Dyulok®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Dyulok® (Dyulok)

Skład:

substancja czynna: duloksetyna;

1 kapsułka zawiera duloksetyny hydrochloranu — 33,7 mg lub 67,4 mg, co odpowiada duloksetynie — 30 mg lub 60 mg;

substancje pomocnicze: cukier sferyczny, hydroksypropylometyloceluloza, polietyloglikol 6000, talk, sacharoza, octan bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, cytrynian trietylu;

kapsułka żelatynowa twarda nr 3 (dla kapsułek 30 mg):

skład powłoki kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), żelatyna;

kapsułka żelatynowa twarda nr 1 (dla kapsułek 60 mg):

skład powłoki kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), żółć chinolinowa (E 104), erytrozyna (E 127), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde o uwalnianiu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kapsułki 30 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 3, czapka niebieska, korpus biały. Zawartość kapsułki — granulki białe lub prawie białe.

Kapsułki 60 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 1, czapka niebieska, korpus koloru kości słoniowej. Zawartość kapsułki — granulki białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdziałające depresji. Kod ATC N06A X21.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Duloksetyna to złożony inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Niewiele hamuje wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnej powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminowych, cholinergicznych i adrenergicznych. Mechanizm działania duloksetyny w leczeniu depresji wynika z hamowania zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny oraz, jako konsekwencja, wzmocnienia przekazywania serotonergicznego i noradrenergicznego w ośrodkowym układzie nerwowym. Duloksetyna wykazuje również działanie przeciwbólowe, które prawdopodobnie wynika z opóźnienia przekazywania impulsów bólowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Duloksetyna zależnie od dawki zwiększa stężenia pozakomórkowe serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu zwierząt.

Duloksetyna normalizowała progi bólowe w kilku modelach klinicznych bólu neuropatycznego i zapalnego oraz osłabiała zachowanie związane z bólem w modelu bólu przewlekłego. Zakłada się, że działanie hamujące duloksetyny na ból wynika z potencjacji wstępujących szlaków hamujących ból w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Ciężki zaburzenie depresyjne: duloksetynę badano w programie klinicznym, w którym wzięło udział 3158 pacjentów (1285 pacjentów-rok ekspozycji), spełniających kryteria DSM-IV dotyczące ciężkiej depresji. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg 1 raz na dobę została wykazana w trzech z trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z dawkowaniem ustalonym u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Ogólnie skuteczność duloksetyny została wykazana przy dawkach dobowych od 60 do 120 mg w pięciu z siedmiu randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z ustalonym dawkowaniem u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z ciężkim zaburzeniem depresyjnym.

Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w skali Hamiltona oceny depresji (HAM-D) z 17 punktami (w tym objawy emocjonalne i somatyczne depresji). Ocena odpowiedzi i remisji była również istotnie wyższa przy stosowaniu duloksetyny w porównaniu z placebo. Tylko niewielka część pacjentów włączonych do kluczowych badań klinicznych miała ciężką depresję (początkowe wartości HAM-D > 25).

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiadali na 12-tygodniową terapię duloksetyną 60 mg 1 raz na dobę, zostali randomizowani do przyjmowania duloksetyny 60 mg 1 raz na dobę lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawce 60 mg 1 raz na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo (p = 0,004) w głównym punkcie końcowym – zapobieganiu nawrotom depresji, mierzonym czasem do nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji podwójnie ślepych wyniosła odpowiednio 17% dla duloksetyny i 29% dla placebo.

W trakcie 52-tygodniowego, kontrolowanego placebo, podwójnie ślepego badania pacjenci z nawrotem zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, którzy otrzymywali duloksetynę, mieli istotnie dłuższy okres bezobjawowego leczenia (p < 0,001) w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy placebo. Wszyscy pacjenci wcześniej odpowiadali na duloksetynę w trakcie otwartej terapii (od 28 do 34 tygodni) w dawkach od 60 mg do 120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowej, kontrolowanej placebo fazy podwójnie ślepego leczenia nawrót objawów depresji odnotowano u 14,4% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,001).

Działanie duloksetyny 60 mg 1 raz na dobę u starszych pacjentów z depresją (≥ 65 lat) zostało specjalnie zbadane w badaniu, które wykazało istotną statystycznie różnicę w zmniejszeniu wyniku HAM-D17 u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg 1 raz na dobę u starszych pacjentów była porównywalna z tolerancją u młodszych osób. Dane dotyczące pacjentów starszych przyjmujących maksymalną dawkę (120 mg na dobę) są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność przy leczeniu tej grupy populacyjnej.

Uogólnione zaburzenie lękowe: duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w pięciu z pięciu badań, w tym w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach ostrych epizodów oraz w badaniu zapobiegania nawrotom u dorosłych pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lękowym.

Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo, mierzoną poprawą ogólnego wyniku w skali lęku Hamiltona (HAM-A) i ogólnej oceny zaburzeń funkcjonalnych w skali Sheehana (SDS). Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również wyższe przy stosowaniu duloksetyny w porównaniu z placebo. Duloksetyna wykazała poprawę ogólnego wyniku HAM-A porównywalną z wenlafaksyną.

