Duloco®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DULOCO® (DYULOK)

Composizione:

Principio attivo: duloxetina;

1 capsula contiene cloridrato di duloxetina — 33,7 mg o 67,4 mg, corrispondente a duloxetina — 30 mg o 60 mg;

Sostanze ausiliarie: saccarosio sferico, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000, talco, saccarosio, acetato succinato di idrossipropilmetilcellulosa, citrato di trietile;

capsula rigida in gelatina n. 3 (per capsule da 30 mg):

composizione della capsula: biossido di titanio (E 171), blu indigotina (E 132), gelatina;

capsula rigida in gelatina n. 1 (per capsule da 60 mg):

composizione della capsula: biossido di titanio (E 171), blu indigotina (E 132), giallo chinolina (E 104), eritrosina (E 127), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide a rilascio gastroresistente.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Capsule da 30 mg: capsula rigida in gelatina n. 3, con cappuccio di colore blu e corpo di colore bianco. Contenuto della capsula: pellet di colore bianco o quasi bianco.

Capsule da 60 mg: capsula rigida in gelatina n. 1, con cappuccio di colore blu e corpo di colore avorio. Contenuto della capsula: pellet di colore bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica. Antidepressivi. Codice ATC N06A X21.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Duloxetina è un inibitore combinato del reuptake della serotonina e della noradrenalina. Inibisce in misura minore il reuptake della dopamina e non presenta affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. Il meccanismo d'azione della duloxetina nel trattamento della depressione è attribuibile all'inibizione del reuptake della serotonina e della noradrenalina, con conseguente potenziamento della trasmissione serotoninergica e noradrenergica nel sistema nervoso centrale. La duloxetina esercita anche un effetto analgesico, probabilmente dovuto al rallentamento della trasmissione degli impulsi dolorosi nel sistema nervoso centrale.

La duloxetina aumenta in modo dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in diverse aree cerebrali negli animali.

La duloxetina ha normalizzato le soglie del dolore in diversi modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha ridotto il comportamento doloroso in un modello di dolore cronico. Si ritiene che l'effetto inibitorio della duloxetina sul dolore sia il risultato del potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore nel sistema nervoso centrale.

Efficacia clinica e sicurezza

Disturbo depressivo maggiore: la duloxetina è stata studiata in un programma clinico che ha coinvolto 3158 pazienti (1285 paziente-anni di esposizione) che soddisfacevano i criteri DSM-IV per depressione maggiore. L'efficacia della duloxetina alla dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in tre su tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con dosi fisse, in pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. In generale, l'efficacia della duloxetina è stata dimostrata con dosi giornaliere da 60 a 120 mg in cinque su sette studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con dosi fisse, in pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore.

La duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nella scala di Hamilton per la valutazione della depressione (HAM-D) a 17 voci (che include sia sintomi emotivi che somatici della depressione). Anche la risposta terapeutica e il tasso di remissione sono risultati statisticamente più elevati con la duloxetina rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti inclusi negli studi clinici chiave presentava una depressione grave (valore basale di HAM-D > 25).

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, i pazienti che avevano risposto a un trattamento di 12 settimane con duloxetina 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a continuare con duloxetina 60 mg una volta al giorno o con placebo per i successivi 6 mesi. La duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo (p = 0,004) nel parametro primario di risultato, ovvero la prevenzione delle ricadute depressive, misurata come tempo alla ricaduta. La frequenza di ricadute durante il periodo di osservazione in doppio cieco di 6 mesi è stata del 17% per la duloxetina e del 29% per il placebo.

Durante uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 52 settimane, i pazienti con disturbo bipolare in ricaduta che ricevevano duloxetina hanno avuto un periodo di trattamento senza sintomi significativamente più lungo (p < 0,001) rispetto ai pazienti randomizzati al gruppo placebo. Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto alla duloxetina durante un trattamento aperto (da 28 a 34 settimane) con dosi da 60 mg a 120 mg al giorno. Durante la fase di 52 settimane in doppio cieco controllata con placebo, il 14,4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33,1% di quelli trattati con placebo hanno sperimentato una ricaduta dei sintomi depressivi (p < 0,001).

L'effetto della duloxetina 60 mg una volta al giorno in pazienti anziani con depressione (≥ 65 anni) è stato studiato specificamente in uno studio che ha mostrato una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio HAM-D17 nei pazienti trattati con duloxetina rispetto al placebo. La tollerabilità della duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani è risultata paragonabile a quella nei giovani. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti anziani che ricevono la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati, pertanto si raccomanda cautela nel trattamento di questo gruppo di popolazione.

Disturbo d'ansia generalizzato: la duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in cinque su cinque studi, compresi quattro studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo su episodi acuti e uno studio sulla prevenzione delle ricadute in adulti con disturbo d'ansia generalizzato.

La duloxetina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo, misurato dal miglioramento del punteggio totale nella scala di ansia di Hamilton (HAM-A) e nella valutazione generale del funzionamento nella scala di Sheehan (SDS). I tassi di risposta e di remissione sono stati anche più elevati con la duloxetina rispetto al placebo. La duloxetina ha dimostrato un miglioramento del punteggio totale HAM-A paragonabile a quello della venlafaxina.

