Duloxetine®

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DULOXENTA® (DULOXENTA®)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de duloxetina;

1 cápsula entérica dura contiene 30 mg o 60 mg de duloxetina en forma de clorhidrato de duloxetina;

Excipientes: azúcar esférico (sacarosa, almidón de maíz), hipromelosa, sacarosa, ftalato de hipromelosa, talco, citrato de trietilo;

cubierta de la cápsula de dosis de 30 mg: dióxido de titanio (E 171), indigotina (E 132), gelatina, tinta de impresión (laca, óxido de hierro negro (E 172));

cubierta de la cápsula de dosis de 60 mg: dióxido de titanio (E 171), indigotina (E 132), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina, tinta de impresión (laca, óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras entéricas.

Propiedades físico-químicas principales:

dosis de 30 mg: pellets de color blanco a casi blanco, contenidos en una cápsula de gelatina dura tamaño nº 3, con cuerpo de color blanco y tapón de color azul oscuro; en el cuerpo está impreso "30" en color negro;

dosis de 60 mg: pellets de color blanco a casi blanco, contenidos en una cápsula de gelatina dura tamaño nº 1, con cuerpo de color verde amarillento y tapón de color azul oscuro; en el cuerpo está impreso "60" en color negro.

Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos. Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina, sin afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos.

La duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones del cerebro de animales.

La duloxetina normalizó los umbrales del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y redujo el comportamiento relacionado con el dolor en un modelo de dolor continuo. Se considera que el efecto analgésico de la duloxetina se debe a la potenciación de las vías descendentes inhibitorias del dolor en el sistema nervioso central.

Farmacocinética.

La duloxetina se administra como un enantiómero individual. La duloxetina se metaboliza intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico), seguido de conjugación. La farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (en general, del 50-60 %), parcialmente atribuible al sexo, edad, tabaquismo y estado metabólico del CYP2D6.

Absorción

Tras la administración oral, la duloxetina se absorbe bien. La concentración máxima se alcanza a las 6 horas tras la ingestión del medicamento. La biodisponibilidad absoluta de la duloxetina tras la administración oral oscila entre el 32 % y el 80 % (en promedio, 50 %). La ingestión de alimentos retrasa el tiempo de absorción, aumentando el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de 6 a

10 horas, reduciéndose simultáneamente la absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen relevancia clínica.

Distribución

La duloxetina se une eficazmente a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente un 96 %), tanto a la albúmina como al alfa-1-glicoproteína ácida. La insuficiencia hepática o renal no afecta la unión a proteínas.

Biotransformación

La duloxetina se metaboliza intensamente, y los metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi-6-metoxi-duloxetina. Según estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de la duloxetina son farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de la duloxetina no se ha estudiado específicamente en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6. Datos limitados indican que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más elevados.

Eliminación

El periodo de semieliminación de la duloxetina es de 12 horas. La depuración plasmática media de la duloxetina es de 101 l/h.

El periodo de semieliminación de la duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (en promedio, 12 horas). Tras administración intravenosa, la depuración plasmática de la duloxetina varía entre 22 l/h y

46 l/h (en promedio, 36 l/h). Tras administración oral, la depuración plasmática aparente de la duloxetina oscila entre 33 y 261 l/h (en promedio, 101 l/h).

Grupos poblacionales especiales

Sexo: se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (la depuración aparente desde el plasma es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en el solapamiento del rango de depuración, las diferencias farmacocinéticas según el sexo no justifican recomendaciones de dosis más bajas para pacientes de sexo femenino.

Edad: se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y mujeres de edad avanzada (≥ 65 años) (el AUC aumenta aproximadamente un 25 %, y el periodo de semieliminación es aproximadamente un 25 % más largo en pacientes de edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada (ver secciones «Vía de administración y dosis***»*** y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos regularmente a diálisis, se observó un incremento doble en la concentración de duloxetina y en la exposición (AUC) en comparación con sujetos sanos. Los datos farmacocinéticos sobre la duloxetina son limitados en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática. La enfermedad hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) influye en la farmacocinética de la duloxetina. En comparación con voluntarios sanos, la depuración plasmática aparente de la duloxetina fue un 79 % menor, el periodo de semieliminación terminal aparente fue 2,3 veces más largo y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con enfermedad hepática de grado moderado. La farmacocinética de la duloxetina y sus metabolitos no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Mujeres lactantes. El efecto de la duloxetina se estudió en 6 mujeres lactantes que habían pasado al menos 12 semanas desde el parto. La duloxetina se detecta en la leche materna, y su concentración en equilibrio en la leche materna es aproximadamente una cuarta parte de la concentración en plasma. La cantidad de duloxetina en la leche materna es aproximadamente 7 µg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no influye en la farmacocinética de la duloxetina.

