Дюлок

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЮЛОК® (DYULOK)

Состав:

действующее вещество: дулоксетин;

1 капсула содержит дулоксетина гидрохлорид — 33,7 мг или 67,4 мг, что эквивалентно дулоксетину — 30 мг или 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, сахароза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат;

капсула желатиновая твердая № 3 (для капсул 30 мг):

состав оболочки капсулы: диоксид титана (Е 171), индиготин синий (Е 132), желатин;

капсула желатиновая твердая № 1 (для капсул 60 мг):

состав оболочки капсулы: диоксид титана (Е 171), индиготин синий (Е 132), хинолиновый жёлтый (Е 104), эритрозин (Е 127), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы кишечнорастворимые твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 30 мг: твердая желатиновая капсула № 3, крышка синего цвета, корпус белого цвета. Содержимое капсулы — гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы 60 мг: твердая желатиновая капсула № 1, крышка синего цвета, корпус цвета слоновой кости. Содержимое капсулы — гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Он в незначительной степени ингибирует захват допамина, не имеет существенного сродства к гистаминовым и допаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, которое, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в центральной нервной системе.

Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовывал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослаблял болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что анальгезирующее действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих ингибирующих путей боли в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство: дулоксетин изучали в рамках клинической программы, в которой приняли участие 3158 пациентов (1285 пациенто-лет воздействия), соответствующих критериям DSM-IV для тяжелой депрессии. Эффективность дулоксетина в рекомендованной дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трёх из трёх рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество перед плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включающей как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включённых в ключевые клинические исследования, имела тяжёлую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25).

В исследовании по профилактике рецидива пациенты, отвечавшие на 12-недельное лечение дулоксетином 60 мг 1 раз в сутки, были рандомизированы для приёма дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение следующих 6 месяцев. Дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p = 0,004) по основному показателю результата — профилактике рецидива депрессии, измеряемой временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17 % и 29 % для дулоксетина и плацебо соответственно.

В течение 52 недель плацебо-контролируемого двойного слепого исследования пациенты с рецидивом биполярного расстройства, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период безсимптомного лечения (p < 0,001) по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. Все пациенты ранее отвечали на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки. В течение 52-недельной плацебо-контролируемой фазы двойного слепого лечения 14,4 % пациентов, получавших дулоксетин, и 33,1 % пациентов, получавших плацебо, испытывали возвращение симптомов депрессии (p < 0,001).

Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимое различие в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность.

Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество перед плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования острого эпизода и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством.

Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество перед плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином.

В исследовании по профилактике рецидивов пациенты, отвечавшие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо ещё на 6 месяцев. Дулоксетин в дозе от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (p < 0,001) в профилактике рецидива, измеряемой временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 14 % при применении дулоксетина и 42 % в группе плацебо.

Эффективность дулоксетина 30–120 мг (гибкое дозирование) 1 раз в сутки у пожилых пациентов (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пожилых пациентов с генерализованным тревожным расстройством были подобны тем, которые наблюдались в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пожилых пациентах, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы у пожилых людей.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 рандомизированных 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых (от 22 до 88 лет), страдавших диабетической нейропатической болью в течение не менее 6 месяцев. Пациенты, соответствовавшие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата было среднее значение боли в течение 24 часов, оцениваемое пациентами в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта.

В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен на первой неделе лечения. Различие в среднем улучшении между двумя группами активного лечения было незначительным. Сообщалось как минимум о 30 % уменьшении боли примерно у 65 % пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели уменьшения боли как минимум на 50 % составили 50 % и 26 % соответственно. Показатели клинического ответа (уменьшение боли на 50 % или более) были проанализированы в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. У пациентов, не испытывавших сонливость, клинический ответ наблюдался у 47 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 27 % пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывавших сонливость, составила 60 % при приёме дулоксетина и 30 % при приёме плацебо. Пациенты, не почувствовавшие уменьшения боли на 30 % в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня в ходе дальнейшего лечения.

