Duloxetine®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DULOXIN® (DULOXIN)
Composición:
Principio activo: clorhidrato de duloxetina;
1 cápsula contiene 33,7 mg de clorhidrato de duloxetina, equivalente a 30 mg de duloxetina, o 67,4 mg de clorhidrato de duloxetina, equivalente a 60 mg de duloxetina;
Sustancias auxiliares: sacarosa esférica, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 6000, talco, sacarosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de trietilo;
cápsula dura de gelatina nº 3 (para cápsulas de 30 mg);
composición de la cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), índigo carmín (E 132), gelatina;
cápsula dura de gelatina nº 1 (para cápsulas de 60 mg);
composición de la cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), índigo carmín (E 132), amarillo quinoleína (E 104), eritrosina roja (E 127), gelatina.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras de liberación entérica.
Propiedades físico-químicas principales:
30 mg: cápsula dura de gelatina nº 3, tapón de color azul, cuerpo de color blanco. Contenido de la cápsula: pellets de color blanco o casi blanco;
60 mg: cápsula dura de gelatina nº 1, tapón de color azul, cuerpo de color marfil. Contenido de la cápsula: pellets de color blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Otros antidepresivos. Código ATC N06A X21.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA). Inhibe ligeramente la recaptación de dopamina y no tiene una afinidad significativa por los receptores histamínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos. La duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones del cerebro de animales.
Efectos farmacodinámicos
La duloxetina normaliza el umbral del dolor. Se considera que el efecto inhibitorio de la duloxetina es el resultado de la potenciación de las vías descendentes de inhibición del dolor en el sistema nervioso central.
Eficacia y seguridad clínicas
Trastorno depresivo mayor (TDM): la eficacia de la duloxetina fue demostrada en estudios que evaluaron el efecto de dosis fijas del medicamento en adultos con trastorno depresivo mayor. La duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo. Los índices de respuesta y remisión también fueron estadísticamente más altos con duloxetina en comparación con placebo.
En un estudio que evaluó la eficacia de la duloxetina en la prevención de recaídas, se demostró que el medicamento tiene una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo. Los pacientes con TDM recurrente que recibieron duloxetina tuvieron un período significativamente más prolongado sin síntomas en comparación con los pacientes que recibieron placebo.
Los estudios sobre la eficacia de la duloxetina en pacientes ancianos con depresión (≥65 años) mostraron diferencias estadísticamente significativas en comparación con placebo.
Trastorno de ansiedad generalizada (TAG): en estudios clínicos, la duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo tanto en el tratamiento agudo como en la prevención de recaídas en adultos con TAG.
Los índices de respuesta y remisión también fueron más altos con duloxetina en comparación con placebo.
En un estudio sobre la prevención de recaídas en pacientes ancianos (≥65 años) con TAG, se demostró la eficacia de la duloxetina en comparación con placebo. La eficacia y seguridad de la duloxetina en pacientes ancianos fue similar a la observada en adultos más jóvenes.
Dolor neuropático periférico diabético. La eficacia de la duloxetina fue establecida en estudios sobre el tratamiento del dolor neuropático diabético.
La duloxetina redujo significativamente el dolor en comparación con placebo. El efecto fue evidente en algunos pacientes ya en la primera semana de tratamiento.
En estos mismos estudios también se analizó la aparición de somnolencia durante el tratamiento. Entre los pacientes que no experimentaron somnolencia, la respuesta clínica fue más frecuente con duloxetina que con placebo.
Uso en niños
El uso de duloxetina en pacientes menores de 7 años no ha sido estudiado. Un estudio realizado con niños de 7 a 17 años con TDM mostró que los resultados del tratamiento con duloxetina no difirieron estadísticamente del placebo en el grupo control.
La interrupción del tratamiento por efectos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron duloxetina en comparación con aquellos que recibieron fluoxetina, principalmente debido a las náuseas. Además, se notificaron casos de comportamiento suicida con el uso de duloxetina.
