Duloxetin®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DULOXIN® (DULOXIN)
Composizione:
principio attivo: cloridrato di duloxetina;
1 capsula contiene 33,7 mg di cloridrato di duloxetina, equivalente a 30 mg di duloxetina, oppure 67,4 mg di cloridrato di duloxetina, equivalente a 60 mg di duloxetina;
sostanze eccipienti: saccarosio sferico, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000, talco, saccarosio, acetato succinato di idrossipropilmetilcellulosa, citrato di trietile;
capsula rigida in gelatina n. 3 (per capsule da 30 mg);
composizione della capsula: biossido di titanio (E 171), indigotina blu (E 132), gelatina;
capsula rigida in gelatina n. 1 (per capsule da 60 mg);
composizione della capsula: biossido di titanio (E 171), indigotina blu (E 132), giallo chinolina (E 104), eritrosina rossa (E 127), gelatina.
Forma farmaceutica. Capsule rigide a rilascio gastroresistente.
Principali proprietà fisico-chimiche:
30 mg: capsula rigida in gelatina n. 3, con cappuccio di colore blu e corpo di colore bianco. Contenuto della capsula: pellet di colore bianco o quasi bianco;
60 mg: capsula rigida in gelatina n. 1, con cappuccio di colore blu e corpo di colore avorio. Contenuto della capsula: pellet di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico.
Altri antidepressivi. Codice ATC N06A X21.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Duloxetin® è un inibitore combinato del reuptake della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA). Inibisce in misura minima il reuptake della dopamina e non presenta affinità significativa per i recettori istaminici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. Duloxetin® aumenta in modo dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in diverse aree cerebrali negli animali.
Effetti farmacodinamici
Duloxetin® normalizza la soglia del dolore. Si ritiene che l'azione inibitoria di Duloxetin® derivi dal potenziamento delle vie discendenti di inibizione del dolore nel sistema nervoso centrale.
Efficacia clinica e sicurezza
Disturbo depressivo maggiore (DDM): l'efficacia di Duloxetin® è stata dimostrata in studi sull'effetto di dosi fisse del medicinale in adulti con disturbo depressivo maggiore. Duloxetin® ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo. Anche i tassi di risposta e di remissione sono risultati statisticamente più elevati con Duloxetin® rispetto al placebo.
In uno studio sull'efficacia di Duloxetin® nella prevenzione delle ricadute, è stato dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo. I pazienti con DDM ricorrente trattati con Duloxetin® hanno avuto un periodo senza sintomi significativamente più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Gli studi sull'efficacia di Duloxetin® in pazienti anziani con depressione (≥65 anni) hanno mostrato una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo.
Disturbo d'ansia generalizzato (DAG): negli studi clinici, Duloxetin® ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo sia nel trattamento acuto che nella prevenzione delle ricadute in adulti con DAG.
Anche i tassi di risposta e di remissione sono risultati più elevati con Duloxetin® rispetto al placebo.
In uno studio sulla prevenzione delle ricadute in pazienti anziani (≥65 anni) con DAG, è stata dimostrata l'efficacia di Duloxetin® rispetto al placebo. L'efficacia e la sicurezza di Duloxetin® nei pazienti anziani si sono rivelate simili a quelle osservate nei pazienti adulti più giovani.
Dolore neuropatico periferico diabetico. L'efficacia di Duloxetin® è stata dimostrata in studi sul trattamento del dolore neuropatico diabetico.
Duloxetin® ha ridotto significativamente il dolore rispetto al placebo. L'effetto è stato evidente già nella prima settimana di trattamento in alcuni pazienti.
Negli stessi studi è stata analizzata anche l'insorgenza di sonnolenza durante il trattamento. Tra i pazienti che non hanno riferito sonnolenza, la risposta clinica si è verificata più frequentemente con Duloxetin® rispetto al placebo.
Bambini
L'uso di Duloxetin® in pazienti di età inferiore a 7 anni non è stato studiato. Uno studio condotto su bambini di età compresa tra 7 e 17 anni con DDM ha mostrato che i risultati del trattamento con Duloxetin® non differivano statisticamente dal placebo.