Población pediátrica. La farmacocinética de la duloxetina en niños de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor, tras la administración oral de 20-120 mg una vez al día, se caracterizó mediante un análisis de modelado poblacional basado en datos de

3 estudios. Las concentraciones plasmáticas de duloxetina predichas por el modelo en pacientes pediátricos se encontraron principalmente dentro del rango de concentraciones observado en pacientes adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Duloxetina® está indicado en adultos.

Para más información, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

La contraindicación para la administración del medicamento es hipersensibilidad al duloxetino o a cualquiera de los excipientes del producto.

No se debe administrar duloxetino junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) no selectivos e irreversibles (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se debe administrar duloxetino a pacientes con enfermedad hepática, ya que puede provocar insuficiencia hepática (véase la sección «Farmacocinética»).

No se debe administrar duloxetino en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2), debido al aumento de la concentración plasmática de duloxetino (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se debe administrar duloxetino a pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se debe administrar duloxetino a pacientes con hipertensión inestable, ya que podría provocar una crisis hipertensiva (véase la sección «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inhibidores de la MAO. No se debe administrar duloxetino en combinación con inhibidores de la MAO no selectivos e irreversibles, ni durante al menos 14 días tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO, debido al riesgo de síndrome serotoninérgico. En función del periodo de semivida del duloxetino, tras la interrupción del tratamiento con Duloxetina® debe transcurrir un mínimo de 5 días antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la MAO (véase la sección «Precauciones de uso»).

El riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico es menor con inhibidores reversibles y selectivos de la MAO, como la moclobemida, pero no se recomienda el uso combinado. El antibiótico linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la MAO, por lo que no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo el medicamento Duloxetina® (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo del duloxetino, es probable que la administración concomitante de duloxetino con inhibidores potentes del CYP1A2 provoque un aumento de la concentración de duloxetino. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), que es un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático del duloxetino aproximadamente en un 77 % y aumenta el AUCo-t en seis veces. Por ello, no se debe administrar duloxetino junto con inhibidores del CYP1A2, especialmente con fluvoxamina.

Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central.

No se ha evaluado sistemáticamente el riesgo del uso de duloxetino en combinación con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, salvo los casos descritos en esta sección. Por tanto, se debe tener precaución al administrar Duloxetina® en combinación con otros medicamentos o sustancias que actúen sobre el SNC, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, neurolépticos, fenobarbital, antihistamínicos sedantes).

Síndrome serotoninérgico. Rara vez se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes que han recibido inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina (ISRSN) junto con agentes serotoninérgicos. Se debe tener precaución al administrar duloxetino en combinación con agentes serotoninérgicos y antidepresivos tricíclicos, como la clomipramina o la amitriptilina, inhibidores de la MAO, como la moclobemida o el linezolid, extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o triptanes, buprenorfina, tramadol, meperidina o triptófano.

Efecto del duloxetino sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2: la administración concomitante de duloxetino (60 mg dos veces al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la teofilina, sustrato del CYP1A2.

Medicamentos metabolizados por el CYP2D6. El duloxetino es un inhibidor moderado del CYP2D6. La administración de duloxetino a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato del CYP2D6, aumentó el AUC de desipramina en tres veces. La administración concomitante de duloxetino (40 mg dos veces al día) aumentó el AUC en estado estacionario de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afectó a la farmacocinética del metabolito 5-hidroxi; por lo tanto, no se recomiendan ajustes de dosis. Se recomienda precaución al administrar el medicamento duloxetino junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos [TCA], como la nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que el duloxetino no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción del medicamento in vivo.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. El duloxetino debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al riesgo potencial de hemorragia por interacción farmacodinámica. Además, se han registrado aumentos de los valores de INR cuando se administró duloxetino a pacientes que recibían warfarina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetino y warfarina en voluntarios sanos en condiciones de hospitalización en un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente relevantes en el INR desde el nivel basal ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Efecto de otros medicamentos sobre el duloxetino

Antiácidos y antagonistas H2. La administración concomitante de duloxetino con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o con famotidina, no afectó a la velocidad ni al grado de absorción del duloxetino tras la administración oral de una dosis de 40 mg.