El tratamiento con duloxetina mostró una mejora estadísticamente más significativa en pacientes con TAG.
La duloxetina no demostró eficacia en la reducción del dolor evaluado mediante la medición del resultado primario en el punto final del puntaje medio de dolor en el Cuestionario Breve del Dolor (BPI).
Farmacocinética.
La duloxetina se administra como un único enantiómero. Se metaboliza activamente mediante enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico) seguido de conjugación. La farmacocinética de la duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (normalmente del 50-60 %), parcialmente debido al sexo, edad, tabaquismo y estatus metabólico de CYP2D6.
Absorción. Tras la administración oral, la duloxetina se absorbe bien, alcanzando la concentración máxima en plasma a las 6 horas tras la ingestión del medicamento. La biodisponibilidad oral absoluta de la duloxetina oscila entre el 32 % y el 80 % (valor medio del 50 %). La ingesta de alimentos retrasa el tiempo de absorción, aumentando el tiempo hasta alcanzar la Cmax de 6 a 10 horas, y disminuye la absorción (aproximadamente un 11 %). Estos cambios no tienen relevancia clínica.
Disposición. Aproximadamente el 96 % de la duloxetina se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano. La duloxetina se une tanto a la albúmina como al glicoproteína ácida alfa-1. La disfunción renal o hepática no afecta a la unión a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo. La duloxetina se metaboliza activamente, y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi, 6-metoxiduloxetina. Según estudios in vitro, los metabolitos circulantes de la duloxetina se consideran farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6 no ha sido estudiada específicamente. Datos limitados indican que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más altos.
Eliminación. El periodo de semieliminación de la duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (media de 12 horas). Tras la administración oral, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina varía entre 33 y 261 l/h (media de 101 l/hora).
Grupos de pacientes especiales
Sexo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % más bajo en mujeres). Debido al solapamiento en el rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas debidas al sexo no justifican el uso de dosis más bajas en pacientes de sexo femenino.
Edad. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y mujeres de edad avanzada (≥65 años) (el AUC aumenta aproximadamente un 25 % y el periodo de semieliminación es aproximadamente un 25 % más largo en mujeres ancianas), aunque la magnitud de estos cambios no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a pacientes ancianos (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).
Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos continuamente a diálisis, se observó un aumento doble en la concentración de duloxetina y en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) en comparación con voluntarios sanos. Los datos farmacocinéticos sobre el uso de duloxetina en pacientes con disfunción renal leve o moderada son limitados.
Insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) influye en la farmacocinética de la duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % más bajo, el periodo de semieliminación aparente final fue 2,3 veces más largo y el AUC fue 3,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de la duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.
Madres lactantes. La distribución de duloxetina se estudió en mujeres lactantes que habían pasado al menos 12 semanas desde el parto. La duloxetina se excreta en la leche materna, y la concentración en equilibrio en la leche materna es aproximadamente una cuarta parte de la concentración en plasma. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7 µg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no influye en la farmacocinética de la duloxetina.
Pediátricos. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor tras la administración oral de 20 a 120 mg una vez al día fue caracterizada mediante análisis de modelado poblacional basado en datos de tres estudios. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio calculadas mediante el modelo en niños estuvieron principalmente dentro del rango de concentraciones observado en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de los trastornos depresivos mayores.
Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.
Tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizada.
El medicamento DULOXETINA® está indicado para adultos.
Para más información, véase la sección «Propiedades farmacológicas».
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
La administración concomitante de duloxetina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no selectivos e irreversibles está contraindicada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Enfermedades hepáticas que puedan provocar insuficiencia hepática.
No se debe administrar duloxetina en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2), ya que esta combinación provoca un aumento de la concentración plasmática de duloxetina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).