In uno studio sulla prevenzione delle ricadute, i pazienti che avevano risposto a 6 mesi di terapia aperta con duloxetina sono stati randomizzati al gruppo duloxetina o placebo per ulteriori 6 mesi. La duloxetina da 60 mg a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0,001) nella prevenzione delle ricadute, misurata come tempo alla ricaduta. La frequenza di ricadute durante il periodo di osservazione in doppio cieco di 6 mesi è stata del 14% con duloxetina e del 42% con placebo.

L'efficacia della duloxetina 30–120 mg (dosaggio flessibile) una volta al giorno in pazienti anziani (> 65 anni) con disturbo d'ansia generalizzato è stata valutata in uno studio che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale HAM-A nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli trattati con placebo. L'efficacia e la sicurezza della duloxetina alla dose di 30–120 mg una volta al giorno in pazienti anziani con disturbo d'ansia generalizzato sono risultate simili a quelle osservate negli studi con pazienti adulti giovani. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti anziani che ricevono la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati, pertanto si raccomanda cautela nell'uso di questa dose negli anziani.

Dolore neuropatico periferico diabetico: l'efficacia della duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico diabetico è stata dimostrata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, con dosi fisse, in adulti (da 22 a 88 anni) affetti da dolore neuropatico diabetico da almeno 6 mesi. I pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore sono stati esclusi da questi studi. Il parametro primario di risultato era il dolore medio giornaliero su 24 ore, valutato dai pazienti in un diario utilizzando una scala Likert a 11 punti.

In entrambi gli studi, la duloxetina alla dose di 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. In alcuni pazienti, l'effetto è stato osservato già alla prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due gruppi di trattamento attivo è stata minima. Almeno il 30% di riduzione del dolore è stato riportato in circa il 65% dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40% dei pazienti trattati con placebo. I tassi di riduzione del dolore di almeno il 50% sono stati rispettivamente del 50% e del 26%. I tassi di risposta clinica (riduzione del dolore di almeno il 50%) sono stati analizzati in base alla presenza o assenza di sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti senza sonnolenza, la risposta clinica è stata osservata nel 47% dei pazienti trattati con duloxetina e nel 27% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti con sonnolenza, i tassi di risposta clinica sono stati del 60% con duloxetina e del 30% con placebo. I pazienti che non hanno riscontrato una riduzione del dolore del 30% entro 60 giorni di trattamento difficilmente avrebbero raggiunto questo livello con un ulteriore trattamento.

In uno studio aperto, a lungo termine, non controllato, la riduzione del dolore nei pazienti che avevano risposto a 8 settimane di terapia aperta con duloxetina 60 mg una volta al giorno si è mantenuta per i successivi 6 mesi, come misurato dal Brief Pain Inventory (BPI) tramite la media del dolore su 24 ore.

Pediatria

La duloxetina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 7 anni. Due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, paralleli, sono stati condotti su 800 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore. Questi due studi includevano una fase acuta controllata con placebo e fluoxetina della durata di 10 settimane, seguita da un periodo esteso di 6 mesi di trattamento attivo controllato. Né la duloxetina (30–120 mg) né il gruppo di controllo attivo (fluoxetina 20–40 mg) hanno mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo nella variazione del punteggio totale della Children's Depression Rating Scale (CDRS-R) dal basale al punto finale. L'interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata più alta nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli trattati con fluoxetina, principalmente a causa della nausea. Durante il periodo di trattamento di 10 settimane, è stata riportata comportamento suicidario (duloxetina 0/333 [0%], fluoxetina 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Durante l'intero periodo di studio di 36 settimane, 6 su 333 pazienti inizialmente randomizzati a ricevere duloxetina e 3 su 225 pazienti inizialmente randomizzati a ricevere fluoxetina hanno manifestato comportamento suicidario (frequenza aggiustata per esposizione: 0,039 eventi per paziente-anno per duloxetina e 0,026 per fluoxetina). Inoltre, un paziente che era passato dal placebo alla duloxetina ha manifestato comportamento suicidario durante il trattamento con duloxetina.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 272 pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo d'ansia generalizzato. Lo studio includeva una fase acuta controllata con placebo della durata di 10 settimane, seguita da un trattamento prolungato di 18 settimane. In questo studio è stato utilizzato un regime di dosaggio flessibile che permetteva un aumento graduale della dose da 30 mg una volta al giorno a dosi più elevate (massimo 120 mg una volta al giorno). Il trattamento con duloxetina ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi del disturbo d'ansia generalizzato (GAD), misurato con la scala di gravità PARS per GAD (differenza media tra duloxetina e placebo di 2,7 punti [IC 95% 1,3–4,0]) dopo 10 settimane di trattamento. Il mantenimento dell'effetto non è stato valutato. Durante la fase acuta di 10 settimane, non c'è stata una differenza statisticamente significativa nell'interruzione del trattamento per effetti indesiderati tra i gruppi duloxetina e placebo. Due pazienti che erano passati dal placebo alla duloxetina dopo la fase acuta hanno manifestato comportamento suicidario durante il trattamento con duloxetina nella fase prolungata. Non è stato possibile trarre conclusioni definitive sul rapporto beneficio/rischio complessivo in questa fascia d'età.