Inductores del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetino casi un 50 % más bajas en comparación con personas no fumadoras.

Características de uso.

Convulsiones y manía. Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, se debe tener precaución al prescribir duloxetina a pacientes con antecedentes de convulsiones epilépticas, manía o trastornos bipolares.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con la administración de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con presión intraocular elevada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Presión arterial y frecuencia cardíaca. En algunos pacientes, la administración de duloxetina puede provocar aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa. Esto podría estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas durante el tratamiento con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión arterial preexistente. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial conocida y/o con otras enfermedades cardíacas, especialmente durante el primer mes de tratamiento. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes cuyo estado clínico pueda verse comprometido por un aumento del pulso o de la presión arterial. Asimismo, debe tenerse precaución al administrar duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes que presenten un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con duloxetina, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender gradualmente el medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). No se debe iniciar el tratamiento con duloxetina en pacientes con hipertensión no controlada (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con alteraciones graves de la función renal sometidos a hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Para pacientes con alteraciones graves de la función renal, ver sección «Contraindicaciones». Para información sobre pacientes con disfunción renal leve o moderada, ver sección «Posología y forma de administración».

Síndrome serotoninérgico/síndrome neuroléptico maligno (SNM). Como con otros agentes serotoninérgicos, el tratamiento con duloxetina puede provocar un síndrome serotoninérgico o un síndrome neuroléptico maligno potencialmente mortal, especialmente cuando se administra junto con otros agentes serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos o triptanes), agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como los inhibidores de la MAO, o con fármacos antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina, o buprenorfina, que pueden afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el tratamiento combinado con duloxetina y otros medicamentos serotoninérgicos/neurolépticos que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente durante la iniciación del tratamiento y el aumento de la dosis.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al SNM, incluyendo hipertermia, rigidez muscular, aumento de los niveles séricos de creatincinasa, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y alteraciones del estado mental.

Medicamentos que contienen hierba de San Juan. Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes cuando se administra conjuntamente Duloxenta® con productos vegetales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Suicidio.

Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada.

La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (fenómenos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se logre una remisión significativa. El paciente debe ser vigilado estrechamente hasta que se logre una mejoría notable, ya que la remisión puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más tiempo. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio aumenta en las fases iniciales del tratamiento.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se indica el uso de Duloxenta® también pueden asociarse con un riesgo aumentado de fenómenos suicidas. Además, estos trastornos psiquiátricos pueden ser comórbidos cuando acompañan al trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, deben adoptarse las mismas precauciones al tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor o con otros trastornos mentales. En pacientes con antecedentes de conductas suicidas o pensamientos suicidas significativos, el riesgo de conducta suicida es mayor, por lo que se requiere una vigilancia más estrecha durante el tratamiento.

Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de conducta suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años. Se han notificado casos de pensamientos suicidas y conducta suicida durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante la terapia, especialmente en las primeras fases y durante los cambios de dosis, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente a aquellos en grupos de riesgo, y realizar ajustes de dosis adecuados. Los pacientes y quienes los cuidan deben informarse sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, pensamientos o conductas suicidas y cambios inusuales en el comportamiento, y deben buscar atención médica inmediata si estos síntomas aparecen.

Dolor neuropático periférico diabético. Se han notificado casos aislados de pensamientos suicidas y conducta suicida durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su finalización, como con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de informar sobre cualquier sensación de preocupación.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años.

Duloxenta® no debe usarse para tratar a niños y adolescentes menores de 18 años. En estudios clínicos, se observó con mayor frecuencia comportamiento relacionado con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta opositiva e ira) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo. Si, por necesidad clínica, se decide iniciar el tratamiento, el paciente debe vigilarse cuidadosamente en busca de aparición de síntomas suicidas (ver sección «Farmacodinámica»). Además, no existen datos a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes respecto al crecimiento, desarrollo y maduración cognitiva y conductual (ver sección «Reacciones adversas»).