Está contraindicado iniciar el tratamiento con duloxetina en pacientes con hipertensión arterial no controlada, ya que podría conllevar un riesgo potencial de crisis hipertensiva (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Reacciones adversas»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, no se debe administrar duloxetina en combinación con IMAO no selectivos e irreversibles ni durante los 14 días posteriores a la interrupción de su tratamiento. Debido al periodo de semivida de la duloxetina, no se debe iniciar el tratamiento con IMAO antes de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento con duloxetina (véase la sección «Contraindicaciones»).
No se recomienda la administración combinada de duloxetina con IMAO selectivos y reversibles, como la moclobemida (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»). La linezolid es un antibiótico que actúa como IMAO reversible y no selectivo, y no debe administrarse a pacientes que estén tomando duloxetina (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).
Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo de la duloxetina, la administración concomitante de duloxetina con inhibidores potentes del CYP1A2 probablemente provocará un aumento de la concentración de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), que es un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático de duloxetina aproximadamente en un 77 % y aumenta el AUC 0-t seis veces. Por lo tanto, no se debe administrar duloxetina en combinación con inhibidores potentes del CYP1A2, como la fluvoxamina (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).
Medicamentos que actúan sobre el SNC. No se ha evaluado sistemáticamente el riesgo de administrar duloxetina en combinación con otros medicamentos que afectan al sistema nervioso central (SNC), excepto en los casos mencionados en esta sección. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar duloxetina junto con otros medicamentos o sustancias que actúen sobre el SNC, incluyendo el alcohol y los medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, morfinomiméticos, medicamentos antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).
Medicamentos serotoninérgicos. En casos raros, se ha observado el síndrome serotoninérgico en pacientes que toman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRS/IRSN) junto con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda tener precaución si se administra duloxetina simultáneamente con medicamentos serotoninérgicos, como ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, clomipramina o amitriptilina), IMAO (como moclobemida o linezolid), hipérico (Hypericum perforatum), triptanes, tramadol, petidina y triptófano (véase la sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).
Efecto de la duloxetina sobre otros medicamentos
Medicamentos metabolizados por el CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, sustrato del CYP1A2, no se ve significativamente afectada por la administración conjunta con duloxetina (60 mg dos veces al día).
Medicamentos metabolizados por el CYP2D6. La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, sustrato del CYP2D6, el AUC de desipramina aumenta tres veces.
La administración concomitante de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el estado estacionario (AUC) de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo, por lo que no se requiere ajuste de dosis.
Se recomienda tener precaución al administrar duloxetina simultáneamente con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (flecaína, propafenona y metoprolol).
Anticonceptivos orales y otros esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que la duloxetina no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción in vivo.
Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. La duloxetina debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al riesgo potencial de hemorragia por interacción farmacodinámica. Además, se han registrado aumentos en el valor del índice normalizado internacional (INR) cuando los pacientes recibieron warfarina junto con duloxetina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetina y warfarina en voluntarios sanos en un estudio de farmacología clínica no provocó cambios clínicamente significativos en el INR en comparación con los niveles basales, ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.
Efecto de otros medicamentos sobre la duloxetina
Antiácidos y antagonistas H2. La administración de duloxetina junto con antiácidos que contienen aluminio y magnesio o con famotidina no afecta la velocidad ni el grado de absorción de duloxetina tras una dosis oral de 40 mg.
Inductor del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que en fumadores la concentración plasmática de duloxetina es casi un 50 % más baja en comparación con no fumadores.
Características de uso.
Manía y crisis epilépticas
La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o crisis epilépticas.
Miosis
Se han descrito casos de midriasis asociados al uso de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse con precaución en pacientes con aumento de la presión intraocular o riesgo de glaucoma de ángulo estrecho agudo.
Presión arterial y palpitaciones
En algunos pacientes, el uso de duloxetina se asocia con aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa. Esto podría estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas durante el tratamiento con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda realizar un monitoreo de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial conocida y/o insuficiencia cardíaca, especialmente durante el primer mes de tratamiento. La duloxetina debe usarse con precaución en pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial. Debe tenerse precaución al administrar duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que experimenten un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con duloxetina, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender gradualmente el medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). No se debe iniciar el tratamiento con duloxetina en pacientes con hipertensión arterial inestable (véase la sección «Contraindicaciones»).