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiadali na 6-miesięczną terapię otwartą duloksetyną, zostali randomizowani do grupy duloksetyny lub placebo na kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawkach od 60 mg do 120 mg 1 raz na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo (p < 0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzonym czasem do nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji podwójnie ślepych wyniosła 14% przy stosowaniu duloksetyny i 42% w grupie placebo.

Skuteczność duloksetyny 30–120 mg (dawkowanie zmienne) 1 raz na dobę u starszych pacjentów (> 65 lat) z uogólnionym zaburzeniem lękowym oceniano w badaniu, które wykazało istotne statystycznie poprawienie ogólnego wyniku HAM-A u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny w dawkach 30–120 mg 1 raz na dobę u starszych pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lękowym były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych. Dane dotyczące pacjentów starszych przyjmujących maksymalną dawkę (120 mg na dobę) są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność przy stosowaniu tej dawki u osób starszych.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy: skuteczność duloksetyny w leczeniu neuropatycznego bólu cukrzycowego została ustalona w dwóch randomizowanych, 12-tygodniowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach z ustalonym dawkowaniem u dorosłych (od 22 do 88 lat) cierpiących na neuropatyczny ból cukrzycowy przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjenci spełniający kryteria diagnostyczne ciężkiego zaburzenia depresyjnego zostali wykluczeni z tych badań. Głównym punktem końcowym był średni tygodniowy ból w ciągu 24 godzin, oceniany przez pacjentów w dzienniku według 11-punktowej skali Likerta.

W obu badaniach duloksetyna w dawkach 60 mg 1 raz na dobę i 60 mg 2 razy na dobę istotnie zmniejszała ból w porównaniu z placebo. U niektórych pacjentów efekt był widoczny już w pierwszym tygodniu leczenia. Różnica w średniej poprawie między dwiema grupami aktywnej terapii była niewielka. O zmniejszeniu bólu o co najmniej 30% zgłaszało około 65% pacjentów przyjmujących duloksetynę, w porównaniu z 40% pacjentów przyjmujących placebo. Analogiczne wskaźniki zmniejszenia bólu o co najmniej 50% wyniosły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki klinicznej odpowiedzi (zmniejszenie bólu o 50% lub więcej) analizowano w zależności od tego, czy pacjent odczuwał senność w trakcie leczenia. U pacjentów, którzy nie odczuwali senności, kliniczną odpowiedź obserwowano u 47% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 27% pacjentów przyjmujących placebo. Częstość klinicznych reakcji u pacjentów odczuwających senność wyniosła 60% przy duloksetynie i 30% przy placebo. Pacjenci, którzy nie doświadczyli zmniejszenia bólu o 30% w ciągu 60 dni leczenia, mało prawdopodobne, że osiągnęliby ten poziom w dalszym leczeniu.

W otwartym, długotrwałym, niekontrolowanym badaniu zmniejszenie bólu u pacjentów odpowiadających na 8-tygodniową terapię otwartą duloksetyną w dawce 60 mg 1 raz dziennie utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy, określone za pomocą Krótkiego Kwestionariusza Oceny Bólu (BPI) według średniego wyniku bólu w ciągu 24 godzin.

Dzieci

Duloksetyna nie była badana u pacjentów w wieku do 7 lat. Dwa randomizowane, podwójnie ślepe, równoległe badania kliniczne przeprowadzono u 800 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym. Oba badania obejmowały ostrą, 10-tygodniową fazę kontrolowaną placebo i fluoksetyną, a następnie 6-miesięczny okres aktywnej kontrolowanej terapii rozszerzonej. Ani duloksetyna (30–120 mg), ani grupa kontrolna aktywna (fluoksetyna 20–40 mg) nie różniły się istotnie statystycznie od placebo pod względem zmiany ogólnego wyniku Dziecięcej Skali Oceny Depresji (CDRS-R) od poziomu początkowego do punktu końcowego. Przerywanie przyjmowania z powodu niepożądanych zjawisk było wyższe u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż u pacjentów przyjmujących fluoksetynę, głównie z powodu nudności. W trakcie 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano zachowania samobójcze (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo randomizowanych do duloksetyny i u 3 z 225 pacjentów początkowo randomizowanych do fluoksetyny (częstość skorygowana ekspozycją: 0,039 przypadku na pacjenta-rok dla duloksetyny i 0,026 dla fluoksetyny). Ponadto u jednego pacjenta, który przeszedł z placebo na duloksetynę, zaobserwowano zachowanie samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie u 272 pacjentów w wieku 7–17 lat z uogólnionym zaburzeniem lękowym. Badanie obejmowało 10-tygodniową fazę ostrą kontrolowaną placebo z dalszym przedłużeniem leczenia na 18 tygodni. W tym badaniu stosowano elastyczny schemat dawkowania, który pozwalał na powolne zwiększanie dawki od 30 mg 1 raz na dobę do wyższych dawek (maksymalnie 120 mg 1 raz na dobę). Leczenie duloksetyną wykazało istotnie większe statystycznie poprawienie objawów uogólnionego zaburzenia lękowego (UZL), mierzone skali ciężkości PARS dla UZL (średnia różnica między duloksetyną a placebo 2,7 punktu [95% CI 1,3–4,0]), po 10 tygodniach leczenia. Zachowanie efektu nie było oceniane. W trakcie 10-tygodniowej fazy ostrej terapii nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w przerywaniu leczenia z powodu działań niepożądanych między grupami duloksetyny i placebo. Dwóch pacjentów, którzy przeszli z placebo na duloksetynę po fazie ostrej, miało zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w trakcie fazy przedłużonej. Nie sformułowano wniosku o ogólnej korzyści/ryzyku w tej grupie wiekowej.