Hemorragias. Se han notificado varios casos de hemorragias, incluyendo hematomas, púrpura y hemorragia gastrointestinal, con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), incluyendo duloxetina. La duloxetina puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que pueden afectar la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico), así como en pacientes con predisposición conocida a hemorragias.

Hiponatremia. Durante el uso de duloxetina se han notificado casos de hiponatremia, incluyendo casos con niveles séricos de sodio inferiores a 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos de hiponatremia se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente en combinación con condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Debe administrarse con precaución a pacientes con mayor riesgo de hiponatremia (por ejemplo, pacientes de edad avanzada), pacientes con cirrosis hepática, pacientes deshidratados y pacientes que reciben diuréticos.

Síndrome de retirada. Los síntomas del síndrome de retirada son bastante frecuentes, especialmente tras la interrupción brusca del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, los efectos adversos tras la interrupción brusca del tratamiento ocurrieron en aproximadamente el 45 % de los pacientes que recibieron duloxetina y en el 23 % de los que recibieron placebo. El riesgo de aparición de síntomas de retirada con ISRS e IRSN depende de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento, así como la velocidad de reducción de la dosis. Las reacciones más frecuentes se describen en la sección «Reacciones adversas». Por lo general, estos síntomas son leves o moderados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves y suelen aparecer durante los primeros días tras la interrupción del tratamiento. Muy raramente, estos síntomas se han observado en pacientes que accidentalmente omitieron una dosis. Estos síntomas disminuyen espontáneamente y suelen desaparecer en un plazo de 2 semanas, aunque en algunas personas pueden persistir durante períodos más largos (2-3 meses o más). Por lo tanto, se recomienda reducir gradualmente la dosis de duloxetina al finalizar el tratamiento durante un período de al menos 2 semanas, según las necesidades del paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de duloxetina en dosis de 120 mg en personas de edad avanzada con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes de edad avanzada con la dosis máxima (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Aquiescencia/ansiedad psicomotora. La administración de duloxetina puede provocar aquiescencia, caracterizada por una inquietud subjetiva desagradable o ansiosa y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de la imposibilidad de permanecer sentado o de pie. Estos síntomas aparecen durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, un aumento de la dosis podría ser perjudicial.

Medicamentos que contienen duloxetina. La duloxetina, bajo diferentes marcas comerciales, se utiliza para varios indicaciones (dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Debe evitarse la administración simultánea de varios de estos medicamentos.

Aumento de enzimas hepáticas. Aumentos significativos de las enzimas hepáticas (más de 10 veces el valor normal) o daño hepático con colestasis, o aumentos significativos de enzimas junto con daño hepático, han sido raros (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los informes se produjeron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático suele tener un carácter hepatocelular. Debe administrarse con precaución a pacientes que toman medicamentos que puedan provocar daño hepático.

Disfunción sexual. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual persistente, en los que los síntomas continúan a pesar de la interrupción del tratamiento con ISRS/IRSN.

Presencia de sacarosa. Duloxenta® contiene sacarosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de sacarosa-isomaltasa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa. Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los estudios en animales mostraron que la toxicidad reproductiva de la duloxetina, medida por exposición sistémica (AUC), es inferior a la exposición clínica máxima.

Según datos de dos grandes estudios observacionales, no se prevé un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas importantes (un estudio realizado en EE. UU. incluyó a 2500 mujeres que usaron duloxetina durante el primer trimestre, y otro en la UE incluyó a 1500 mujeres que usaron duloxetina durante el primer trimestre). El análisis de malformaciones específicas, como malformaciones cardíacas, mostró resultados no concluyentes.

En un estudio realizado en la UE, la exposición a duloxetina en etapas tardías del embarazo (en cualquier momento desde la semana 20 de gestación hasta el parto) se asoció con un mayor riesgo de parto prematuro (menos del doble, lo que equivale aproximadamente a 6 partos prematuros adicionales por cada 100 mujeres que usaron duloxetina en etapas tardías del embarazo). La mayoría ocurrieron entre las semanas 35 y 36 de gestación. En el estudio realizado en EE. UU., no se observó esta asociación.