L'interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata più frequente nei pazienti che assumevano Duloxetin® rispetto a quelli che assumevano fluoxetina, principalmente a causa di nausea. Inoltre, con l'uso di Duloxetin® sono stati riportati comportamenti suicidari.
Il trattamento con Duloxetin® ha mostrato un miglioramento statisticamente più significativo nei pazienti con DAG.
Duloxetin® non ha dimostrato efficacia nel ridurre il dolore, valutato in base alla misurazione del risultato primario del punteggio medio del dolore nel Brief Pain Inventory (BPI).
Farmacocinetica.
Duloxetin® viene somministrato come singolo enantiomero. Duloxetin® è ampiamente metabolizzato da enzimi ossidativi (CYP1A2 e CYP2D6 polimorfico) con successiva coniugazione. La farmacocinetica di Duloxetin® mostra una notevole variabilità interindividuale (tipicamente 50-60%) dovuta in parte al sesso, all'età, al fumo e allo status metabolizzatore CYP2D6.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale, Duloxetin® viene ben assorbito, con una concentrazione massima nel plasma raggiunta dopo 6 ore dall'assunzione. La biodisponibilità orale assoluta di Duloxetin® varia dal 32% all'80% (valore medio 50%). L'assunzione di cibo ritarda il tempo di assorbimento, aumentando il tempo per raggiungere la Cmax da 6 a 10 ore, e riduce l'assorbimento (circa dell'11%). Queste variazioni non hanno rilevanza clinica.
Distribuzione. Circa il 96% di Duloxetin® è legato alle proteine plasmatiche umane. Duloxetin® si lega sia all'albumina che all'alfa1-glicoproteina acida. Alterazioni della funzionalità renale o epatica non influenzano il legame alle proteine plasmatiche.
Metabolismo. Duloxetin® è ampiamente metabolizzato e i metaboliti vengono escreti principalmente con le urine. Sia il citocromo P450-2D6 che il 1A2 catalizzano la formazione di due metaboliti principali: il coniugato glucuronidico della 4-idrossiduloxetina e il coniugato solfato della 5-idrossi, 6-metossiduloxetina. Secondo studi in vitro, i metaboliti circolanti di Duloxetin® sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di Duloxetin® in pazienti con metabolismo lento per CYP2D6 non è stata studiata separatamente. Dati limitati indicano livelli plasmatici di Duloxetin® più elevati in questi pazienti.
Eliminazione. L'emivita di eliminazione di Duloxetin® varia da 8 a 17 ore (in media 12 ore). Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica apparente di Duloxetin® varia da 33 a 261 l/ora (in media 101 l/ora).
Gruppi di pazienti particolari
Sesso. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra uomini e donne (la clearance plasmatica apparente è circa il 50% inferiore nelle donne). Tuttavia, considerando l'ampia sovrapposizione nell'intervallo di clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano l'uso di dosi inferiori nei pazienti di sesso femminile.
Età. Sono state osservate differenze farmacocinetiche tra donne giovani e donne anziane (≥65 anni) (l'AUC aumenta di circa il 25% e l'emivita è circa il 25% più lunga nelle donne anziane), anche se l'entità di questi cambiamenti non è sufficiente a giustificare un aggiustamento della dose. Come raccomandazione generale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).
Insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento continuativo con dialisi, si è osservato un raddoppio della concentrazione di Duloxetin® e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) rispetto a volontari sani. I dati farmacocinetici sull'uso di Duloxetin® in pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono limitati.
Insufficienza epatica. L'insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) influenza la farmacocinetica di Duloxetin®. Rispetto a soggetti sani, la clearance plasmatica apparente di Duloxetin® è risultata il 79% inferiore, l'emivita terminale apparente 2,3 volte più lunga e l'AUC 3,7 volte più elevata nei pazienti con insufficienza epatica moderata. La farmacocinetica di Duloxetin® e dei suoi metaboliti non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve o grave.
Donne che allattano. La distribuzione di Duloxetin® è stata studiata in donne che allattano e che avevano completato almeno 12 settimane dal parto. Duloxetin® è presente nel latte materno, con una concentrazione di equilibrio pari a circa un quarto della concentrazione plasmatica. La quantità di Duloxetin® nel latte materno è di circa 7 µg/giorno con una dose di 40 mg due volte al giorno. L'allattamento non influenza la farmacocinetica di Duloxetin®.