Przeprowadzono jedno badanie u pacjentów pediatrycznych z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromyalgii (JPFS), w którym grupa otrzymująca duloksetynę nie różniła się od grupy placebo w pierwotnej ocenie skuteczności. W związku z tym nie ma dowodów skuteczności u populacji pediatrycznej. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie równoległe z duloksetyną u 184 nastolatków w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 roku) z JPFS. Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres podwójnie ślepy, w którym pacjenci byli randomizowani do przyjmowania duloksetyny 30 mg/60 mg lub placebo codziennie. Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu bólu, mierzonego pierwotnym punktem końcowym Krótkiego Kwestionariusza Oceny Bólu (BPI) – średnia końcowa ocena bólu: średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS) w porównaniu z poziomem początkowym średniej oceny bólu BPI po 13 tygodniach wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie duloksetyny 30/60 mg (p=0,052). Wyniki bezpieczeństwa tego badania były zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.

Farmakokinetyka.

Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana przez enzymy oksydacyjne (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6) z późniejszą koniugacją. Farmakokinetyka duloksetyny wykazuje dużą zmienność między podmiotami (zazwyczaj 50–60%), częściowo z powodu płci, wieku, statusu palenia i statusu metabolizmu CYP2D6.

Wchłanianie. Duloksetyna jest dobrze wchłaniana po doustnym podaniu, Cmax osiągane jest po 6 godzinach od podania dawki. Absolutna biodostępność duloksetyny po doustnym podaniu wahala się od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm opóźnia czas osiągnięcia szczytowego stężenia z 6 do 10 godzin i nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (około 11%). Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego.

Rozkład. Duloksetyna wiąże się z białkami osocza człowieka w około 96%. Duloksetyna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa1-glikoproteiną kwasową. Niewydolność nerek lub wątroby nie wpływa na wiązanie z białkami.

Biotransformacja. Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana, a metabolity są wydalane głównie z moczem. Oba cytochromy P450-2D6 i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidowego 4-hydroksyduloksetyny i koniugatu siarczanowego 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyny. Na podstawie badań in vitro metabolity krążące duloksetyny uważane są za farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetykę duloksetyny u pacjentów słabo metabolizujących CYP2D6 nie badano specjalnie. Niektóre dane wskazują, że stężenia duloksetyny we krwi u tych pacjentów są wyższe.

Eliminacja. Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po wstrzyknięciu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wahal się od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po doustnym podaniu pozorny klirens osoczowy duloksetyny wahal się od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Grupy specjalne

Płeć. U mężczyzn i kobiet stwierdzono różnice farmakokinetyczne: klirens osoczowy jest u kobiet o około 50% niższy. Ze względu na podobny zakres klirensu różnice farmakokinetyczne związane z płcią nie uzasadniają zaleceń dotyczących stosowania niższej dawki u pacjentek.

Wiek. Stwierdzono różnice farmakokinetyczne między młodymi i starszymi kobietami (≥ 65 lat): AUC zwiększa się o około 25%, a okres półtrwania jest o około 25% dłuższy u starszych kobiet, choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, aby uzasadnić korektę dawki. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów starszych.

Naruszenie funkcji nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek w stadium końcowym, poddawani regularnie dializom, mieli dwukrotnie wyższe wartości Cmax i AUC duloksetyny w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone.

Niewydolność wątroby. Umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wpływała na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami klirens duloksetyny był o 79% niższy, okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a AUC była 3,7 razy wyższa u pacjentów z chorobą wątroby średniego stopnia ciężkości. Farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów nie badano u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Kobiety karmiące piersią. Działanie duloksetyny badano u 6 kobiet w okresie laktacji przez co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetyna występuje w mleku matki, a jej stężenia równowagowe w mleku matki wynoszą około jedną czwartą stężenia w osoczu. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy dawkowaniu 40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływała na farmakokinetykę duloksetyny.

Dzieci. Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym po doustnym podaniu dawek od 20 do 120 mg 1 raz na dobę scharakteryzowano za pomocą analizy modelowania populacyjnego na podstawie danych trzech badań. Przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu u pacjentów pediatrycznych były głównie w zakresie stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie zaburzeń depresyjnych.

Leczenie cukrzycowego neuropatycznego bólu obwodowego.

Leczenie uogólnionego zaburzenia lękowego.

Przeciwwskazania.

Przeciwwskazaniem do stosowania jest podwyższona wrażliwość na duloksetynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Duloksetynę nie można stosować jednocześnie z nieselektywnymi nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) oraz co najmniej przez 14 dni po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny inhibitory MAO nie można stosować co najmniej przez 5 dni po zakończeniu leczenia duloksetyną.