Los datos observacionales indican un riesgo aumentado (menos del doble) de hemorragia posparto tras la exposición a duloxetina durante el mes previo al nacimiento.

Los datos epidemiológicos sugieren que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPN). Aunque la relación entre HPPN y el tratamiento con IRSN no ha sido estudiada, este riesgo potencial no puede descartarse con el uso de duloxetina, dada su acción farmacológica similar (inhibición de la recaptación de serotonina).

Como con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de abstinencia si la madre usó duloxetina antes del parto. Los síntomas de abstinencia incluyen hipotonía, temblor, síndrome de hiperexcitabilidad neuropsicológica, dificultad para tragar y mamar, trastornos respiratorios y convulsiones. En la mayoría de los casos, estos síntomas aparecen inmediatamente después del nacimiento o durante los primeros días de vida.

El uso del medicamento durante el embarazo solo se recomienda si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres que toman duloxetina deben informar a su médico si quedan embarazadas o planean quedar embarazadas.

Lactancia

La duloxetina se excreta débilmente en la leche materna, datos obtenidos de un estudio con 6 pacientes lactantes que no amamantaron a sus hijos. La dosis estimada para el niño, calculada como 1 mg por 1 kg de peso corporal, equivale aproximadamente al 0,14 % de la dosis materna. La seguridad del uso de duloxetina en niños es desconocida; por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con duloxetina.

Fertilidad

En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina, y los efectos en las mujeres solo se observaron a dosis que provocaron toxicidad materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la duloxetina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Duloxenta® puede provocar efectos sedantes y mareo. Los pacientes deben informarse de que, si experimentan sedación o mareo, deben abstenerse de actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral

Depresión mayor: la dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada de duloxetina es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis puede aumentarse por encima de 60 mg una vez al día hasta una dosis máxima de 120 mg por día, dividida en tomas iguales. No se han evaluado sistemáticamente dosis superiores a 120 mg desde el punto de vista de los datos clínicos. Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren que el aumento de la dosis sea eficaz en pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada.

El efecto terapéutico del tratamiento se manifiesta en un plazo de 2 a 4 semanas.

Tras lograr un efecto antidepresivo sostenido, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen antecedentes de episodios recurrentes de depresión mayor, se debe considerar un tratamiento prolongado con una dosis de mantenimiento de 60-120 mg por día.

Trastorno de ansiedad generalizada: la dosis inicial recomendada es de 30 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos. En pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento, la dosis debe aumentarse a 60 mg, que es la dosis de mantenimiento habitual en la mayoría de los pacientes.

En pacientes con depresión mayor asociada, la dosis inicial y de mantenimiento es de 60 mg una vez al día (véanse también las recomendaciones de dosificación anteriores).

Dosis de hasta 120 mg por día han demostrado ser eficaces y han sido evaluadas en cuanto a seguridad en estudios clínicos. Por tanto, en pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg, puede considerarse el aumento de la dosis hasta 90 mg o 120 mg. El aumento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Tras alcanzar un efecto terapéutico sostenido, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Dolor neuropático periférico diabético: la dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingesta de alimentos. Dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta una dosis máxima de 120 mg por día dividida en tomas iguales, han sido evaluadas en cuanto a seguridad en estudios clínicos. La concentración plasmática de duloxetina presenta una gran variabilidad interindividual (véase la sección «Farmacocinética»). Por tanto, algunos pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis más alta.

El efecto terapéutico del tratamiento se manifiesta en un plazo de 2 meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es poco probable obtener una respuesta adicional tras este período. El efecto terapéutico debe reevaluarse periódicamente (al menos cada 3 meses) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada únicamente por motivos de edad. Sin embargo, como con cualquier medicamento, debe tenerse precaución al tratar a pacientes ancianos, especialmente al utilizar Duloxenta***®*** en dosis de 120 mg por día para el tratamiento de la depresión mayor o del trastorno de ansiedad generalizada, ya que los datos disponibles son limitados (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia hepática. No se debe administrar Duloxenta***®*** a pacientes con enfermedades hepáticas que causen alteración de la función hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/min). No se utiliza para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes pediátricos.

La duloxetina no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años para el tratamiento de la depresión mayor debido a problemas de seguridad y eficacia (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

La seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en niños de 7 a 17 años no han sido establecidas. Los datos actuales disponibles se describen en las secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética».