Bambini. La farmacocinetica di Duloxetin® in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore dopo somministrazione orale di dosi da 20 a 120 mg una volta al giorno è stata caratterizzata mediante analisi di modellizzazione della popolazione basata sui dati di tre studi. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di Duloxetin® calcolate nel modello nei bambini erano principalmente entro l'intervallo delle concentrazioni osservate negli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento dei disturbi depressivi maggiori.
Trattamento del dolore neuropatico periferico diabetico.
Trattamento dei disturbi d'ansia generalizzati.
Il medicinale Duloxetin® è indicato per adulti.
Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».
Controindicazioni.
Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
L'associazione di duloxetina con inibitori irreversibili e non selettivi della monoaminoossidasi (IMAO) è controindicata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Malattie epatiche che possono portare a insufficienza epatica.
La duloxetina non deve essere utilizzata in combinazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (forti inibitori del CYP1A2), poiché tale associazione determina un aumento della concentrazione plasmatica di duloxetina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
È controindicato iniziare il trattamento con duloxetina in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, poiché ciò potrebbe comportare un rischio potenziale di crisi ipertensiva (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Inibitori della monoaminoossidasi (IMAO). A causa del rischio di insorgenza del sindrome serotoninergico, la duloxetina non deve essere utilizzata in associazione con IMAO non selettivi e irreversibili, né nei 14 giorni successivi alla loro interruzione. Considerando il tempo di emivita della duloxetina, l'uso di IMAO non deve essere iniziato prima di 5 giorni dopo l'interruzione della duloxetina (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
L'associazione di duloxetina con IMAO reversibili e selettivi, come la moclobemide, non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il linezolid, un antibiotico e un inibitore reversibile e non selettivo della MAO, non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con duloxetina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Inibitori del CYP1A2. Poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo della duloxetina, l'assunzione concomitante di duloxetina con forti inibitori del CYP1A2 probabilmente determinerà un aumento della concentrazione di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP1A2, riduce il clearance plasmatico della duloxetina di circa il 77% e aumenta l'AUC 0-t di 6 volte. Pertanto, la duloxetina non deve essere somministrata in associazione con forti inibitori del CYP1A2, come la fluvoxamina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Medicinali che agiscono sul SNC. Il rischio di utilizzare duloxetina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale non è stato valutato sistematicamente, eccetto nei casi menzionati in questo paragrafo. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione di duloxetina in combinazione con altri medicinali o sostanze con effetto centrale, inclusi alcol e medicinali sedativi (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, antipsicotici, fenobarbital e antistaminici sedativi).
Medicinali serotoninergici. In rari casi, il sindrome serotoninergico si è verificato in pazienti trattati con inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SSRI/IRSN) in combinazione con agenti serotoninergici. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di duloxetina con agenti serotoninergici, come SSRI, IRSN, antidepressivi triciclici (ad esempio clomipramina o amitriptilina), IMAO (ad esempio moclobemide o linezolid), iperico (Hypericum perforatum), triptani, tramadolo, petidina e triptofano (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Effetto della duloxetina su altri medicinali
Farmaci metabolizzati tramite CYP1A2. La farmacocinetica della teofillina, substrato del CYP1A2, non è significativamente influenzata dall'assunzione concomitante di duloxetina (60 mg due volte al giorno).
Farmaci metabolizzati tramite CYP2D6. La duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. L'assunzione concomitante di duloxetina (60 mg due volte al giorno) con una dose singola di desipramina, substrato del CYP2D6, determina un aumento dell'AUC della desipramina di tre volte.
L'assunzione concomitante di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta lo stato stazionario (AUC) del tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71%, ma non influenza la farmacocinetica del suo metabolita attivo 5-idrossi e non richiede aggiustamento della dose.
Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di duloxetina con medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici come nortriptilina, amitriptilina e imipramina), specialmente se hanno un indice terapeutico ristretto (flecainide, propafenone e metoprololo).
Contraccettivi orali e altri steroidi. I dati degli studi in vitro indicano che la duloxetina non stimola l'attività catalitica del CYP3A. Studi specifici sull'interazione in vivo non sono stati condotti.