È stato condotto uno studio su pazienti pediatrici con sindrome da fibromialgia primaria giovanile (JPFS), in cui il gruppo trattato con duloxetina non ha mostrato differenze rispetto al gruppo placebo nella valutazione primaria dell'efficacia. Pertanto, non ci sono prove di efficacia nella popolazione pediatrica. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato con placebo sulla duloxetina è stato condotto su 184 adolescenti di età compresa tra 13 e 18 anni (età media 15,53 anni) con JPFS. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco della durata di 13 settimane, durante il quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere duloxetina 30 mg/60 mg o placebo ogni giorno. La duloxetina non ha dimostrato efficacia nella riduzione del dolore, misurata come parametro primario tramite il Brief Pain Inventory (BPI); il punteggio medio finale di valutazione del dolore: la media della variazione dei quadrati minimi (LS) rispetto al basale del punteggio medio BPI dopo 13 settimane è stata -0,97 nel gruppo placebo e -1,62 nel gruppo duloxetina 30/60 mg (p=0,052). I risultati di sicurezza di questo studio erano coerenti con il noto profilo di sicurezza della duloxetina.

Farmacocinetica.

La duloxetina è ampiamente metabolizzata da enzimi ossidativi (CYP1A2 e CYP2D6 polimorfico) con successiva coniugazione. La farmacocinetica della duloxetina mostra una notevole variabilità interindividuale (tipicamente 50–60%), in parte dovuta a sesso, età, abitudine al fumo e status metabolico del CYP2D6.

Assorbimento. La duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale; la Cmax si raggiunge entro 6 ore dall'assunzione della dose. La biodisponibilità assoluta della duloxetina per via orale varia dal 32% all'80% (in media 50%). Il cibo ritarda il tempo per raggiungere il picco di concentrazione da 6 a 10 ore e riduce leggermente il grado di assorbimento (circa dell'11%). Queste variazioni non hanno significato clinico.

Distribuzione. La duloxetina è legata alle proteine plasmatiche per circa il 96%. La duloxetina si lega sia all'albumina che all'alfa1-glicoproteina acida. L'insufficienza renale o epatica non influisce sul legame alle proteine.

Biocinetica. La duloxetina è ampiamente metabolizzata e i metaboliti sono escreti principalmente con le urine. Sia il citocromo P450-2D6 che il 1A2 catalizzano la formazione di due metaboliti principali: il coniugato glucuronidato della 4-idrossiduloxetina e il coniugato solfato della 5-idrossi-6-metossiduloxetina. Sulla base di studi in vitro, si ritiene che i metaboliti circolanti della duloxetina siano farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica della duloxetina in pazienti con metabolismo debole del CYP2D6 non è stata specificamente studiata. Alcuni dati indicano che i livelli plasmatici di duloxetina in questi pazienti sono più elevati.

Eliminazione. L'emivita di eliminazione della duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della duloxetina varia da 22 a 46 l/ora (in media 36 l/ora). Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica apparente della duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media 101 l/ora).

Gruppi speciali

Sesso. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne: la clearance plasmatica è circa il 50% inferiore nelle donne. Tuttavia, data la simile gamma di clearance, queste differenze basate sul sesso non giustificano raccomandazioni per dosi inferiori nei pazienti di sesso femminile.

Età. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra donne giovani e anziane (≥ 65 anni): l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita è circa il 25% più lunga nelle donne anziane, sebbene l'entità di questi cambiamenti non sia sufficiente per giustificare un aggiustamento della dose. Secondo le raccomandazioni generali, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani.

Funzionalità renale compromessa. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in dialisi cronica hanno mostrato valori di Cmax e AUC della duloxetina circa il doppio rispetto ai volontari sani. I dati sulla farmacocinetica della duloxetina in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata sono limitati.

Insufficienza epatica. L'insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza la farmacocinetica della duloxetina. Rispetto ai volontari sani, la clearance della duloxetina è stata del 79% inferiore, l'emivita è stata 2,3 volte più lunga e l'AUC è stata 3,7 volte maggiore nei pazienti con malattia epatica di grado medio. La farmacocinetica della duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.

Madri che allattano. L'effetto della duloxetina è stato studiato in 6 donne durante l'allattamento per almeno 12 settimane dopo il parto. La duloxetina è presente nel latte materno e le concentrazioni di equilibrio nel latte materno sono circa un quarto di quelle nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno è di circa 7 µg/giorno con una dose di 40 mg due volte al giorno. L'allattamento non influenza la farmacocinetica della duloxetina.

Pediatria. La farmacocinetica della duloxetina nei bambini di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore dopo somministrazione orale di dosi da 20 a 120 mg una volta al giorno è stata caratterizzata mediante analisi di modellizzazione della popolazione basata su dati di tre studi. I livelli plasmatici previsti di duloxetina nei pazienti pediatrici sono stati principalmente entro l'intervallo di concentrazioni osservato nei pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico.

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

Controindicazioni.

La somministrazione di Duloco® è controindicata in caso di ipersensibilità al duloxetina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il duloxetina non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori irreversibili non selettivi della monoaminoossidasi (MAO) né per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitori della MAO. A causa del tempo di dimezzamento del duloxetina, gli inibitori della MAO non devono essere somministrati per almeno 5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con duloxetina.

Duloco® non deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione instabile, poiché ciò potrebbe indurre una crisi ipertensiva.

Duloco® non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Duloco® non deve essere somministrato ai pazienti con malattie epatiche, poiché ciò potrebbe causare insufficienza epatica.

Il duloxetina non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età.