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en niños. No hay datos disponibles.

Interrupción del tratamiento.

Debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento. Tras la suspensión de Duloxenta***®***, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos una a dos semanas para reducir el riesgo de reacciones de retirada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Si tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento aparecen síntomas insoportables, puede considerarse la posibilidad de reintroducir la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.

Niños.

No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de duloxetina en niños, por lo que no se utiliza en la práctica pediátrica.

Sobredosis.

Se han notificado casos de ingestión de dosis elevadas (hasta 5400 mg) del medicamento, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos. Hubo algunos casos fatales, principalmente en sobredosis mixtas, pero también con duloxetina sola en dosis de aproximadamente 1000 mg. Los síntomas de sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.

No se conoce ningún antídoto específico. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere un tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Es necesario verificar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda el monitoreo de la actividad cardíaca y el control de los signos vitales principales, junto con medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. El lavado gástrico puede ser adecuado si se realiza inmediatamente después de la ingestión o con fines sintomáticos. El carbón activado reduce la absorción del medicamento. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la perfusión de intercambio probablemente no serán útiles.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron duloxetina fueron náuseas, dolor de cabeza, sequedad de boca, somnolencia y mareo. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas comunes fueron de grado leve a moderado, generalmente comenzaron al inicio del tratamiento y la mayoría tendieron a desaparecer incluso con la continuación de la terapia.

En la tabla se presentan las reacciones adversas observadas con el uso de duloxetina, según datos obtenidos de informes espontáneos y estudios clínicos controlados con placebo.

Evaluación de la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000), desconocidas (no se puede estimar con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de aparición.

Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro	Muy raro	Desconocido
Infecciones e infestaciones
		Laringitis.
Trastornos del sistema endocrino
			Hipotiroidismo.
Trastornos del sistema inmune
			Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad.
Trastornos metabólicos
	Disminución del apetito.	Hiper glucemia (especialmente en pacientes con diabetes mellitus).	Des hidratación, hiponatremia, insuficiencia de ADH6.
Trastornos psiquiátricos
	Insomnio, agitación, disminución de la libido, ansiedad, orgasmo anormal y sueños anormales.	Intento de suicidio5,7, trastornos del sueño, bruxismo, desorientación, apatía.	Conducta suicida5,7, manía, alucinaciones, manifestaciones de agresión e ira4.
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza Somnolencia	Vertigo, astenia, temblor, parestesia.	Mioclonía, acatisia7, nerviosismo, trastornos de atención, disgeusia, discinesia, síndrome de las piernas inquietas, mal sueño.	Síndrome serotoninérgico6, convulsiones1, inquietud psicomotriz6, trastornos extrapiramidales6.
Trastornos oculares
	Visión borrosa.	Midriasis, trastornos visuales.	Glaucoma.
Trastornos de oído y del laberinto
	Zumbidos en los oídos1.	Vertigo, dolor de oído.
Trastornos cardíacos
	Palpitaciones.	Taquicardia, arritmia supraventricular, fibrilación, principalmente auricular.			Cardiomiopatía por estrés (cardiomiopatía de Takotsubo)
Trastornos vasculares
	Aumento de la presión arterial3, sofocos.	Hipertensión arterial3,7, hipotensión ortostática2, pérdida de conciencia2, sensación de frío en las extremidades.	Crisis hipertensiva3,6.
Trastornos del sistema respiratorio
	Bostezos.	Sensación de opresión en la garganta, epistaxis.	Afectación intersticial pulmonar10, neumonía eosinofílica6.
Trastornos gastrointestinales
Náuseas Sequedad de boca	Estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, flatulencia.	Hemorragia gastrointestinal7, gastroenteritis, eructos, gastritis, disfagia.	Estomatitis, presencia de sangre en heces, mal olor de aliento, colitis microscópica9.
Trastornos hepatobiliares
		Hepatitis3, aumento de los niveles de enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina), lesión hepática aguda.	Insuficiencia hepática6, ictericia6.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
	Sudoración excesiva, erupción cutánea.	Sudores nocturnos, urticaria, dermatitis de contacto, sudor frío, fotosensibilización, tendencia aumentada a la aparición de hematomas.	Síndrome de Stevens-Johnson6, angioedema6.	Vasculitis cutánea.
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
	Dolor osteomuscular, espasmo muscular.	Sensación de rigidez muscular, fasciculaciones.	Trismo.
Trastornos renales y urinarios
	Disuria, polaquiuria.	Retencción urinaria, dificultad para iniciar la micción, nicturia, poliuria, disminución del flujo urinario.	Olor anormal de la orina.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas
	Disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación, retardo de la eyaculación.	Hemorragia ginecológica, trastornos menstruales, trastornos sexuales, dolor testicular.	Síntomas de la menopausia, galactorrea, hiperprolactinemia, hemorragia posparto6.
Trastornos generales
	Cansancio.	Dolor en el pecho7, caídas8, malestar general, sensación de frío, sed, escalofríos, indisposición, sensación de calor, alteración de la marcha.
Pruebas realizadas
	Disminución del peso corporal.	Aumento del peso corporal, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento del potasio en sangre.	Aumento del colesterol en sangre.