Dyulok® nie można stosować u pacjentów z niestabilną nadciśnieniem tętniczym, ponieważ może to sprowokować kryz nadciśnieniowy.

Dyulok® nie można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny do 30 ml/min).

Dyulok® nie powinno się stosować u pacjentów z chorobami wątroby — może to spowodować niewydolność wątroby.

Duloksetyna nie jest zalecana dla dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u tej grupy wiekowej.

Dyulok® nie powinno się stosować w połączeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną (silne inhibitory CYP1A2) ze względu na zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu krwi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki metabolizowane przez CYP1A2. W badaniu klinicznym jednoczesnego stosowania teofiliny, substratu CYP1A2, z duloksetyną (60 mg dwa razy dziennie) farmakokinetyka tych leków znacząco się nie zmieniała.

Inhibitory CYP1A2. Ponieważ CYP1A2 bierze udział w metabolizmie duloksetyny, jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 najprawdopodobniej prowadzi do zwiększenia stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (100 mg raz dziennie), będąca silnym inhibitorem CYP1A2, zmniejsza klirens duloksetyny w osoczu o około 77% i AUCo-t – 6-krotnie. W związku z tym Dyulok® nie można stosować razem z inhibitorami CYP1A2.

Leki metabolizowane przez CYP2D6. Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. W przypadku stosowania duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z jednorazową dawką dezypiraminu, będącego substratem CYP2D6, AUC dezypiraminu zwiększa się 3-krotnie. Wspólne stosowanie duloksetyny (40 mg dwa razy dziennie) zwiększa stacjonarną AUC tolterodyny (2 mg dwa razy dziennie) o 71%, ale nie wpływa na farmakokinetykę metabolitu 5-hydroksylowego. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (rysperydon, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), szczególnie jeśli mają wąski zakres terapeutyczny (flekainid, propafenon i metoprolol).

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy. Ryzyko stosowania duloksetyny w połączeniu z innymi lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy nie było systematycznie oceniane, z wyjątkiem przypadków wymienionych w tym rozdziale. Przy stosowaniu duloksetyny w połączeniu z innymi lekami i substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie z tymi o podobnym mechanizmie działania, w tym alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, morfinomimetyki, fenobarbital, leki przeciwpsychotyczne i uspokajające leki przeciwhistaminowe), należy zachować ostrożność.

Inhibitory MAO. Duloksetyny nie należy stosować razem z nieselektywnymi nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMA) oraz przez 14 dni po zakończeniu ich stosowania ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotonergowego. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny inhibitory MAO nie można stosować co najmniej przez 5 dni po zakończeniu leczenia duloksetyną. Przy stosowaniu odwracalnych selektywnych IMA, np. moklobemidu, ryzyko wystąpienia zespołu serotonergowego jest mniejsze, jednak stosowanie tej kombinacji nie jest zalecane. Antibiotyk linezolid to odwracalny nieselektywny inhibitor MAO i nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących duloksetynę.

Zespół serotonergowy. W rzadkich przypadkach zespół serotonergowy występuje u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny / inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SSRI/INZN) w połączeniu z lekami serotonergowymi. Należy ostrożnie przepisywać Dyulok® w połączeniu z lekami serotonergowymi, takimi jak SSRI, INZN, trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi, takimi jak klozapina lub amitryptylina, z IMA, takimi jak moklobemid lub linezolid, z naparstnikiem (Hypericum perforatum) lub triptanami, tramadolem, meperydyną i tryptofanem.

Antykoagulancy i leki przeciwzakrzepowe. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z doustnymi antykoagulantami i lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawień spowodowane interakcją farmakodynamiczną.

Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), gdy pacjenci otrzymywali jednocześnie duloksetynę i warfarynę. Jednak jednoczesne podawanie duloksetyny i warfaryny w warunkach szpitalnych zdrowym ochotnikom w ramach badania farmakologii klinicznej nie doprowadziło do klinicznie istotnej zmiany INR w porównaniu z poziomem wyjściowym ani do zmiany farmakokinetyki warfaryny R- czy S-.

Leki zawierające duloksetynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi lekami zawierającymi duloksetynę.

Preparaty zawierające naparstnika. Przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Dyulok® często występują działania niepożądane.

Antykoncepcje doustne i inne środki steroidowe. Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie stymuluje aktywności katalitycznej CYP3A. Specyficzne badania interakcji duloksetyny in vivo nie były prowadzone.

Antacidy i blokery receptora H2 histaminy. Podawanie duloksetyny razem z antacydami zawierającymi glin i magnez lub z famotydyną nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania duloksetyny po podaniu doustnym 40 mg.

Induktor CYP1A2. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że u palaczy stężenie duloksetyny w osoczu jest niemal o 50% niższe w porównaniu z osobami niepalącymi.

Особливості stosowania.

Zapobieganie napadom i mania. Jak w przypadku stosowania innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, duloksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem napadów epileptycznych, manii lub zaburzeń dwubiegunowych.

Midryaza. Pojawiły się doniesienia o wystąpieniu midryazy w związku z przyjmowaniem duloksetyny, dlatego duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej kątowozamkniętej jaskry.