Insuficiencia renal
Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a hemodiálisis (clearance de creatinina <30 ml/min). Para pacientes con insuficiencia renal grave, véase la sección «Contraindicaciones». Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, véase la sección «Posología y forma de administración».
Síndrome serotoninérgico / síndrome neuroléptico maligno
Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome serotoninérgico o el síndrome neuroléptico maligno (SNM), un estado potencialmente mortal, puede ocurrir durante el tratamiento con duloxetina, especialmente cuando se administra junto con otros agentes serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos o triptanes), con agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como los inhibidores de la MAO, o con medicamentos antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad del sistema nervioso autónomo (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al SNM, que incluye hipertermia, rigidez muscular, aumento de la creatincinasa en suero, inestabilidad del sistema nervioso autónomo con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y alteraciones del estado mental.
Si el tratamiento concomitante con duloxetina y otros medicamentos serotoninérgicos/neurolépticos que puedan afectar a los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa de los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y al aumentar la dosis.
Hypericum perforatum (hierba de San Juan)
Pueden presentarse reacciones adversas con mayor frecuencia cuando se administra duloxetina junto con medicamentos a base de plantas que contienen Hypericum perforatum.
Suicidio
Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada
La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos y conductas suicidas (manifestaciones suicidas). Este riesgo persiste hasta que se logre una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento o más tiempo, los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia hasta que mejoren. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.
Otros trastornos psiquiátricos para los que está indicada la duloxetina también pueden asociarse con un riesgo aumentado de manifestaciones suicidas. Además, estas condiciones pueden coexistir con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, las precauciones recomendadas para pacientes con trastorno depresivo mayor deben aplicarse también a pacientes con otros trastornos psiquiátricos.
Los pacientes con antecedentes de conductas suicidas o que presenten pensamientos suicidas significativos antes del inicio del tratamiento tienen un riesgo aumentado de desarrollar pensamientos o conductas suicidas durante el tratamiento y deben mantenerse bajo estrecha vigilancia. Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre el uso de antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un riesgo aumentado de conductas suicidas con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.
Se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su suspensión (véase la sección «Reacciones adversas»).
Una observación cuidadosa de los pacientes, especialmente de aquellos en grupos de alto riesgo, debe realizarse junto con el tratamiento farmacológico, especialmente al inicio del tratamiento y tras cambios en la dosis. Los pacientes y quienes los cuidan deben estar informados sobre la necesidad de detectar cualquier empeoramiento clínico, aparición de pensamientos o conductas suicidas o cambios inusuales en el comportamiento, y sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen estos síntomas.
Dolor neuropático periférico diabético.
Se han notificado casos aislados de pensamientos y conductas suicidas durante o inmediatamente después del tratamiento con duloxetina, al igual que con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos). Para los factores de riesgo de suicidio en la depresión, véase el apartado anterior. Los médicos deben animar a los pacientes a informar de cualquier pensamiento o sentimiento preocupante en cualquier momento.
Uso en niños y adolescentes menores de 18 años
La duloxetina no debe usarse en el tratamiento de niños menores de 18 años. En ensayos clínicos, se observó con mayor frecuencia conducta suicida (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresividad, conducta opositiva y enojo) en niños y adolescentes que recibieron antidepresivos en comparación con aquellos que recibieron placebo.
Sangrado
Se han notificado alteraciones en la hemostasia, como equimosis, púrpura y hemorragias gastrointestinales, con el uso de ISRS e IRSN, incluyendo la duloxetina. La duloxetina puede aumentar el riesgo de hemorragia posparto (véase el subapartado «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Los pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos o ácido acetilsalicílico) y pacientes con diatesis hemorrágica conocida deben tener precaución.