Anticoagulanti e agenti antitrombotici. La duloxetina deve essere somministrata con cautela in associazione con anticoagulanti orali e agenti antitrombotici a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia per interazione farmacodinamica. Inoltre, sono stati riportati aumenti dell'indice normalizzato internazionale (INR) in pazienti che assumevano warfarin contemporaneamente alla duloxetina. Tuttavia, la somministrazione concomitante di duloxetina e warfarin in volontari sani in uno studio di farmacologia clinica non ha determinato variazioni clinicamente significative dell'INR rispetto ai livelli basali, né nella farmacocinetica del warfarin R- o S-.
Effetto di altri farmaci sulla duloxetina
Antiacidici e antagonisti H2. L'assunzione di duloxetina insieme ad antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non influenza la velocità né il grado di assorbimento della duloxetina dopo somministrazione orale di 40 mg.
Induttore del CYP1A2. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che nei fumatori la concentrazione plasmatica di duloxetina è quasi il 50% inferiore rispetto ai non fumatori.
Caratteristiche nell'uso.
Mania e crisi epilettiche
Duloxetin® deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di mania o con diagnosi di disturbo bipolare e/o crisi epilettiche.
Midriasi
Sono stati riportati casi di midriasi in seguito all’assunzione di duloxetina; pertanto, duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti con pressione intraoculare elevata o con rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Pressione arteriosa e palpitazioni
In alcuni pazienti, l’assunzione di duloxetina è associata ad aumento della pressione arteriosa e ad ipertensione arteriosa clinicamente significativa. Ciò potrebbe essere correlato all’effetto noradrenergico della duloxetina. Sono stati riportati casi di crisi ipertensiva durante l’assunzione di duloxetina, specialmente nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ai pazienti con nota ipertensione arteriosa e/o con altre patologie cardiache si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa, specialmente durante il primo mese di trattamento. Duloxetin® deve essere usato con cautela nei pazienti la cui patologia di base potrebbe essere compromessa da un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. È necessario usare cautela nell’assunzione di duloxetina insieme ad altri farmaci che possono interferire con il suo metabolismo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti in cui si osserva un aumento persistente della pressione arteriosa durante il trattamento con duloxetina, si dovrà considerare la possibilità di ridurre il dosaggio o di interrompere gradualmente il farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con duloxetina non deve essere iniziato in pazienti con ipertensione arteriosa instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).
Insufficienza renale
Una maggiore concentrazione plasmatica di duloxetina è stata osservata in pazienti con grave insufficienza renale sottoposti ad emodialisi (clearance della creatinina <30 ml/min). Per i pazienti con grave insufficienza renale, vedere sezione «Controindicazioni». Per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Sindrome serotoninergica / sindrome neurolettica maligna
Come con altri agenti serotoninergici, la sindrome serotoninergica o la sindrome neurolettica maligna (SNM), uno stato potenzialmente pericoloso per la vita, può verificarsi durante il trattamento con duloxetina, specialmente in caso di assunzione concomitante con altri agenti serotoninergici (inclusi SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani), con agenti che riducono il metabolismo della serotonina, come inibitori della MAO, o con farmaci antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato psichico (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (ad esempio tachicardia, pressione arteriosa "labile", ipertermia), alterazioni del sistema neuromuscolare (ad esempio iperreflessia, atassia) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). Nella sua forma più grave, la sindrome serotoninergica può assomigliare alla SNM, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, aumento della creatinchinasi sierica, instabilità del sistema nervoso autonomo con possibili rapide fluttuazioni dei parametri vitali e alterazioni dello stato psichico.
Se il trattamento concomitante con duloxetina e altri farmaci serotoninergici/neurolettici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta sorveglianza dei pazienti, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aumento del dosaggio.
Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)
Reazioni indesiderate possono verificarsi più frequentemente con l’assunzione concomitante di duloxetina e medicinali a base di piante contenenti Hypericum perforatum.
Suicidio
Disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato
La depressione è associata ad un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi (manifestazioni suicide). Il rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o più a lungo, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino al miglioramento. Dall’esperienza clinica generale è noto che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della ripresa.