• Casos de convulsiones y acúfenos se han observado tras la interrupción del tratamiento.
  • Casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia se han observado principalmente al inicio del tratamiento.
    • Véase la sección «Precauciones de uso».
      • Se han notificado casos de agresividad e irritabilidad al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.
        • Se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas al inicio del tratamiento y justo después de la interrupción del tratamiento.
          • Frecuencia de reacciones adversas establecida a partir de estudios poscomercialización, que no se observaron en estudios clínicos controlados con placebo.
            • Estadísticamente no significativamente diferentes del placebo.
              • Los casos de caídas fueron más frecuentes en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).
                • Frecuencia de reacciones adversas establecida según datos de todos los ensayos clínicos.
                  • Frecuencia de reacciones adversas establecida según datos de ensayos clínicos controlados con placebo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (especialmente de forma repentina) generalmente conduce a síntomas de abstinencia. Las reacciones adversas más frecuentes en tales casos son: mareo, trastornos sensoriales (incluyendo parestesias o sensaciones similares a descargas eléctricas, especialmente en la cabeza), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), fatiga, somnolencia, excitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, cefalea, mialgia, irritabilidad, diarrea, sudoración excesiva y vértigo.

Generalmente, para los ISRS e ISRSN, estos fenómenos son leves o moderados y autolimitados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Por ello, se recomienda la interrupción gradual del tratamiento mediante reducción progresiva de la dosis cuando ya no sea necesario continuar con duloxetina (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

En estudios de fase aguda de 12 semanas con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas en los pacientes que recibieron duloxetina. La hemoglobina glicosilada (HbA1c) se mantuvo estable tanto en los pacientes que recibieron duloxetina como en los que recibieron placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento en los niveles de HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de atención habitual, aunque el aumento medio en el grupo tratado con duloxetina fue de 0,3 %. También se observó un ligero aumento en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y en el colesterol total en los pacientes que recibieron duloxetina, mientras que en estos análisis de laboratorio se observó una ligera disminución en el número de factores de riesgo.

El intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron duloxetina no difirió del de pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en las mediciones de QT, PR, QRS ni QTcB entre los pacientes que recibieron duloxetina y los que recibieron placebo.

En estudios clínicos, se trató con duloxetina a 509 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor y a 241 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno de ansiedad generalizada. En general, el perfil de reacciones adversas de la duloxetina en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos.

En general, 467 pacientes pediátricos asignados aleatoriamente a duloxetina en estudios clínicos experimentaron una pérdida media de peso corporal de 0,1 kg durante 10 semanas, en comparación con un aumento medio de 0,9 kg en 353 pacientes que recibieron placebo. Posteriormente, durante la extensión del estudio durante períodos de cuatro a seis meses, los pacientes mostraron una tendencia media a recuperar el porcentaje esperado de peso corporal basado en datos poblacionales de sus compañeros de edad y sexo.

En estudios de hasta 9 meses de duración en niños que recibieron duloxetina, se observó una reducción general del crecimiento del 1 % (una disminución del 2 % en niños de 7-11 años y un aumento del 0,3 % en adolescentes de 12-17 años) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la humedad.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas gastroresistentes en blíster; 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d. d., Novo mesto / KRKA, d. d., Novo mesto.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.