Duloco® non deve essere somministrato in combinazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (forti inibitori del CYP1A2), poiché ciò aumenta la concentrazione plasmatica del duloxetina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci metabolizzati dal CYP1A2. Durante uno studio clinico di co-somministrazione della teofillina, substrato del CYP1A2, con duloxetina (60 mg due volte al giorno), la farmacocinetica di entrambi i farmaci non è risultata significativamente alterata.

Inibitori del CYP1A2. Poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo del duloxetina, la co-somministrazione di duloxetina con forti inibitori del CYP1A2 probabilmente determinerà un aumento della concentrazione di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, riduce il clearance plasmatico del duloxetina di circa il 77% e l’AUCo-t di 6 volte. Pertanto, Duloco® non deve essere somministrato in associazione con inibitori del CYP1A2.

Farmaci metabolizzati dal CYP2D6. Il duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando il duloxetina viene somministrato alla dose di 60 mg due volte al giorno insieme a una dose singola di desipramina, substrato del CYP2D6, l’AUC della desipramina aumenta di 3 volte. La co-somministrazione di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC stazionaria della tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71%, ma non influenza la farmacocinetica del suo metabolita 5-idrossilato. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di duloxetina con medicinali principalmente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici come nortriptilina, amitriptilina e imipramina), specialmente se dotati di un indice terapeutico ristretto (flecainide, propafenone e metoprololo).

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale. Il rischio dell’uso di duloxetina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale non è stato sistematicamente valutato, ad eccezione dei casi menzionati in questa sezione. Quando si somministra duloxetina in combinazione con altri farmaci o sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale, specialmente con meccanismo d’azione simile, inclusi l’alcol e farmaci sedativi (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, fenobarbital, antipsicotici e antistaminici sedativi), è necessario adottare precauzioni adeguate.

Inibitori della MAO. Il duloxetina non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori irreversibili non selettivi della monoaminoossidasi (IMAO) né per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del loro trattamento, a causa del rischio di sindrome serotoninergica. A causa del tempo di dimezzamento del duloxetina, gli inibitori della MAO non devono essere somministrati per almeno 5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con duloxetina. Quando si utilizzano inibitori della MAO reversibili e selettivi, come la moclobemide, il rischio di sindrome serotoninergica è inferiore, ma l’associazione non è comunque raccomandata. L’antibiotico linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della MAO e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con duloxetina.

Sindrome serotoninergica. In rari casi, la sindrome serotoninergica si è verificata in pazienti trattati con inibitori selettivi del reuptake della serotonina / inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SSRI/SNRI) in combinazione con agenti serotoninergici. È necessario somministrare Duloco® con cautela in combinazione con agenti serotoninergici, come SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici (ad esempio clomipramina o amitriptilina), inibitori della MAO (come moclobemide o linezolid), iperico (Hypericum perforatum), triptani, tramadolo, meperidina e triptofano.

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. Il duloxetina deve essere somministrato con cautela in associazione con anticoagulanti orali e agenti antitrombotici a causa dell’aumentato rischio di emorragia dovuto a un’interazione farmacodinamica.

Inoltre, sono stati osservati aumenti dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) quando pazienti in trattamento con duloxetina assumevano contemporaneamente warfarin. Tuttavia, uno studio di farmacologia clinica condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione concomitante di duloxetina e warfarin non ha causato variazioni clinicamente significative dell’INR rispetto ai livelli basali, né ha alterato la farmacocinetica del warfarin (R- e S-warfarin).

Farmaci contenenti duloxetina. È necessario evitare la co-somministrazione con altri medicinali contenenti duloxetina.

Preparati contenenti estratto di iperico. La co-somministrazione con il medicinale Duloco® determina frequentemente reazioni avverse.

Contraccettivi orali e altri steroidi. Gli studi in vitro indicano che il duloxetina non stimola l’attività catalitica del CYP3A. Studi specifici sull’interazione in vivo tra duloxetina e questi farmaci non sono stati condotti.

Antiacidi e antagonisti dei recettori H2 dell’istamina. L’assunzione di duloxetina insieme ad antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non influenza la velocità né il grado di assorbimento del duloxetina dopo somministrazione orale di 40 mg.

Induttori del CYP1A2. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nei fumatori la concentrazione plasmatica di duloxetina è quasi il 50% inferiore rispetto ai non fumatori.

Caratteristiche particolari di impiego.

Convulsioni ed episodi maniacali. Come per altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale, il duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni, episodi maniacali o disturbi bipolari.

Midriasi. Sono stati segnalati casi di midriasi in seguito all’assunzione di duloxetina; pertanto, la duloxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con pressione intraoculare elevata o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Pressione arteriosa e palpitazioni. In alcuni pazienti, l’assunzione di duloxetina può causare aumento della pressione arteriosa e ipertensione clinicamente significativa. Questo effetto può essere correlato all’azione noradrenergica della duloxetina. Sono stati riportati casi di crisi ipertensiva durante il trattamento con duloxetina, specialmente in pazienti con ipertensione arteriosa preesistente. Ai pazienti con ipertensione arteriosa e/o altre patologie cardiache si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa, in particolare durante il primo mese di trattamento. La duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti la cui patologia di base potrebbe essere compromessa da un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. È necessaria cautela nella prescrizione di duloxetina insieme a medicinali che possono alterarne il metabolismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con pressione arteriosa costantemente elevata, si raccomanda una riduzione della dose o una sospensione graduale del farmaco. Il trattamento di pazienti con ipertensione instabile non è consigliato.