Altri disturbi psichici per i quali la duloxetina è indicata possono anch’essi essere associati ad un aumento del rischio di manifestazioni suicide. Inoltre, tali condizioni possono accompagnare il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, le precauzioni adottate per i pazienti con disturbo depressivo maggiore devono essere applicate anche ai pazienti con altri disturbi psichici.
I pazienti con manifestazioni suicide in anamnesi o con forti pensieri suicidi prima dell’inizio del trattamento hanno un rischio aumentato di sviluppare pensieri o comportamenti suicidi durante il trattamento e devono essere attentamente sorvegliati. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sull’uso di antidepressivi nel trattamento di disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidi con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.
Sono stati riportati casi di ideazione e comportamenti suicidi durante il trattamento con duloxetina o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Un’attenta sorveglianza dei pazienti, specialmente di quelli ad alto rischio, deve essere effettuata in concomitanza con il trattamento farmacologico, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo modifiche della dose del farmaco. I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati della necessità di riconoscere il peggioramento clinico, l’insorgenza di comportamenti o pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento, nonché della necessità di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.
Dolore neuropatico periferico diabetico.
Sono stati riportati casi isolati di pensieri e comportamenti suicidi durante la terapia con duloxetina o immediatamente dopo la sua interruzione, come con altri farmaci con azione farmacologica simile (antidepressivi). Per quanto riguarda i fattori di rischio di suicidio nella depressione, vedere sezione precedente. I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire qualsiasi pensiero o sentimento preoccupante in qualsiasi momento.
Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni
Duloxetin® non deve essere usato nel trattamento di bambini di età inferiore ai 18 anni. Comportamenti suicidi (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) sono stati osservati più frequentemente negli studi clinici con bambini e adolescenti che assumevano antidepressivi rispetto a quelli che assumevano placebo.
Sanguinamento
Sono stati segnalati disturbi dell’emostasi, come ecchimosi, porpora e sanguinamenti gastrointestinali, con l’uso di SSRI e SNRI, inclusa la duloxetina. Duloxetin® può aumentare il rischio di sanguinamento post-partum (vedi sottosezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). I pazienti che assumono anticoagulanti e/o farmaci noti per influenzare la funzione piastrinica (ad esempio FANS o acido acetilsalicilico) e pazienti con diatesi emorragica nota devono usare cautela.
Iponatriemia
L’iponatriemia è stata osservata in pazienti trattati con duloxetina, inclusi casi con livelli di sodio sierico inferiori a 110 mmol/l. L’iponatriemia può essere associata alla sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. La maggior parte dei casi di iponatriemia si è verificata in pazienti anziani, specialmente in relazione a condizioni recenti o preesistenti che alterano l’equilibrio idrico. Si raccomanda cautela nei pazienti a rischio di iponatriemia (pazienti anziani, pazienti con cirrosi e disidratazione, pazienti che assumono diuretici).
Interruzione del trattamento
Dopo l’interruzione del trattamento (specialmente dopo un’interruzione improvvisa) si verificano frequentemente sintomi da sospensione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, gli eventi avversi osservati dopo un’interruzione improvvisa del trattamento si sono verificati in circa il 45% dei pazienti che assumevano duloxetina e nel 23% di quelli che assumevano placebo. Il rischio di insorgenza di sintomi da sospensione osservato con SSRI e SNRI può dipendere da diversi fattori, inclusa la durata del trattamento, la dose del farmaco e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni avverse più comuni sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Generalmente questi sintomi sono di intensità lieve o moderata, ma in alcuni pazienti possono essere gravi. I sintomi da sospensione si manifestano di solito nei primi giorni dopo l’interruzione del trattamento, anche se sono stati riportati casi in pazienti che avevano accidentalmente saltato una dose. In generale, questi sintomi si risolvono spontaneamente entro due settimane, anche se in alcuni pazienti possono persistere più a lungo (fino a 2-3 mesi). Pertanto, durante l’interruzione del trattamento, la dose di duloxetina deve essere ridotta gradualmente per almeno due settimane, in base alle esigenze del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Pazienti anziani
I dati sull’uso di 120 mg di duloxetina nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato sono limitati. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti anziani con dosi massime (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Achisia/agitazione psicomotoria
L’uso di duloxetina è stato associato allo sviluppo di achisia, caratterizzata da un’agitazione soggettiva spiacevole o ansiosa e da un’impellenza a muoversi, accompagnata dall’incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, un aumento della dose del farmaco può essere dannoso.