Ciśnienie tętnicze i tętno. U niektórych pacjentów przyjmowanie duloksetyny może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i klinicznie istotnej nadciśnienia tętniczego. Może to być związane z efektem noradrenergicznym duloksetyny. Zgłaszano przypadki kryzysu nadciśnieniowego podczas przyjmowania duloksetyny, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i/lub innymi chorobami serca zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których podstawowa choroba może ulec pogorszeniu z powodu zwiększenia częstości akcji serca lub ciśnienia tętniczego. Duloksetynę należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą pogorszyć jej metabolizm (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentom z trwale podwyższonym ciśnieniem tętniczym należy zmniejszyć dawkę lub stopniowo odstawić lek. Leczenie pacjentów z niestabilnym nadciśnieniem tętniczym nie jest wskazane.

Krwiaki. Zgłaszano kilka przypadków krwawień, w tym pourpurowe, krwawienia przewodu pokarmowego i krwotoki, podczas stosowania SSRI i SNRI, w tym duloksetyny. Duloksetyna zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia poporodowego. Pacjenci przyjmujący leki przeciwkrzepnące i/lub leki wpływające na funkcję płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz pacjenci z diatezą krwotoczną powinni zachować ostrożność.

Hiponatremia. Hiponatremię obserwowano u pacjentów leczonych duloksetyną, w tym przypadki, w których stężenie sodu w surowicy było niższe niż 110 mmol/l. Hiponatremia może być związana z zespołem nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość przypadków hiponatremii obserwowano u pacjentów starszych, szczególnie przy obecności hiponatremii w wywiadzie lub stanach prowadzących do zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej. Duloksetynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z podwyższonym ryzykiem wystąpienia hiponatremii: osobom starszym, osobom z niedoborem hormonu antydiuretycznego, z przewlekłą obturacyjną chorobą wątroby, z odwodnieniem, pacjentom przyjmującym diuretyki.

Zespół odstawienia. Objawy zespołu odstawienia są dość częste, szczególnie przy nagłym przerwaniu leczenia. W badaniach klinicznych niepożądane zdarzenia obserwowane po nagłym przerwaniu leczenia występowały u około 45% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 23% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia, obserwowanych przy SSRI i SNRI, może zależeć od kilku czynników, w tym długości leczenia, dawki leku oraz szybkości zmniejszania dawki. Objawy są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Zazwyczaj objawy odstawienia pojawiają się w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia, ale pojedyncze doniesienia opisują wystąpienie takich objawów u pacjentów, którzy przypadkowo pominięli dawkę leku. Ogólnie objawy ustępują samoistnie w ciągu dwóch tygodni, choć u niektórych pacjentów mogą trwać dłużej (2–3 miesiące i więcej). Przerywanie leczenia powinno odbywać się przez co najmniej 2 tygodnie z stopniowym zmniejszaniem dawki.

Akatyzja / niepokój psychomotoryczny. Stosowanie duloksetyny wiązano z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub lękowym pobudzeniem, potrzebą częstego poruszania się i niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Podobne objawy pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się te objawy, zwiększenie dawki leku może być szkodliwe.

Zapalenie wątroby / podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Znaczne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (10-krotnie wyższe niż norma) lub uszkodzenie wątroby z cechą cholestazy lub znaczne podwyższenie enzymów w połączeniu z uszkodzeniem wątroby występowały rzadko. O tych zjawiskach najczęściej informowano w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby ma najczęściej charakter hepatocelularny. Duloksetynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym leki, które mogą powodować uszkodzenie wątroby.

Obecność sacharozy i cukru. Nie można przepisywać enteroszczelnych kapsułek Dyulok® pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania, niedoborem sacharazy-izomaltazy.

Niewydolność nerek. Podwyższony poziom duloksetyny w osoczu obserwowano u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny < 30 ml/min). W odniesieniu do pacjentów z ciężką niewydolnością nerek patrz sekcja „Przeciwwskazania”. W odniesieniu do pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Zespół serotonergiczny / zespół neuroleptyczny złośliwy. Jak przy stosowaniu innych leków serotonergicznych, zespół serotonergiczny lub zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS), potencjalnie zagrażający życiu, może wystąpić podczas leczenia duloksetyną, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotonergicznych (w tym SSRI, SNRI, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych i triptanów), z lekami, które pogarszają metabolizm serotoniny, takimi jak inhibitory MAO, z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi antagonistami dopaminy, które mogą wpływać na serotonergiczne układy neuroprzekaźnikowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Objawy zespołu serotonergicznego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, „labilne” ciśnienie tętnicze, hipertermię), zaburzenia ze strony układu nerwowo-mięśniowego (np. nadreaktywność, brak koordynacji) i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Zespół serotonergiczny w swej najcięższej formie może przypominać ZNS, który obejmuje hipertermię, sztywność mięśni, podwyższony poziom kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność autonomiczną z możliwymi szybkimi wahaniemi wskaźników życiowych oraz zmiany stanu psychicznego.