Emorragie. Sono stati riportati diversi casi di emorragie, inclusi porpora, emorragia gastrointestinale ed ematomi, con l’uso di SSRI e SNRI, inclusa la duloxetina. La duloxetina aumenta il rischio di emorragia post-partum. Pazienti che assumono anticoagulanti e/o medicinali che influenzano la funzione piastrinica (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei o acido acetilsalicilico) e pazienti con diatesi emorragica devono usare cautela.

Iponatriemia. L’iponatriemia è stata osservata in pazienti in trattamento con duloxetina, inclusi casi con concentrazioni sieriche di sodio inferiori a 110 mmol/l. L’iponatriemia può essere associata al sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti anziani, specialmente in presenza di anamnesi di iponatriemia o condizioni che alterano l’equilibrio idrico. È necessario prescrivere con cautela ai pazienti a rischio di iponatriemia: anziani, persone con deficit di ormone antidiuretico, cirrosi epatica, disidratazione, pazienti in trattamento con diuretici.

Sindrome da sospensione. I sintomi da sospensione sono abbastanza comuni, specialmente in caso di interruzione improvvisa del trattamento. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati osservati in seguito a sospensione improvvisa si sono verificati in circa il 45% dei pazienti trattati con duloxetina e nel 23% di quelli trattati con placebo.

Il rischio di sintomi da sospensione, osservati con SSRI e SNRI, può dipendere da diversi fattori, tra cui la durata del trattamento, la dose del farmaco e la velocità di riduzione della dose. I sintomi sono generalmente di lieve o moderata gravità, ma in alcuni pazienti possono essere gravi. I sintomi da sospensione si manifestano solitamente nei primi giorni dopo l’interruzione del trattamento, anche se sono stati riportati casi in pazienti che avevano saltato accidentalmente una dose. In generale, questi sintomi si risolvono spontaneamente entro due settimane, anche se in alcuni pazienti possono persistere più a lungo (2-3 mesi o più). L’interruzione del trattamento deve avvenire gradualmente, con riduzione della dose, per un periodo non inferiore a 2 settimane.

Achillessia / agitazione psicomotoria. L’uso di duloxetina è stato associato allo sviluppo di achillessia, caratterizzata da eccitazione soggettivamente spiacevole o ansiosa, necessità di muoversi frequentemente e incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Questi sintomi si manifestano generalmente nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento della dose del farmaco può essere dannoso.

Epatite / aumento degli enzimi epatici. Aumenti significativi degli enzimi epatici (oltre 10 volte il valore normale) o danni epatici con colestasi o aumento marcato degli enzimi associati a lesione epatica si sono verificati raramente. La maggior parte dei casi è stata segnalata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è generalmente di tipo epatocellulare. È necessario prescrivere con cautela la duloxetina a pazienti che assumono farmaci che possono causare danni epatici.

Presenza di saccarosio e zucchero. Le capsule gastroresistenti Duloco® non devono essere somministrate a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Insufficienza renale. Una concentrazione plasmatica aumentata di duloxetina è stata osservata in pazienti con grave insufficienza renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min). Per i pazienti con grave insufficienza renale, vedere la sezione «Controindicazioni». Per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sindrome serotoninergica / sindrome neurolettica maligna. Come con altri agenti serotoninergici, la sindrome serotoninergica o la sindrome neurolettica maligna (SNM), potenzialmente pericolose per la vita, possono verificarsi durante il trattamento con duloxetina, specialmente in caso di assunzione concomitante con altri agenti serotoninergici (inclusi SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici e triptani), con farmaci che alterano il metabolismo della serotonina, come gli inibitori della monoaminoossidasi (IMAO), con farmaci antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad esempio: agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (ad esempio: tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), alterazioni del sistema neuromuscolare (ad esempio: iperreflessia, mancata coordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio: nausea, vomito, diarrea). Nella sua forma più grave, la sindrome serotoninergica può assomigliare alla SNM, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, aumento della creatinchinasi sierica, instabilità autonomica con possibili fluttuazioni rapide dei parametri vitali e alterazioni dello stato mentale.

Se il trattamento concomitante con duloxetina e altri farmaci serotoninergici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta sorveglianza del paziente, specialmente all’inizio del trattamento e in caso di aumento della dose.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente con l’assunzione concomitante di duloxetina e preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Farmaci contenenti duloxetina. La duloxetina è disponibile sotto diversi marchi commerciali con indicazioni diverse (trattamento del dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d’ansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo). Si deve evitare l’assunzione concomitante di più farmaci contenenti duloxetina.

Suicidio. Disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato. La depressione è associata a un aumento del rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione significativa. Lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato fino al miglioramento clinico, poiché la remissio può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o oltre. L’esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio aumenta nelle fasi iniziali del trattamento.

Altri disturbi psichici per i quali Duloco® è indicato sono anch’essi associati a un aumento del rischio di eventi suicidari. Inoltre, questi disturbi psichici possono essere comorbidi quando accompagnano il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, è necessario adottare misure di cautela nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore e con altri disturbi psichici. Nei pazienti con anamnesi di comportamenti suicidari o con elevato livello di ideazione suicidaria, il rischio di comportamento suicidario è maggiore, quindi è necessario un monitoraggio più rigoroso durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sull’uso di antidepressivi nei disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario durante o immediatamente dopo la terapia con duloxetina. Durante il trattamento, specialmente nelle fasi iniziali, è necessario un attento monitoraggio, soprattutto nei pazienti a rischio, e un’adeguata regolazione della dose.

