar el porcentaje esperado de peso basal según datos poblacionales de niños de la misma edad y sexo.

En estudios de hasta 9 meses de duración en niños que recibieron duloxetina, se observó una disminución media general del percentil de crecimiento del 1 %: una disminución del 2 % en niños (7–11 años) y un aumento del 0,3 % en adolescentes (12–17 años) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Cápsulas de liberación entérica, duras, de 30 mg o 60 mg. 10 cápsulas por blíster. 3 o 6 blísteres por caja (envasado a granel de la empresa fabricante Laboratorios Normon, S.A., España).

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. JSC «Farmak».

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.