Jeśli jednoczesne leczenie duloksetyną i innymi lekami serotonergicznymi, które mogą wpływać na serotonergiczne i/lub dopaminergiczne układy neuroprzekaźnikowe, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne obserwowanie pacjentów, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

Zwyczajnik (Hypericum perforatum). Niepożądane reakcje mogą występować częściej przy jednoczesnym stosowaniu duloksetyny i leków roślinnych zawierających zwyczajnik (Hypericum perforatum).

Leki zawierające duloksetynę. Duloksetyna jest dostępna pod różnymi nazwami handlowymi z różnymi wskazaniami (leczenie bólu neuropatycznego cukrzycowego, dużego zaburzenia depresyjnego, uogólnionego zaburzenia lękowego i nietrzymania moczu stresowego). Należy unikać jednoczesnego stosowania kilku leków zawierających duloksetynę.

Samobójstwo. Duże zaburzenie depresyjne i uogólnione zaburzenie lękowe. Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zjawisk związanych z samobójstwem). Ryzyko istnieje do osiągnięcia znaczącej remisji. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować do osiągnięcia znaczącej poprawy, ponieważ remisja może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wiadomo, że ryzyko samobójstwa zwiększa się na wczesnych etapach leczenia.

Inne stany psychiczne, w których stosuje się Dyulok®, są również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zjawisk samobójczych. Ponadto, te stany psychiczne mogą być współistniejące, jeśli towarzyszą dużemu zaburzeniu depresyjnemu. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów zarówno z dużym zaburzeniem depresyjnym, jak i z innymi stanami psychicznymi. U pacjentów z wywiadem zjawisk samobójczych lub znacznym poziomem myśli samobójczych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych jest większe, dlatego konieczna jest dokładniejsza kontrola podczas leczenia. Metaanaliza placebo-kontrolowanych badań klinicznych stosowania antydepresantów w zaburzeniach psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych przy stosowaniu antydepresantów w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku do 25 lat.

Zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu. W trakcie terapii, szczególnie na wczesnych etapach, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy ryzyka, a także odpowiednio dostosować dawkowanie.

Dokładne obserwowanie pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się wraz z leczeniem farmakologicznym, szczególnie na wczesnym etapie leczenia i po zmianie dawki leku. Pacjentów (oraz osoby, które o nich opiekują się) należy poinformować o konieczności wykrywania pogorszenia stanu klinicznego, pojawienia się zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zwracania się o pomoc medyczną, jeśli te objawy wystąpią.

Dysfunkcja seksualna. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) / inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą powodować objawy dysfunkcji seksualnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pojawiły się doniesienia o trwałej dysfunkcji seksualnej, w której objawy utrzymywały się pomimo przerwania działania SSRI/SNRI.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy. Zgłaszano pojedyncze przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu, tak jak przy stosowaniu innych leków o podobnym działaniu farmakologicznym (antydepresanty). Lekarze powinni informować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich uczuć niepokoju.

Osoby starsze. Dane dotyczące stosowania leku Dyulok® w dawce 120 mg u osób starszych z dużym zaburzeniem depresyjnym i uogólnionym zaburzeniem lękowym są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu maksymalnej dawki osobom starszym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Dyulok® nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Zachowania samobójcze (próby samobójstwa i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowanie opozycyjne i gniew) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących antydepresanty w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Jeśli z konieczności klinicznej podjęto decyzję o leczeniu, należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto brakuje długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu, dojrzewania, rozwoju poznawczego i behawioralnego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Płodność. W badaniach na zwierzętach duloksetyna nie wpływała na płodność mężczyzn. U kobiet wpływ był widoczny tylko w dawkach powodujących działanie toksyczne na organizm matki.

Ciąża. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy AUC duloksetyny niższym niż maksymalny poziom ekspozycji klinicznej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgodnie z danymi dwóch dużych badań obserwacyjnych, nie przewiduje się zwiększenia ogólnego ryzyka wystąpienia dużych wad wrodzonych rozwojowych (jedno badanie przeprowadzono w USA i obejmowało 2500 osób przyjmujących duloksetynę w I trymestrze, drugie przeprowadzono w UE i obejmowało 1500 osób przyjmujących duloksetynę w I trymestrze). Analiza specyficznych wad rozwojowych, takich jak wady serca, nie wykazała przekonujących wyników.

W badaniu przeprowadzonym w UE wpływ duloksetyny na organizm matki w późnych etapach ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia ciąży do porodu) był związany ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego (prawie 2-krotnie, co odpowiada około 6 dodatkowym porodom przedwczesnym na każde 100 kobiet przyjmujących duloksetynę w późnych etapach ciąży). Większość porodów miała miejsce w okresie od 35 do 36 tygodnia ciąży. W badaniu przeprowadzonym w USA ten związek nie został potwierdzony.

Dane obserwacyjne z USA potwierdziły zwiększone ryzyko (prawie 2-krotnie) krwawienia poporodowego po przyjmowaniu duloksetyny w ciągu miesiąca przed porodem.

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w czasie ciąży, szczególnie w późnych etapach ciąży, zwiększa ryzyko trwałej nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Chociaż związek PPHN z leczeniem SNRI nie był badany, to potencjalne ryzyko nie może być wykluczone przy stosowaniu duloksetyny ze względu na odpowiedni mechanizm działania (hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny).