Un’attenta sorveglianza del paziente, specialmente nei soggetti ad alto rischio, deve accompagnare il trattamento farmacologico, in particolare nelle fasi iniziali e dopo modifiche della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere informati della necessità di riconoscere qualsiasi peggioramento clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, nonché della necessità di cercare immediatamente assistenza medica se questi sintomi si manifestano.

Disfunzione sessuale. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono state riportate segnalazioni di disfunzione sessuale persistente, con sintomi che persistono nonostante l’interruzione degli SSRI/SNRI.

Dolore neuropatico periferico diabetico. Sono stati riportati casi isolati di ideazione suicidaria e comportamento suicidario durante o immediatamente dopo la terapia con duloxetina, come con altri farmaci con azione farmacologica simile (antidepressivi). I medici devono informare i pazienti della necessità di segnalare qualsiasi sensazione di ansia.

Anziani. I dati sull’uso di Duloco® alla dose di 120 mg negli anziani con disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nella prescrizione della dose massima in pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).

Uso in bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni). Duloco® non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni). Comportamento suicidario (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici in bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare il trattamento, è necessario un attento monitoraggio per rilevare l’insorgenza di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza in bambini e adolescenti riguardo alla crescita, maturazione, sviluppo cognitivo e comportamentale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Fertilità. Negli studi sugli animali, la duloxetina non ha influenzato la fertilità maschile. Negli animali femmina, gli effetti sono stati osservati solo a dosi tossiche per l’organismo materno.

Gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con AUC di duloxetina inferiore all’esposizione clinica massima (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Secondo i dati di due grandi studi osservazionali, non si prevede un aumento del rischio generale di malformazioni congenite gravi (uno studio condotto negli Stati Uniti con 2500 persone che hanno assunto duloxetina nel I trimestre, e uno studio nell’UE con 1500 persone che hanno assunto duloxetina nel I trimestre). L’analisi di malformazioni specifiche, come difetti cardiaci, non ha mostrato risultati conclusivi.

Nello studio condotto nell’UE, l’esposizione alla duloxetina nei trimestri avanzati della gravidanza (in qualsiasi momento dal 20° settimana di gestazione fino al parto) è stata associata a un aumento del rischio di parto pretermine (quasi 2 volte, corrispondente a circa 6 parto pretermine aggiuntivi ogni 100 donne che hanno assunto duloxetina negli ultimi trimestri). La maggior parte dei parti si è verificata tra la 35ª e la 36ª settimana di gravidanza. Nello studio condotto negli Stati Uniti, questa associazione non è stata osservata.

I dati osservazionali statunitensi hanno confermato un rischio aumentato (quasi 2 volte) di emorragia post-partum dopo assunzione di duloxetina nel mese precedente il parto.

I dati epidemiologici indicano che l’uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nei trimestri avanzati, aumenta il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene il legame tra PPHN e il trattamento con SNRI non sia stato studiato, questo potenziale rischio non può essere escluso con l’uso di duloxetina, data la sua azione farmacologica (inibizione della ricaptazione della serotonina).

Come con altri farmaci serotoninergici, nei neonati possono manifestarsi sintomi da astinenza se la madre ha assunto duloxetina prima del parto. I sintomi da astinenza includono ipotensione ortostatica, tremore, sindrome di ipereccitabilità neuropsichica, difficoltà di deglutizione, suzione, disturbi respiratori, convulsioni. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi si sono manifestati immediatamente dopo la nascita o nei primi giorni di vita.

L’uso di duloxetina durante la gravidanza è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. Le donne devono essere informate di comunicare al medico se sono incinte o pianificano una gravidanza durante il trattamento con duloxetina.

Allattamento

Secondo uno studio condotto in 6 donne durante l’allattamento, la duloxetina è scarsamente escreta nel latte materno nell’organismo umano. La dose giornaliera per il neonato, calcolata in mg/kg di peso corporeo, corrisponde allo 0,14% della dose materna (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). La sicurezza dell’uso di duloxetina nei neonati non è nota; pertanto, l’allattamento al seno durante il trattamento con duloxetina non è raccomandato.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto della duloxetina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di operare macchinari. La duloxetina può causare effetti sedativi e capogiri. Pertanto, in caso di comparsa di sedazione o capogiri, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida o l’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Depressione maggiore. Duloxetina viene somministrata alla dose di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Ad alcuni pazienti può essere raccomandata una dose giornaliera superiore a 60 mg, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni. La possibilità di utilizzare dosi superiori a 120 mg non è stata valutata sistematicamente.

L'effetto terapeutico si manifesta entro 2-4 settimane.

Dopo il consolidamento dell'effetto antidepressivo, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti che rispondono alla duloxetina e che hanno anamnesi di episodi depressivi gravi ricorrenti, può essere preso in considerazione un ulteriore trattamento a lungo termine con dosi di 60-120 mg al giorno.

Disturbo d'ansia generalizzato. La dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. In caso di risposta insufficiente al trattamento, la dose deve essere aumentata a 60 mg al giorno, che rappresenta la dose di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti.