В открытом длительном неконтролируемом исследовании уменьшение боли у пациентов, отвечавших на 8-недельную неотложную терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день, сохранялось в течение последующих 6 месяцев, что определялось с помощью Короткого опросника шкалы боли (BPI) по 24-часовому среднему показателю боли.

Дети

Дулоксетин не изучался у пациентов в возрасте до 7 лет. Два рандомизированных двойных слепых параллельных клинических исследования были проведены с участием 800 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством. Эти два исследования включали острую 10-недельную контролируемую фазу с приёмом плацебо и флуоксетина с последующим шестимесячным периодом активного контролируемого расширенного лечения. Ни дулоксетин (30–120 мг), ни активная контрольная группа (флуоксетин 20–40 мг) не отличались статистически от плацебо по изменению общего показателя Детской шкалы оценки депрессии (CDRS-R) от исходного уровня до конечной точки. Прекращение приёма из-за нежелательных явлений было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, чем у пациентов, получавших флуоксетин, преимущественно из-за тошноты. В течение 10-недельного периода лечения сообщалось о суицидальном поведении (дулоксетин 0/333 [0 %], флуоксетин 2/225 [0,9 %], плацебо 1/220 [0,5 %]). В течение всего 36-недельного курса исследования 6 из 333 пациентов, первоначально рандомизированных для получения дулоксетина, и 3 из 225 пациентов, первоначально рандомизированных для получения флуоксетина, имели суицидальное поведение (частота, скорректированная на экспозицию, 0,039 случая на пациенто-год для дулоксетина и 0,026 для флуоксетина). Кроме того, у одного пациента, перешедшего с плацебо на дулоксетин, наблюдалось суицидальное поведение во время приёма дулоксетина.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 272 пациентов в возрасте 7–17 лет с генерализованным тревожным расстройством. Исследование включало 10-недельную плацебо-контролируемую острую фазу с последующим продолжением лечения на 18 недель. В этом исследовании использовался гибкий режим дозирования, позволявший медленно повышать дозу от 30 мг 1 раз в сутки до более высоких доз (максимум 120 мг 1 раз в сутки). Лечение дулоксетином показало статистически значимое большее улучшение симптомов генерализованного тревожного расстройства (ГТР), измеренное по шкале тяжести PARS для ГТР (средняя разница между дулоксетином и плацебо 2,7 балла [95 % ДИ 1,3–4,0]) после 10 недель лечения. Сохранение эффекта не оценивалось. В течение 10-недельной фазы острого лечения не было статистически значимой разницы в прекращении лечения из-за побочных явлений между группами дулоксетина и плацебо. Два пациента, перешедших с плацебо на дулоксетин после острой фазы, имели суицидальное поведение во время приёма дулоксетина в течение продолженной фазы. Вывод о общем соотношении пользы/риска в этой возрастной группе не был сделан.

Было проведено одно исследование на педиатрических пациентах с синдромом ювенильной первичной фибромиалгии (JPFS), в котором группа, получавшая дулоксетин, не отличалась от группы плацебо при первичной оценке эффективности. Таким образом, нет доказательств эффективности в педиатрической популяции пациентов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное исследование дулоксетина проводилось у 184 подростков в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15,53 года) с JPFS. Исследование включало 13-недельный двойной слепой период, когда пациенты были рандомизированы на приём дулоксетина 30 мг/60 мг или плацебо ежедневно. Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в уменьшении боли, измеренной по первичному показателю результата Короткого опросника оценки боли (BPI): средняя конечная точка оценки боли: среднее изменение наименьших квадратов (LS) по сравнению с исходным уровнем средней оценки боли BPI через 13 недель составило -0,97 в группе плацебо по сравнению с -1,62 в группе дулоксетина 30/60 мг (p=0,052). Результаты безопасности этого исследования соответствовали известному профилю безопасности дулоксетина.

Фармакокинетика.

Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50–60 %), частично из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.