Jak przy stosowaniu innych leków serotonergicznych, u noworodków mogą występować objawy zespołu odstawienia, jeśli matka stosowała duloksetynę przed porodem. Objawy zespołu odstawienia obejmują hipotensję ortostatyczną, drżenie, zespół nadmiernego pobudzenia nerwowo-refleksyjnego, trudności z połykaniem, ssaniem, zaburzenia oddechowe, napady padaczkowe. W większości przypadków te objawy obserwowano bezpośrednio po porodzie lub w ciągu kilku pierwszych dni życia.

Stosowanie duloksetyny w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy oczekiwany efekt przewyższa ryzyko. Należy zalecać kobietom, aby podczas przyjmowania duloksetyny informowały lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży.

Karmienie piersią

Zgodnie z danymi badania przeprowadzonego u 6 kobiet w okresie laktacji, duloksetyna bardzo słabo wydziela się z mlekiem matki u ludzi. Ustalona dawka dla dziecka w przeliczeniu na miligramy na kilogram masy ciała wynosi 0,14% dawki matki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u dzieci jest nieznane, dlatego karmienie piersią podczas przyjmowania duloksetyny nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami. Duloksetyna może powodować efekt sedytywny i zawroty głowy. Dlatego w przypadku wystąpienia efektu sedytywnego lub zawrotów głowy pacjenci powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

W przypadku zaburzeń depresyjnych większych. Duloksetyna jest stosowana w dawce 60 mg raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Niektórym pacjentom można zalecić dawkę dzienną wyższą niż 60 mg — do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, podzielonej na dwa przyjęcia. Możliwość stosowania dawek powyżej 120 mg nie była systematycznie oceniana.

Efekt terapeutyczny pojawia się w ciągu 2–4 tygodni.

Po ustabilizowaniu się działania antydepresyjnego zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu. U pacjentów reagujących na duloksetynę i mających w wywiadzie powtarzające się ciężkie epizody depresyjne, można rozważyć dalsze długotrwałe leczenie w dawce 60–120 mg na dobę.

W przypadku uogólnionego zaburzenia lękowego. Zalecana dawka początkowa to 30 mg raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. W przypadku niewystarczającego efektu leczenia dawkę należy zwiększyć do 60 mg na dobę, co jest typową dawką utrzymującą dla większości pacjentów.

Jeśli efekt leczenia w dawce 60 mg jest niewystarczający, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 lub 120 mg na dobę. Zwiększenie dawki powinno opierać się na klinicznej odpowiedzi i tolerancji. Po ustabilizowaniu efektu zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotów.

W przypadku cukrzycowego neuropatycznego bólu obwodowego. Zalecana dawka początkowa to 60 mg raz dziennie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Niektórym pacjentom można przepisać dawkę dzienną wyższą niż 60 mg — do maksymalnej dawki 120 mg na dobę, podzielonej na dwa przyjęcia.

Efekt terapeutyczny należy ocenić po 2 miesiącach. U pacjentów z niewystarczającą początkową odpowiedzią na leczenie, dodatkowa poprawa po tym czasie jest mało prawdopodobna.

Korzyść terapeutyczną należy oceniać ponownie (co najmniej co 3 miesiące).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Korekta dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek nie jest wymagana. Dulok® nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Dulok® nie powinien być przepisywany pacjentom z chorobami wątroby, które mogą prowadzić do niewydolności wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym nie zaleca się dostosowywania dawek wyłącznie na podstawie wieku. Należy jednak zachować ostrożność przy leczeniu osób starszych, szczególnie w przypadku stosowania leku Dyulok® w dawce 120 mg na dobę w terapii zaburzeń depresyjnych większych, dla której dane są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przerywanie leczenia. Należy unikać nagłego przerywania leczenia. Przy przerywaniu leczenia dawkę leku Dyulok® należy stopniowo zmniejszać przez co najmniej 1–2 tygodnie, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów odstawienia (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Jeśli po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia wystąpią nietolerowane objawy, można wznowić stosowanie wcześniej przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy.

Dzieci.

Duloksetyna nie powinna być stosowana u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) w leczeniu zaburzeń depresyjnych większych z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego u dzieci w wieku 7–17 lat nie zostały ustalone. Dostępne dane przedstawiono w sekcjach „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”.

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny w leczeniu cukrzycowego neuropatycznego bólu obwodowego nie zostały zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania duloksetyny po przyjęciu samego leku lub w połączeniu z innymi lekami w dawce 5400 mg. Wiadomo o przypadkach śmiertelnych po przedawkowaniu duloksetyny, głównie w połączeniu z innymi lekami, w dawce około 1000 mg. Objawy przedawkowania (po przyjęciu samej duloksetyny lub duloksetyny z innymi lekami) obejmowały senność, śpiączkę, zespół serotonergiczny, drgawki, wymioty i tachykardię.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Nie znane są specyficzne antydoty. W przypadku wystąpienia zespołu serotonergicznego wymagane jest specyficzne leczenie (cyproheptadyna i/lub kontrola temperatury ciała). Należy sprawdzić przepustowość dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca oraz kontrolę podstawowych wskaźników życia, wraz z odpowiednimi zabiegami objawowymi i wspomagającymi. Przemywanie żołądka może być wskazane, jeśli jest przeprowadzone bezpośrednio po przyjęciu leku lub u pacjentów z objawami przedawkowania. Węgiel aktywowany zmniejsza wchłanianie leku. Duloksetyna ma dużą objętość rozłożenia w organizmie, dlatego wymuszone moczowanie, hemoperfuzja i wymienna perfuzja są mało skuteczne.