Farmaci contenenti duloxetina
Duloxetina è disponibile sotto diversi marchi commerciali con diverse indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d’ansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo). Si deve evitare l’uso concomitante di più di questi farmaci.
Epatite/aumento degli enzimi epatici
Sono stati riportati casi di danno epatico, inclusi aumenti significativi dei livelli degli enzimi epatici (>10 volte il limite superiore della norma), epatite e ittero durante l’uso di duloxetina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi casi si è verificata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è prevalentemente di tipo epatocellulare. Si raccomanda cautela nell’assunzione di duloxetina in pazienti che assumono farmaci che possono causare danno epatico.
Disfunzione sessuale
Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e gli inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, in cui i sintomi persistevano nonostante l’interruzione del farmaco.
Saccarosio
Se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a livelli di esposizione sistemica (AUC) di duloxetina inferiori al livello massimo di esposizione clinica.
Negli studi sull’effetto della duloxetina sul feto durante il I trimestre di gravidanza non sono stati ottenuti risultati convincenti riguardo ad un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi e specifiche, in particolare malformazioni cardiache.
È noto che l’uso di duloxetina in fasi avanzate della gravidanza (in qualsiasi momento da
20 settimane di gravidanza fino al parto) è stato associato ad un aumento del rischio di parto pretermine.
Dati osservazionali indicano un aumento del rischio (meno di due volte) di sanguinamento post-partum in caso di uso di duloxetina nel mese precedente il parto.
Dati epidemiologici hanno mostrato che l’uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente in fasi avanzate, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP).
Sebbene nessuno studio abbia indagato direttamente il legame tra IPP e trattamento con SSRI, questo potenziale rischio non può essere escluso per duloxetina, considerando il meccanismo d’azione corrispondente (inibizione del reuptake della serotonina).
Come con altri farmaci serotoninergici, nei neonati possono manifestarsi sintomi da sindrome da astinenza se la madre ha assunto duloxetina prima del parto. I sintomi da sindrome da astinenza osservati con l’uso di duloxetina includono ipotonia, tremore, ipereccitabilità nervosa, difficoltà di deglutizione, depressione respiratoria e crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi, questi sintomi si manifestano immediatamente dopo la nascita o nei primi giorni di vita.
Duloxetin® deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne in trattamento con duloxetina devono informare il medico in caso di gravidanza o se pianificano una gravidanza.
Allattamento
Uno studio condotto su sei madri che allattavano e che non allattavano i loro bambini ha mostrato che duloxetina è escretta in misura molto ridotta nel latte materno nell’organismo umano. La dose giornaliera per il bambino, espressa in mg/kg, corrisponde allo 0,14% della dose materna (vedi sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza dell’uso di duloxetina nei bambini non è nota; pertanto, l’allattamento al seno durante il trattamento con duloxetina non è raccomandato.
Fertilità
Negli studi sugli animali, duloxetina non ha influenzato la fertilità maschile, mentre negli animali femmina gli effetti si sono osservati solo a dosi tossiche per la madre.
Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Duloxetin® può essere associato a sedazione e capogiri. Pertanto, in caso di comparsa di sedazione o capogiri, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida o l’uso di macchinari.
Modalità e posologia.
Modalità di somministrazione
Duloxetin® è destinato alla somministrazione orale.
Posologia
Disturbo depressivo maggiore
La dose iniziale e la dose di mantenimento raccomandata è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Dosi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, sono state valutate in termini di sicurezza negli studi clinici. Tuttavia, non vi sono dati clinici che dimostrino come i pazienti che non rispondono alla dose iniziale raccomandata possano trarre beneficio da un aumento della dose.
L’effetto terapeutico si manifesta generalmente entro 2-4 settimane di trattamento.
Dopo la consolidazione della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti che rispondono a duloxetin® e che hanno anamnesi di precedenti episodi depressivi gravi ricorrenti, si può considerare un trattamento prolungato con dosi di 60-120 mg al giorno.
Disturbo d’ansia generalizzato
La dose iniziale raccomandata per i pazienti con disturbo d’ansia generalizzato è di 30 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti con risposta inadeguata, la dose deve essere aumentata a 60 mg, che rappresenta la dose di mantenimento comune nella maggior parte dei pazienti.