Всасывание. Дулоксетин хорошо всасывается после перорального приёма, Cmax достигается через 6 часов после приёма дозы. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приёме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Пища задерживает время достижения пика концентрации с 6 до 10 часов и незначительно уменьшает степень всасывания (примерно на 11 %). Клинического значения эти изменения не имеют.

Распределение. Дулоксетин примерно на 96 % связывается с белками плазмы человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Почечная или печеночная недостаточность не влияют на связывание с белками.

Биотрансформация. Дулоксетин интенсивно метаболизируется, и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов — глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основании исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, плохо метаболизирующих CYP2D6, специально не изучалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приёма кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы

Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. В связи с подобием диапазона клиренса фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Между молодыми и пожилыми женщинами (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пожилых женщин, хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования коррекции дозы. Согласно общим рекомендациям, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов.

Нарушение функции почек. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся постоянно на диализе, имели в 2 раза более высокие значения Cmax и AUC дулоксетина по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о фармакокинетике дулоксетина у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью ограничены.

Печеночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по классификации Чайлда — Пью) влияла на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, период полувыведения был в 2,3 раза дольше, а AUC — в 3,7 раза выше у пациентов с заболеваниями печени средней степени тяжести. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с лёгкой или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Кормящие матери. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин во время лактации в течение не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетика дулоксетина у детей в возрасте от 7 до 17 лет с тяжёлым депрессивным расстройством после перорального приёма в дозе от 20 до 120 мг 1 раз в сутки была охарактеризована с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных 3 исследований. Прогнозируемые уровни концентрации дулоксетина в плазме у педиатрических пациентов в основном находились в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Противопоказания.

Противопоказанием к применению является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Дулоксетин нельзя назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МОА) и как минимум в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. С учётом периода полувыведения дулоксетина ингибиторы МАО нельзя назначать как минимум в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.

Дюлок® нельзя назначать пациентам с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз.

Дюлок® нельзя назначать пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина до 30 мл/мин).

Дюлок® не следует назначать пациентам с заболеваниями печени — это может вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не рекомендуется назначать детям в связи с недостаточностью данных о его безопасности и эффективности у данной возрастной категории пациентов.

Дюлок® не следует назначать в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. При клиническом исследовании одновременного применения теофиллина, субстрата CYP1A2, с дулоксетином (60 мг дважды в сутки) их фармакокинетика существенно не изменялась.

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведёт к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг один раз в сутки), являющийся сильным ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме примерно на 77 % и AUCo-t — в 6 раз. В связи с этим Дюлок® нельзя назначать одновременно с ингибиторами CYP1A2.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Совместное назначение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксилметаболита. С осторожностью рекомендуется применять дулоксетин одновременно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (флекаинид, пропафенон и метопролол).

Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на центральную нервную систему, систематически не оценивался, за исключением случаев, упомянутых в данном разделе. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарствами и веществами, действующими на центральную нервную систему, особенно с аналогичным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, фенобарбитал, антипсихотические и седативные антигистаминные препараты), необходимо соблюдать определённые меры предосторожности.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует назначать одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) и в течение 14 дней после прекращения их применения из-за риска возникновения серотонинового синдрома. С учётом периода полувыведения дулоксетина ингибиторы МАО нельзя назначать как минимум в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. При приёме обратимых селективных ИМАО, например моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома ниже, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ИМАО, и его не следует назначать пациентам, которые применяют дулоксетин.

Серотониновый синдром. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина / ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Необходимо с осторожностью назначать Дюлок® в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, с трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, со зверобоем (Hypericum perforatum), а также с триптанами, трамадолом, пептидином и триптофаном.

Антикоагулянты и антиагреганты. Дулоксетин с осторожностью назначают одновременно с пероральными антикоагулянтами и антиагрегантами в связи с повышенным риском возникновения кровотечений вследствие фармакодинамического взаимодействия.

Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО), когда пациенты одновременно с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное введение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях здоровым добровольцам в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО по сравнению с исходным уровнем или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Необходимо избегать одновременного применения с другими лекарственными средствами, содержащими дулоксетин.

Препараты, содержащие траву зверобоя. При совместном применении с лекарственным средством Дюлок® часто возникают побочные реакции.

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия дулоксетина in vivo не проводились.

Антациды и блокаторы гистаминовых H2-рецепторов. Приём дулоксетина вместе с антацидами, содержащими алюминий и магний, или с фамотидином не влияет на скорость или степень всасывания дулоксетина после приёма 40 мг перорально.

Индуктор CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ниже по сравнению с некурящими.

Особенности применения.

Эпилептические припадки и мания. Как и при применении других лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему, дулоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе.

Мидриаз. Сообщалось о случаях развития мидриаза при приеме дулоксетина, поэтому применять дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой закрытоугольной глаукомы следует с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Пациентам с артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, основное заболевание которых может усугубляться повышением частоты сердечных сокращений или артериального давления. С осторожностью следует назначать дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с постоянно повышенным артериальным давлением необходимо снижать дозы или постепенно отменять препарат. Лечение пациентов с нестабильной гипертензией нецелесообразно.

Кровотечения. Сообщалось о нескольких случаях геморрагий, включая пурпуру, желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияния при применении СИОЗС и ИЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин увеличивает риск возникновения послеродового кровотечения. Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные средства или ацетилсалициловую кислоту), и пациенты с геморрагическим диатезом должны соблюдать осторожность.

Гипонатриемия. Гипонатриемия наблюдалась у пациентов при лечении дулоксетином, включая случаи, когда уровень натрия в сыворотке крови был ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона. Большинство случаев гипонатриемии наблюдались у пациентов пожилого возраста, особенно при наличии гипонатриемии в анамнезе или состояний, вызывающих изменение водно-солевого баланса. С осторожностью следует назначать пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии: пожилым людям, лицам с недостаточностью антидиуретического гормона, с циррозом печени, дегидратацией, пациентам, принимающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены достаточно часты, особенно при резкой отмене лечения. В клинических исследованиях нежелательные явления, возникающие при резкой отмене лечения, наблюдались примерно у 45 % пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо.

Риск возникновения симптомов отмены, наблюдаемых при СИОЗС и СИОЗСН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Обычно симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, однако поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, пропустивших прием дозы препарата по невнимательности. В целом эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (2–3 месяца и более). Прекращение лечения должно проводиться в течение не менее 2 недель с постепенным снижением дозы.

Акитазия / психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина связано с развитием акитазии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться, сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Подобные проявления возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы лекарственного средства может нанести вред здоровью.

Гепатит / повышение уровней ферментов печени. Значительное повышение уровней ферментов печени (в 10 раз выше нормы) или поражение печени с холестазом, а также значительное повышение ферментов вместе с поражением печени возникали редко. Чаще всего об этом сообщалось в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. С осторожностью следует назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать повреждение печени.

Наличие сахарозы и сахара. Кишечнорастворимые капсулы Дюлок® нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме наблюдается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при гемодиализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью см. раздел «Противопоказания». Относительно пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью см. раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром. Как и при применении других серотонинергических средств, серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), потенциально опасные для жизни, могут возникнуть при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотониновыми средствами (включая СИОЗС, ИЗСН, трициклические антидепрессанты и триптаны), с препаратами, ухудшающими метаболизм серотонина, такими как МАО-ингибиторы, с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния пациента (например: возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например: тахикардия, «лабильное» артериальное давление, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей наиболее тяжелой форме может напоминать ЗНС, который включает гипертермию, ригидность мышц, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния.

Если сопутствующее лечение дулоксетином и другими серотонинергическими препаратами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой (Hypericum perforatum). Нежелательные реакции могут возникать чаще при одновременном применении дулоксетина и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин выпускается под различными торговыми марками с разными показаниями к применению (лечение диабетической нейропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать одновременного применения нескольких препаратов, содержащих дулоксетин.