Efekty uboczne.

Najczęściej występującymi zarejestrowanymi niepożądanymi reakcjami u pacjentów przyjmujących duloksetynę były nudności, ból głowy, suchość w ustach, senność i zawroty głowy. Większość powszechnych niepożądanych reakcji miała charakter łagodny lub umiarkowany, zazwyczaj występowała na początku leczenia i miały tendencję do ustępowania, nawet przy przedłużaniu terapii.

W poniższej tabeli przedstawiono efekty uboczne związane z przyjmowaniem duloksetyny, zgodnie z danymi uzyskanymi z doniesień spontanicznych oraz w trakcie badania klinicznych kontrolowanych placebo.

Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

• Przypadki drgawek i szumu w uszach obserwowano po przerwaniu leczenia.
  • Przypadki hipotensji ortostatycznej i utraty przytomności obserwowano głównie na początku leczenia.
    • Zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.
      • O przypadkach agresji i wściekłości zgłaszano na początku leczenia i po przerwaniu leczenia.
        • O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych zgłaszano podczas leczenia i bezpośrednio po jego zakończeniu (zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).
          • Częstość działań niepożądanych ustalono na podstawie badań pozarejestrowych; nie obserwowano ich w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo.
            • Statystycznie nie różnią się istotnie od grupy placebo.
              • Przypadki upadków występowały częściej u osób starszych (≥ 65 lat).
                • Obliczona częstość na podstawie wszystkich danych z badań klinicznych.
                  • Szacowanie częstości na podstawie badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Przerywanie terapii (szczególnie nagłe przerwanie) często wiąże się z zespołem odstawienia. Najczęstsze działania niepożądane w takim przypadku to: zawroty głowy, senność, zaburzenia czucia (w tym parestezje lub uczucie przepływu prądu elektrycznego, szczególnie w głowie), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), zmęczenie, senność, niepokój lub troska, nudności i/lub wymioty, drżenie, ból głowy, mialgia, drażliwość, biegunka, nadpotliwość i zawroty głowy.

Zazwyczaj przy stosowaniu SSRI i SNRI te zjawiska miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia i ustępowały samorzutnie; jednak u niektórych pacjentów mogły być ciężkie i/lub trwać dłużej. Dlatego, jeśli nie ma potrzeby kontynuowania leczenia duloksetyną, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W 12-tygodniowej fazie ostrej trzech badań klinicznych duloksetyny u pacjentów z bólem neuropatycznym cukrzycowym zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo. Poziom HbA1c był stabilny zarówno w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę, jak i w grupie placebo. W fazie przedłużonej tych badań, trwającej do 52 tygodni, zaobserwowano wzrost poziomu HbA1c zarówno w grupie duloksetyny, jak i w grupie standardowej opieki, jednak średnie zwiększenie w grupie leczonej duloksetyną wyniosło 0,3%. Zaobserwowano również niewielki wzrost stężenia glukozy we krwi na czczo i całkowitego cholesterolu u pacjentów przyjmujących duloksetynę, podczas gdy w grupie standardowej opieki te badania laboratoryjne wykazały nieznaczne zmniejszenie poziomu.

Interwał QT skorygowany częstością skurczów serca u pacjentów przyjmujących duloksetynę nie różnił się od takiego u pacjentów przyjmujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS ani QTcB między pacjentami przyjmującymi duloksetynę a placebo.

Dzieci

W badaniach klinicznych leczono duloksetyną 509 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniem depresyjnym większym oraz 241 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniem lękowym uogólnionym. Ogólnie profil działań niepożądanych duloksetyny u dzieci i nastolatków był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Ogólnie u 467 pacjentów pediatrycznych pierwotnie losowanych do przyjmowania duloksetyny w badaniach klinicznych zaobserwowano średnie zmniejszenie masy ciała o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu ze średnią zwiększoną o 0,9 kg u 353 pacjentów otrzymujących placebo. Następnie, w trakcie okresu przedłużonego trwającego od czterech do sześciu miesięcy, u pacjentów obserwowano średnią tendencję do powrotu do oczekiwanego procentowego udziału masy ciała na podstawie danych populacyjnych dotyczących rówieśników tej samej płci i wieku.

W badaniach trwających do 9 miesięcy u dzieci przyjmujących duloksetynę zaobserwowano średnie zmniejszenie wzrostu o 1%: zmniejszenie o 2% u dzieci (7–11 lat) i zwiększenie o 0,3% u nastolatków (12–17 lat) (zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Kapsułki twarde o działaniu przedłużonym o zawartości 30 mg lub 60 mg. Po 10 kapsułek w blistrach. Po 3 lub 6 blisterów w kartonie (opakowanie zbiorcze producenta Laboratorios Normon, S.A., Hiszpania).

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farmak”.

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kyryliwska 74.