Hiponatremia
Se ha notificado hiponatremia en pacientes tratados con duloxetina, incluyendo casos con niveles séricos de sodio por debajo de 110 mmol/l. La hiponatremia puede estar relacionada con el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. La mayoría de los casos de hiponatremia se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente en relación con antecedentes recientes o condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Debe tenerse precaución en pacientes con riesgo aumentado de hiponatremia (pacientes de edad avanzada, pacientes con cirrosis y deshidratación, pacientes que toman diuréticos).
Interrupción del tratamiento
Tras la interrupción del tratamiento (especialmente tras la suspensión repentina), con frecuencia aparecen síntomas de abstinencia (véase la sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, los eventos adversos tras la suspensión repentina del tratamiento ocurrieron en aproximadamente el 45 % de los pacientes que tomaban duloxetina y en el 23 % de los que tomaban placebo. El riesgo de aparición de síntomas de abstinencia con ISRS e IRSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración del tratamiento, la dosis del medicamento y la rapidez con que se reduce la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes se describen en la sección «Reacciones adversas». Generalmente, estos síntomas son leves o moderados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Por lo general, los síntomas de abstinencia aparecen en los primeros días tras la interrupción del tratamiento, aunque se han notificado casos en pacientes que olvidaron tomar una dosis. En general, estos síntomas desaparecen espontáneamente en dos semanas, aunque en algunos pacientes pueden persistir más tiempo (de 2 a 3 meses). Por lo tanto, al interrumpir el tratamiento, la dosis de duloxetina debe reducirse gradualmente durante al menos dos semanas, según las necesidades del paciente (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Pacientes de edad avanzada
Los datos sobre el uso de 120 mg de duloxetina en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a personas mayores con la dosis máxima (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Aquietud/activación psicomotriz
El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva desagradable o ansiosa de inquietud, necesidad de moverse frecuentemente y dificultad para permanecer sentado o quieto. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, aumentar la dosis del medicamento podría ser perjudicial.
Medicamentos que contienen duloxetina
La duloxetina se comercializa bajo diferentes marcas con diferentes indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Debe evitarse el uso simultáneo de varios de estos medicamentos.
Hepatitis/aumento de enzimas hepáticas
Se han notificado casos de afectación hepática, incluyendo aumento significativo de las enzimas hepáticas (>10 veces el límite superior normal), hepatitis y ictericia, con el uso de duloxetina (véase la sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático suele ser de tipo hepatocelular. Debe tenerse precaución al prescribir duloxetina a pacientes que toman medicamentos que puedan causar daño hepático.
Disfunción sexual
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) pueden causar síntomas de disfunción sexual (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual persistente, en los que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del ISRS/IRSN.
Sacarosa
Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Embarazo
Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina inferiores al nivel máximo de exposición clínica.
Los estudios sobre el efecto de la duloxetina en el feto durante el primer trimestre de embarazo no proporcionaron resultados concluyentes sobre un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves, especialmente defectos cardíacos.
Se sabe que el uso de duloxetina en etapas tardías del embarazo (en cualquier momento desde la semana 20 hasta el parto) se asocia con un riesgo aumentado de parto prematuro.
Los datos observacionales indican un riesgo aumentado (menos del doble) de hemorragia posparto si se usa duloxetina durante el mes previo al parto.
Los datos epidemiológicos muestran que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPN).
Aunque ningún estudio ha investigado directamente la relación entre HPN y el tratamiento con ISRS, este riesgo potencial no puede descartarse para la duloxetina, dada su mecanismo de acción similar (inhibición de la recaptación de serotonina).
Al igual que con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de síndrome de abstinencia si la madre usó duloxetina antes del parto. Los síntomas de abstinencia asociados con el uso de duloxetina incluyen hipotonía, temblor, hiperexcitabilidad, dificultad para tragar, depresión respiratoria y crisis epilépticas. En la mayoría de los casos, estos síntomas aparecen inmediatamente después del nacimiento o durante los primeros días de vida.
La duloxetina debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Las mujeres que toman duloxetina deben informar a su médico si quedan embarazadas o si planean quedar embarazadas.