Суицид. Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явлений, связанных с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Состояние пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические состояния, при которых назначается Дюлок®, также ассоциированы с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидальных мыслей, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому необходимо осуществлять более тщательный контроль во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее прекращения. В течение терапии, особенно на ранних этапах, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, в первую очередь за теми, кто находится в группе риска, а также осуществлять соответствующую коррекцию дозировки.

Внимательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, кто относится к группе высокого риска, должно проводиться вместе с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы лекарственного средства. Пациенты (и лица, которые за ними ухаживают), должны быть проинформированы о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновение суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если эти симптомы появляются.

Сексуальная дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗСН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях длительной сексуальной дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОЗС/ИЗСН.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось о единичных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях тревоги.

Пациенты пожилого возраста. Данные об использовании лекарственного средства Дюлок® в дозировке 120 мг у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при назначении максимальной дозировки пожилым пациентам (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Применение у детей и подростков (до 18 лет). Дюлок® не следует применять для лечения детей и подростков (до 18 лет). Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинических показаний принято решение о лечении, за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение на предмет возникновения суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, созревания, когнитивного и поведенческого развития.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность. Влияние у женщин было очевидным только при дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.

Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не ожидается (одно исследование проводилось в США и включало 2500 человек, принимавших дулоксетин в I триместре, а другое проводилось в ЕС и включало 1500 человек, принимавших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов.

В исследовании, проведенном в ЕС, влияние дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недели гестационного возраста до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, принимавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство родов происходило в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не была установлена.

Данные наблюдений в США подтвердили повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после приема дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках, увеличивает риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных (СЛГН). Хотя связь СЛГН с лечением СИОЗСН не изучалась, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать принимала дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднения глотания, сосания, дыхательные расстройства, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Применение дулоксетина во время беременности рекомендуется только в случае, если ожидаемый эффект превышает риск. Женщинам следует рекомендовать сообщать врачу о беременности или о планах забеременеть во время приема дулоксетина.

Грудное вскармливание

Согласно данным исследования, проведенного у 6 женщин в период лактации, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко у человека. Установленная доза для ребенка из расчета миллиграмм на килограмм массы тела составляет 0,14 % от материнской дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность применения дулоксетина для детей неизвестна, поэтому грудное вскармливание во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Поэтому в случае возникновения седативного эффекта или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Способ применения и дозы.

При большом депрессивном расстройстве. Дулоксетин назначается в дозе 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

Некоторым пациентам может быть рекомендована суточная доза выше 60 мг — до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделённой на 2 приёма. Возможность назначения доз выше 120 мг систематически не оценивалась.

Терапевтический эффект проявляется в течение 2–4 недель.

После закрепления антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. Пациентам, которые реагируют на дулоксетин и имеют в анамнезе повторяющиеся тяжёлые эпизоды депрессии, может быть рассмотрено дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг в сутки.

При генерализованном тревожном расстройстве. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. При недостаточной эффективности лечения дозу следует увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов.

При недостаточном эффекте лечения в дозе 60 мг можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки. Повышение дозы должно основываться на клинической эффективности и переносимости. После закрепления эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидивов.

При диабетической периферической нейропатической боли. Рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Некоторым пациентам может быть назначена суточная доза выше 60 мг — до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделённой на 2 приёма.

Терапевтический эффект следует оценивать через 2 месяца. У пациентов с неадекватной начальной реакцией на лечение дополнительный эффект после этого срока вряд ли возможен.

Терапевтическую пользу следует повторно оценивать (по меньшей мере, каждые 3 месяца).