Nei pazienti con comorbilità di disturbo depressivo maggiore, sia la dose iniziale che quella di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno (vedere le raccomandazioni sulla posologia sopra riportate).
Dosi fino a 120 mg al giorno si sono dimostrate efficaci e sono state valutate in termini di sicurezza negli studi clinici. Pertanto, nei pazienti con risposta inadeguata alla dose di 60 mg, si può considerare un aumento della dose a 90 o 120 mg. L’aumento della dose deve basarsi sulla risposta clinica e sulla tollerabilità.
Dopo la consolidazione della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi per prevenire le ricadute.
Dolore neuropatico periferico diabetico
La dose iniziale e la dose di mantenimento raccomandata è di 60 mg una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. L’uso del medicinale a dosi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino alla dose massima di 120 mg al giorno, somministrata in dosi frazionate, è stato valutato in termini di sicurezza negli studi clinici. La concentrazione plasmatica di duloxetin® mostra una notevole variabilità individuale (vedere sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, alcuni pazienti con risposta inadeguata alle dosi di 60 mg potrebbero trarre beneficio da dosi più elevate.
Il risultato del trattamento deve essere valutato entro 2 mesi. Nei pazienti con risposta iniziale inadeguata, ulteriori miglioramenti dopo questo periodo sono improbabili.
Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato periodicamente (almeno ogni 3 mesi) (vedere sezione «Farmacodinamica»).
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani basato esclusivamente sull’età. Tuttavia, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani, specialmente quando si utilizza duloxetin® alla dose di 120 mg al giorno per il disturbo depressivo maggiore o il disturbo d’ansia generalizzato, per i quali i dati disponibili sono limitati (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Insufficienza epatica
Duloxetin® non deve essere utilizzato nei pazienti con malattie epatiche che possono causare insufficienza epatica (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. Duloxetin® non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, vedere sezione «Controindicazioni»).
Interruzione del trattamento
È opportuno evitare l’interruzione improvvisa del trattamento. Alla sospensione della terapia con duloxetin®, la dose deve essere ridotta gradualmente per un periodo di almeno 1-2 settimane al fine di ridurre il rischio di sintomi da sospensione (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi intollerabili dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, si può riprendere la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico potrà proseguire con una riduzione più graduale della dose.
Pediatria
Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 18 anni.
Sovradosaggio.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetin® da solo o in combinazione con altri farmaci, con dosi fino a 5400 mg. Sono stati segnalati decessi in seguito a sovradosaggio di duloxetin®, prevalentemente in associazione con altri farmaci, ma anche con duloxetin® da solo a dosi di circa 1000 mg. I segni e i sintomi del sovradosaggio (da solo o in combinazione con altri farmaci) hanno incluso sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia.
Non esistono antidoti specifici per duloxetin®. In caso di comparsa della sindrome serotoninergica, è necessario un trattamento specifico (ciproheptadina e/o controllo della temperatura). È necessario garantire la pervietà delle vie aeree. Si raccomanda il monitoraggio cardiaco e il controllo dei parametri vitali fondamentali, insieme a misure sintomatiche e di supporto appropriate. Può essere indicato il lavaggio gastrico immediatamente dopo l’assunzione del farmaco o nei pazienti che manifestano sintomi. Il carbone attivo può essere utile per limitare l’assorbimento. Duloxetin® ha un ampio volume di distribuzione nel corpo, pertanto diuresi forzata, emoperfusione e perfusione scambiata difficilmente saranno utili.
Effetti indesiderati.
Profilo di sicurezza breve
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati nei pazienti trattati con duloxetina sono stati nausea, cefalea, secchezza delle fauci, sonnolenza e capogiri. Tuttavia, la maggior parte degli effetti indesiderati comuni erano di lieve o moderata entità e si manifestavano generalmente all'inizio del trattamento; la maggior parte di essi tendeva a risolversi spontaneamente anche con la prosecuzione della terapia.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in segnalazioni spontanee e durante studi clinici controllati con placebo.
Valutazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Infezioni e infestazioni: non comune – laringite.
Sistema immunitario: raro – reazione anafilattica, ipersensibilità.