Lactancia
En un estudio realizado en seis madres lactantes que no amamantaban a sus hijos, se observó que la duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana. La dosis estimada para el lactante, expresada en mg/kg, representa el 0,14 % de la dosis materna (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad del uso de duloxetina en niños es desconocida; por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con duloxetina.
Fertilidad
En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina, y los efectos en las mujeres solo se observaron a dosis que causaron toxicidad materna.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria
No se han realizado estudios sobre el efecto de la duloxetina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La duloxetina puede asociarse con sedación y mareo. Por lo tanto, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir o operar maquinaria, si experimentan sedación o mareo.
Vía de administración y dosis.
Vía de administración
La duloxetina está indicada para administración oral.
Dosis
Trastorno depresivo mayor
La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. En estudios clínicos se han evaluado desde dosis superiores a 60 mg una vez al día hasta la dosis máxima de 120 mg al día, en cuanto a seguridad. Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada puedan obtener beneficio con un aumento de la dosis.
El efecto terapéutico suele observarse tras 2-4 semanas de tratamiento.
Tras la consolidación de la respuesta antidepresiva, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen antecedentes de episodios depresivos graves y recurrentes, puede considerarse un tratamiento prolongado con dosis de 60-120 mg al día.
Trastornos de ansiedad generalizada
La dosis inicial recomendada para pacientes con trastorno de ansiedad generalizada es de 30 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. En pacientes con respuesta insuficiente, la dosis debe aumentarse hasta 60 mg, que es la dosis de mantenimiento habitual en la mayoría de los pacientes.
En pacientes con trastorno depresivo mayor asociado, tanto la dosis inicial como la de mantenimiento es de 60 mg una vez al día (véanse las recomendaciones de dosificación anteriores).
Se ha demostrado que dosis de hasta 120 mg al día son eficaces y se han evaluado en cuanto a seguridad en ensayos clínicos. Por tanto, en aquellos pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg, puede considerarse un aumento de la dosis hasta 90 o 120 mg. El aumento de la dosis debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Tras la consolidación de la respuesta, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.
Dolor neuropático periférico diabético
La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. En estudios clínicos se ha evaluado la seguridad del uso de la duloxetina en dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta la dosis máxima de 120 mg al día, administradas en dosis divididas y distribuidas uniformemente. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad individual (véase la sección «Farmacocinética»). Por tanto, algunos pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis más alta.
El resultado del tratamiento debe evaluarse tras 2 meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es poco probable obtener una respuesta adicional después de este período.
El beneficio terapéutico debe reevaluarse periódicamente (al menos cada 3 meses) (véase la sección «Farmacodinámica»).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se recomienda ajustar la dosis únicamente en base a la edad en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse precaución al tratar a personas mayores, especialmente cuando se utiliza duloxetina en dosis de 120 mg al día en el trastorno depresivo mayor o en el TAG, ya que los datos disponibles son limitados (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).
Insuficiencia hepática
La duloxetina no debe administrarse a pacientes con enfermedades hepáticas que puedan provocar insuficiencia hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/min). La duloxetina no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, véase la sección «Contraindicaciones»).
Interrupción del tratamiento
Debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento. Al interrumpir el tratamiento con duloxetina, la dosis debe reducirse gradualmente durante al menos 1-2 semanas para reducir el riesgo de aparición de síntomas de abstinencia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Si aparecen síntomas insoportables tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, puede reiniciarse la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.
Niños
El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años.
Sobredosis.
Se han notificado casos de sobredosis con duloxetina, ya sea sola o en combinación con otros medicamentos, en dosis de hasta 5400 mg. Se han reportado casos fatales tras sobredosis de duloxetina, principalmente en combinación con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola en dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosis (solos o en combinación con otros medicamentos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia.