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы для пациентов со слабой и умеренной стадиями почечной недостаточности не требуется. Применение Дюлок® у пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Дюлок® нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, которые могут привести к печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозу только на основании возраста. Однако следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, особенно при применении препарата Дюлок® в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве, по поводу которой данные ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Прекращение лечения. Следует избегать резкого прекращения лечения. При прекращении терапии дозу препарата Дюлок® необходимо постепенно снижать в течение как минимум 1–2 недель, чтобы снизить риск развития симптомов отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после снижения дозы препарата или в результате прекращения лечения развиваются непереносимые симптомы, можно возобновить применение ранее назначенной дозы. В дальнейшем врач может продолжить снижение дозы, но более постепенно.

Дети.

Дулоксетин не рекомендуется применять детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) для лечения большого депрессивного расстройства из-за отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте 7–17 лет не установлены. Доступные данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения диабетической периферической нейропатической боли не изучались. Данных нет.

Передозировка.

Сообщалось о случаях передозировки дулоксетина при приёме как отдельно, так и в сочетании с другими лекарственными средствами в дозе 5400 мг. Известны отдельные летальные случаи после передозировки дулоксетина, преимущественно в комбинации с другими лекарственными средствами, при дозе около 1000 мг. Симптомы передозировки (после приёма только дулоксетина или дулоксетина с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.

Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны; при развитии серотонинового синдрома требуется специфическая терапия (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности наряду с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Промывание желудка может быть целесообразным, если оно проводится сразу после приёма препарата или пациенты имеют симптомы передозировки. Активированный уголь снижает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут эффективны.

Побочные реакции.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Большинство распространенных нежелательных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести, обычно возникали в начале лечения и, как правило, исчезали даже при продолжении терапии.

В таблице ниже приведены побочные реакции при приеме дулоксетина в соответствии с данными, полученными из спонтанных сообщений и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

• Случаи судорог и шума в ушах наблюдались после прекращения лечения.
  • Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.
    • См. раздел «Особенности применения».
      • О случаях агрессии и раздражительности сообщалось в начале лечения и после прекращения лечения.
        • О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время лечения и сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).
          • Частота побочных реакций установлена по данным пострегистрационных исследований; не наблюдалась в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
            • Статистически значимо не отличаются от таковых в группе плацебо.
              • Случаи падений были более частыми у пожилых людей (≥ 65 лет).
                • Расчетная частота на основе всех данных клинических исследований.
                  • Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Прекращение терапии (особенно резкое прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: головокружение, сонливость, нарушения чувствительности (включая парестезии или ощущение прохождения электрического тока, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сновидения), утомление, сонливость, тревога или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго.

Как правило, при применении СИОЗС и ИЗОЗНС эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или продолжительными. Следовательно, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется постепенно снижать дозу препарата при прекращении лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе трех клинических исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак. Уровень HbA1c оставался стабильным как в группе пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая продолжалась до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного наблюдения, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов при применении дулоксетина, тогда как в группе обычного наблюдения эти лабораторные показатели показали незначительное снижение.

Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от такового у пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами, принимавшими плацебо, не было.

Дети

В клинических исследованиях дулоксетином лечили 509 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и 241 педиатрического пациента в возрасте от 7 до 17 лет с генерализованным тревожным расстройством. В целом профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков был схожим с наблюдаемым у взрослых.

В целом у 467 педиатрических пациентов, первоначально рандомизированных для приема дулоксетина в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг через 10 недель по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у 353 пациентов, получавших плацебо. В дальнейшем, в течение периода продолжения от четырех до шести месяцев, у пациентов в среднем наблюдалась тенденция к восстановлению до ожидаемого исходного процента массы тела на основании популяционных данных по сверстникам того же возраста и пола.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось общее среднее снижение процентиля роста на 1 %: снижение на 2 % у детей (7–11 лет) и увеличение на 0,3 % у подростков (12–17 лет) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Капсулы кишечнорастворимые твердые по 30 мг или 60 мг. По 10 капсул в блистерах. По 3 или 6 блистеров в пачке (упаковка из in bulk фирмы-производителя Лабораториос Нормон, С.А., Испания).

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.