Se non si ottiene un effetto sufficiente con la dose di 60 mg, può essere considerato un aumento della dose fino a 90 o 120 mg al giorno. L'aumento della dose deve basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità. Dopo il consolidamento dell'effetto, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi per prevenire le ricadute.

Dolore neuropatico periferico diabetico. La dose iniziale raccomandata è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Ad alcuni pazienti può essere somministrata una dose giornaliera superiore a 60 mg, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni.

L'effetto terapeutico deve essere valutato dopo 2 mesi. Nei pazienti con risposta iniziale inadeguata al trattamento, è improbabile un'ulteriore risposta dopo questo periodo.

Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato periodicamente (almeno ogni 3 mesi).

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Duloco® non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica. Duloco® non deve essere somministrato ai pazienti affetti da malattie epatiche che possono causare insufficienza epatica.

Pazienti anziani. Non è raccomandata alcuna regolazione della dose nei pazienti anziani basata esclusivamente sull'età. Tuttavia, si deve prestare cautela nel trattamento dei pazienti anziani, in particolare quando si utilizza Duloco® alla dose di 120 mg al giorno nel trattamento della depressione maggiore, per cui i dati disponibili sono limitati (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Interruzione del trattamento. Si deve evitare l’interruzione brusca del trattamento. Alla sospensione della terapia, la dose di Duloco® deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno 1-2 settimane al fine di ridurre il rischio di sintomi da astinenza (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Effetti indesiderati»). Se dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento compaiono sintomi intollerabili, si può ripristinare l’uso della dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico potrà proseguire con una riduzione più graduale della dose.

Pediatria.

La duloxetina non è raccomandata per l’uso nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) per il trattamento della depressione maggiore a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza e sull’efficacia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

La sicurezza e l’efficacia della duloxetina nel trattamento del disturbo d’ansia generalizzato nei bambini di età compresa tra i 7 e i 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche».

La sicurezza e l’efficacia della duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina, assunta da sola o in associazione con altri medicinali, con dosi fino a 5400 mg. Sono noti alcuni casi letali dopo sovradosaggio di duloxetina, prevalentemente in combinazione con altri farmaci, con dosi di circa 1000 mg. I sintomi del sovradosaggio (dopo assunzione di sola duloxetina o in associazione con altri medicinali) hanno incluso sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia.

Trattamento in caso di sovradosaggio. Non sono noti antidoti specifici. In caso di comparsa della sindrome serotoninergica è necessario un trattamento specifico (ciproheptadina e/o controllo della temperatura corporea). È necessario verificare la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda il monitoraggio della funzione cardiaca e il controllo dei parametri vitali fondamentali, insieme a misure sintomatiche e di supporto appropriate. Il lavaggio gastrico può essere indicato se effettuato immediatamente dopo l’assunzione del farmaco o nei pazienti con sintomi da sovradosaggio. Il carbone attivo riduce l’assorbimento del farmaco. La duloxetina ha un ampio volume di distribuzione nel corpo, pertanto diuresi forzata, emoperfusione ed emodialisi sono improbabili di essere utili.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni registrate nei pazienti che assumevano duloxetina sono state nausea, cefalea, bocca secca, sonnolenza e capogiri. La maggior parte delle reazioni avverse segnalate erano di grado lieve o moderato, insorgevano generalmente all'inizio del trattamento e tendevano a risolversi spontaneamente, anche con la prosecuzione della terapia.

Nella tabella riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate durante l'assunzione di duloxetina, in base ai dati ottenuti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo.

Valutazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non noto
Infezioni e infestazioni
		Laringite
Patologie del sistema endocrino
			Ipotiroidismo
Patologie del sistema immunitario
			Reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
	Diminuzione dell'appetito	Iperglicemia (soprattutto nei pazienti con diabete mellito)	Disidratazione, iponatriemia, insufficienza dell'ormone antidiuretico (ADH)6
Patologie del sistema nervoso
Cefalea, sonnolenza	Tremore, parestesia, capogiri, letargia	Mioclonia, acatisia7, nervosismo, disturbi di attenzione, discinesia, alterazione del gusto, sindrome delle gambe senza riposo, sonno disturbato	Sindrome serotoninergica6, convulsioni1, agitazione psicomotoria6, disturbi extrapiramidali6
Patologie psichiatriche
	Insonnia, eccitazione, riduzione del libido, ansia, visioni anomale e anorgasmia	Disturbi del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia, ideazione suicidaria5,7	Mania, allucinazioni, aggressività e ostilità4, comportamento suicidario5,7
Patologie dell'occhio
	Offuscamento della vista	Midriasi, disturbi visivi	Glaucoma
Patologie dell'orecchio e del labirinto
	Acufene1	Vertigini, dolore all'orecchio
Patologie cardiache
	Palpitazioni	Tachicardia, aritmia sopraventricolare, fibrillazione, soprattutto atriale			Cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia da Takotsubo)
Patologie vascolari
	Flush, aumento della pressione arteriosa3	Ipertensione arteriosa3,7, ipotensione ortostatica2, perdita di coscienza2, sensazione di freddo agli arti	Crisi ipertensiva3,6
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
	Starnuti	Laringospasmo, emorragia nasale	Malattia polmonare interstiziale10, pneumonite eosinofila6
Patologie gastrointestinali
Nausea, bocca secca	Stipsi, diarrea, vomito, dispepsia, meteorismo, dolore addominale	Emorragia gastrointestinale7, gastroenterite, eruttazione, gastrite, disfagia	Stomatite, alito cattivo, sangue nelle feci, colite microscopica9
Patologie epatiche e della colecisti
		Aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina), epatite3, danno epatico acuto	Ictericia6, insufficienza epatica6
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	Incremento della sudorazione, eruzioni cutanee	Transpirazione notturna, dermatite da contatto, orticaria, sudore freddo, fotosensibilizzazione, aumentata tendenza alla formazione di ecchimosi	Angioedema6, sindrome di Stevens-Johnson6	Vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
	Dolore muscoloscheletrico, spasmo muscolare	Contrazioni muscolari, sensazione di rigidità muscolare	Trisma
Patologie renali e delle vie urinarie
	Disuria, polakiuria	Ritenzione urinaria, difficoltà ad iniziare la minzione, nicturia, poliuria, riduzione del flusso urinario	Odore anomalo dell'urina
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
	Disfunzione erettile, disturbi o ritardo dell'eiaculazione	Disturbi mestruali, disfunzione sessuale, emorragie ginecologiche, dolore testicolare	Sintomi della menopausa, galattorrea, iperprolattinemia, emorragia post-partum6
Patologie generali
	Stanchezza, caduta8	Dolore al petto7, malessere generale, sensazione di freddo, sete, brividi, debolezza, sensazione di calore, disturbi della deambulazione
Esami diagnostici
	Diminuzione del peso corporeo	Aumento del peso corporeo, aumento del livello della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento del livello di potassio nel sangue	Aumento del livello di colesterolo nel sangue