No se conoce ningún antídoto específico para la duloxetina. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Debe asegurarse la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda realizar monitorización cardíaca y control de los signos vitales, junto con las medidas sintomáticas y de soporte adecuadas. Puede indicarse el lavado gástrico inmediatamente después de la ingestión del medicamento o en pacientes con síntomas evidentes. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. Debido a que la duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, es poco probable que resulten útiles la diuresis forzada, la hemoperfusión o la perfusión de intercambio.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron duloxetina fueron náuseas, cefalea, sequedad de boca, somnolencia y mareo. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas comunes fueron de grado leve o moderado, generalmente aparecieron al inicio del tratamiento y la mayoría tendieron a desaparecer con la continuación de la terapia.
A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en informes espontáneos y durante ensayos clínicos controlados con placebo.
Evaluación de la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.
Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – laringitis.
Sistema inmunitario: raras – reacción anafiláctica, hipersensibilidad.
Sistema endocrino: raras – hipotiroidismo.
Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes – disminución del apetito; poco frecuentes – hiperglucemia (especialmente en pacientes con diabetes mellitus); raras – deshidratación, hiponatremia, insuficiencia de la hormona antidiurética6.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio, excitación, disminución del libido, ansiedad, anorgasmia, sueños inusuales; poco frecuentes – ideación suicida5,7, trastornos del sueño, bruxismo, desorientación, apatía; raras – conducta suicida5,7, manía, alucinaciones, agresión e ira4.
Sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, somnolencia; frecuentes – mareo, letargo, temblor, parestesia; poco frecuentes – mioclonía, acatisia7, inquietud, alteración de la atención, disgeusia, discinesia, síndrome de las piernas inquietas, mal sueño; raras – síndrome serotoninérgico6, convulsiones1, inquietud psicomotora6, trastornos extrapiramidales6.
Órganos de la vista: frecuentes – visión borrosa; poco frecuentes – midriasis, trastornos visuales; raras – glaucoma.
Órganos del oído y del laberinto: frecuentes – tinnitus1; poco frecuentes – vértigo, dolor de oído.
Sistema cardiaco: frecuentes – palpitaciones; poco frecuentes – taquicardia, arritmia supraventricular, principalmente fibrilación auricular; frecuencia desconocida – cardiomiopatía por estrés (cardiomiopatía de Takotsubo).
Sistema vascular: frecuentes – aumento de la presión arterial3, sofocos; poco frecuentes – pérdida de conciencia2, hipertensión arterial3,7, hipotensión ortostática2, sensación de frío en las extremidades; raras – crisis hipertensiva3,6.
Órganos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes – bostezo; poco frecuentes – espasmo laríngeo, epistaxis; raras – enfermedad pulmonar intersticial10, neumonía eosinofílica6.
Tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, sequedad de boca; frecuentes – estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, meteorismo; poco frecuentes – hemorragia gastrointestinal7, gastroenteritis, eructos, gastritis, disfagia; raras – estomatitis, presencia de sangre en heces, mal olor de aliento, colitis microscópica9.
Hígado y vías biliares: poco frecuentes – hepatitis3, aumento de enzimas hepáticos (ALT, AST, fosfatasa alcalina), lesión hepática aguda; raras – insuficiencia hepática6, ictericia6.
Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – sudoración aumentada, erupción cutánea; poco frecuentes – sudoración nocturna, urticaria, dermatitis de contacto, sudor frío, reacciones de fotosensibilidad, mayor tendencia a la formación de hematomas; raras – síndrome de Stevens-Johnson6, angioedema6; muy raras – vasculitis cutánea.
Sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: frecuentes – dolor óseo-muscular, espasmo muscular; poco frecuentes – sensación de rigidez muscular, fasciculaciones; raras – trismo.
Riñón y vías urinarias: frecuentes – disuria, micción frecuente; poco frecuentes – retención urinaria, dificultad para iniciar la micción, nicturia, poliuria, disminución del flujo urinario; raras – olor anormal de la orina.
Sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: frecuentes – disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación, retardo de la eyaculación; poco frecuentes – hemorragia ginecológica, trastornos menstruales, disfunción sexual, dolor testicular; raras – síntomas de menopausia, galactorrea, hiperprolactinemia, hemorragia posparto6.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – caídas8, fatiga; poco frecuentes – dolor torácico7, malestar general, sensación de frío, sed, escalofríos, debilidad, sensación de calor, alteración de la marcha.
Alteraciones adicionales en pruebas: frecuentes – disminución del peso corporal; poco frecuentes – aumento del peso corporal, aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento del nivel de potasio en sangre; raras – aumento del nivel de colesterol en plasma sanguíneo.
1 Los casos de convulsiones y tinnitus también se observaron tras la interrupción del tratamiento.
2 Los casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia se observaron principalmente al inicio del tratamiento.
3 Véase la sección «Precauciones de uso».
4 Los casos de agresión e ira se notificaron principalmente al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.
5 Se han notificado casos de pensamientos y conductas suicidas durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente tras la suspensión del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).
6 La frecuencia de estas reacciones adversas se determinó a partir de estudios poscomercialización; no se observaron en ensayos clínicos controlados con placebo.
7 Estadísticamente no significativamente diferentes al placebo.
8 Los casos de caídas fueron más frecuentes en personas de edad avanzada (≥ 65 años).
9 Frecuencia calculada basada en todos los datos de los estudios clínicos.
10 Evaluación de la frecuencia basada en ensayos clínicos controlados con placebo.
Descripción de reacciones adversas específicas
La interrupción del tratamiento con duloxetina (especialmente de forma repentina) conduce frecuentemente a la aparición de síntomas de abstinencia. Mareo, alteraciones sensitivas (incluyendo parestesia o sensación de descarga eléctrica, especialmente en la cabeza), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas intensas), fatiga, somnolencia, inquietud o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblor, cefalea, mialgia, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y mareo son las reacciones notificadas más frecuentes.
Estos fenómenos generalmente fueron de intensidad leve o moderada y desaparecieron espontáneamente en pacientes con ISRS y ISRSN; sin embargo, en algunos pacientes pudieron ser graves y/o prolongados. Por lo tanto, si no hay necesidad de continuar el tratamiento con duloxetina, se recomienda suspender el tratamiento gradualmente, reduciendo progresivamente la dosis del medicamento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).
En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas con el uso de duloxetina. El nivel de HbA1c fue estable tanto en el grupo que recibió duloxetina como en el grupo placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento en el nivel de HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de control habitual, aunque el aumento medio en el grupo tratado con duloxetina fue del 0,3 %. También se observó un pequeño aumento en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y colesterol total en pacientes que recibieron duloxetina, mientras que estos análisis de laboratorio mostraron una ligera disminución en el grupo de control habitual.
El intervalo QT, corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes que tomaron duloxetina, no fue diferente al de pacientes que tomaron placebo. No hubo diferencias clínicamente significativas en las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre pacientes que tomaron duloxetina y placebo.
Pediátricos
El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes con TDAH y TEPT que recibieron tratamiento con duloxetina fue similar al observado en adultos.
Durante el tratamiento con duloxetina se observó una disminución media del peso corporal de 0,1 kg durante 10 semanas. Posteriormente, los pacientes mostraron una tendencia media a recuperar su percentil basal de peso corporal basado en datos demográficos de personas de la misma edad y sexo.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el embalaje original, a una temperatura no superior a 30 °C.
Envase.
Para cápsulas de 30 mg:
7 cápsulas por blíster; 1 o 4 blísteres por caja de cartón.
Para cápsulas de 60 mg:
7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
Laboratorios Normon, S.A.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, España.
Solicitante.
S.C. ASINO UKRAINE S.R.L.
Dirección del solicitante.
Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Václav Havel, 8.
En caso de presentarse reacciones adversas o preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, por favor comuníquese con el Departamento de Farmacovigilancia de S.C. ASINO UKRAINE S.R.L. a la dirección: bulevar Václav Havel, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +380442812333.