• Convulsioni e ronzio nelle orecchie sono stati osservati dopo l’interruzione del trattamento.
  • I casi di ipotensione ortostatica e di perdita di coscienza si sono verificati prevalentemente all’inizio del trattamento.
    • Vedi sezione «Particolari di impiego».
      • Sono stati segnalati casi di aggressività e irritabilità all’inizio del trattamento e dopo l’interruzione dello stesso.
        • Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidari durante il trattamento e immediatamente dopo l’interruzione dello stesso (vedi sezione «Particolari di impiego»).
          • La frequenza delle reazioni avverse è stata stabilita in base ai dati post-marketing; non è stata osservata negli studi clinici controllati con placebo.
            • Statisticamente non significativamente diversa rispetto al gruppo placebo.
              • I casi di cadute sono risultati più frequenti negli anziani (≥ 65 anni).
                • Frequenza calcolata sulla base di tutti i dati degli studi clinici.
                  • Frequenza stimata sulla base di studi clinici controllati con placebo.

L’interruzione del trattamento (soprattutto un’interruzione brusca) è spesso accompagnata dal cosiddetto «sindrome da sospensione». Le reazioni avverse più comuni in questi casi sono: capogiri, sonnolenza, disturbi della sensibilità (inclusi parestesia o sensazione di scossa elettrica, specialmente nella testa), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, ansia o agitazione, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini.

Generalmente, con l’uso di SSRI e SNRI, questi fenomeni sono di intensità lieve o moderata e si risolvono spontaneamente; tuttavia, in alcuni pazienti possono risultare gravi e/o prolungati. Pertanto, qualora non vi sia necessità di proseguire il trattamento con duloxetina, si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente, riducendo la dose del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Particolari di impiego»).

In tre studi clinici di 12 settimane di fase acuta con duloxetina in pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un lieve ma statisticamente significativo aumento della glicemia a digiuno. I livelli di HbA1c sono rimasti stabili sia nel gruppo che assumeva duloxetina sia in quello placebo. Nella fase di mantenimento di questi studi, protrattasi fino a 52 settimane, è stato osservato un aumento dei livelli di HbA1c sia nel gruppo duloxetina sia in quello di controllo, ma l’aumento medio nel gruppo trattato con duloxetina è stato dello 0,3%. È stato inoltre osservato un lieve aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina, mentre questi parametri di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo di controllo.

L’intervallo QT, corretto per la frequenza cardiaca nei pazienti che assumevano duloxetina, non differiva da quello dei pazienti che assumevano placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra i pazienti che assumevano duloxetina e quelli che assumevano placebo.

Pediatria

Negli studi clinici, 509 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore e 241 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo d’ansia generalizzato sono stati trattati con duloxetina. Nel complesso, il profilo delle reazioni avverse della duloxetina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Nel complesso, in 467 pazienti pediatrici inizialmente randomizzati al trattamento con duloxetina negli studi clinici, si è osservata una perdita media di peso di 0,1 kg dopo 10 settimane, rispetto a un aumento medio di 0,9 kg in 353 pazienti che assumevano placebo. Successivamente, durante il periodo di estensione della durata da quattro a sei mesi, nei pazienti si è osservata una tendenza media al recupero del valore atteso di percentuale di peso basato sui dati della popolazione relativi ai coetanei dello stesso sesso ed età.

Negli studi della durata massima di 9 mesi, nei bambini trattati con duloxetina è stato osservato un calo medio complessivo dell’1% nella percentuale di crescita: una diminuzione del 2% nei bambini (7–11 anni) e un aumento dello 0,3% negli adolescenti (12–17 anni) (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Capsule rigide a rilascio gastroresistente da 30 mg o 60 mg. 10 capsule in blister. 3 o 6 blister in una confezione (confezionamento in bulk della ditta produttrice Laboratorios Normon, S.A., Spagna).

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.