Sistema endocrino: raro – ipotiroidismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – diminuzione dell'appetito; non comune – iperglicemia (soprattutto nei pazienti con diabete mellito); raro – disidratazione, iponatriemia, insufficienza dell'ADH6.
Disturbi psichiatrici: comune – insonnia, eccitazione, riduzione del libido, ansia, anorgasmia, sogni insoliti; non comune – ideazione suicidaria5,7, disturbi del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia; raro – comportamento suicidario5,7, mania, allucinazioni, aggressività e irritabilità4.
Sistema nervoso: molto comune – cefalea, sonnolenza; comune – capogiri, letargia, tremore, parestesia; non comune – mioclono, acatisia7, irrequietezza, disturbo dell'attenzione, disgeusia, discinesia, sindrome delle gambe senza riposo, insonnia; raro – sindrome serotoninergica6, convulsioni1, agitazione psicomotoria6, disturbi extrapiramidali6.
Organi di senso: comune – visione offuscata; non comune – midriasi, disturbi visivi; raro – glaucoma.
Sistema dell'udito e labirinto: comune – acufene1; non comune – vertigine, dolore all'orecchio.
Cuore: comune – palpitazioni; non comune – tachicardia, aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale; frequenza non nota – cardiomiopatia da stress (cardiomiopatia da Takotsubo).
Sistema vascolare: comune – aumento della pressione arteriosa3, vampate di calore; non comune – perdita di coscienza2, ipertensione arteriosa3,7, ipotensione ortostatica2, sensazione di freddo agli arti; raro – crisi ipertensiva3,6.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – sbadiglio; non comune – laringospasmo, epistassi; raro – malattia polmonare interstiziale10, polmonite eosinofila6.
Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, secchezza delle fauci; comune – stitichezza, diarrea, dolore addominale, vomito, dispepsia, meteorismo; non comune – emorragia gastrointestinale7, gastroenterite, eruttazione, gastrite, disfagia; raro – stomatite, sangue nelle feci, alito cattivo, colite microscopica9.
Fegato e vie biliari: non comune – epatite3, aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina), danno epatico acuto; raro – insufficienza epatica6, ittero6.
Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – sudorazione aumentata, eruzione cutanea; non comune – sudorazione notturna, orticaria, dermatite da contatto, sudore freddo, reazioni di fotosensibilità, tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi; raro – sindrome di Stevens-Johnson6, angioedema6; molto raro – vasculite cutanea.
Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – dolore muscoloscheletrico, spasmo muscolare; non comune – sensazione di rigidità muscolare, scatti muscolari; raro – trisma.
Renali e delle vie urinarie: comune – disuria, minzione frequente; non comune – ritenzione urinaria, difficoltà ad iniziare la minzione, nicturia, poliuria, riduzione del flusso urinario; raro – odore anomalo dell'urina.
Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: comune – disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, ritardo dell'eiaculazione; non comune – emorragia ginecologica, disturbi mestruali, disfunzione sessuale, dolore testicolare; raro – sintomi da menopausa, galattorrea, iperprolattinemia, emorragia post-partum6.
Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: comune – cadute8, affaticamento; non comune – dolore al petto7, malessere generale, sensazione di freddo, sete, brividi, debolezza, sensazione di calore, disturbo della deambulazione.
Alterazioni di laboratorio: comune – diminuzione del peso corporeo; non comune – aumento del peso corporeo, aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento del livello di potassio nel sangue; raro – aumento del colesterolo plasmatico.
1 I casi di convulsioni e acufeni sono stati osservati anche dopo l'interruzione del trattamento.
2 I casi di ipotensione ortostatica e perdita di coscienza si sono verificati principalmente all'inizio del trattamento.
3 Vedi sezione «Precauzioni per l’uso».
4 I casi di aggressività e irritabilità sono stati segnalati principalmente all'inizio del trattamento e dopo l'interruzione dello stesso.
5 Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidari durante il trattamento con duloxetina o immediatamente dopo l'interruzione (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).
6 Frequenza stabilita sulla base di dati post-marketing; non osservata negli studi clinici controllati con placebo.
7 Statisticamente non significativamente diversi dal placebo.
8 Gli episodi di caduta sono stati più frequenti negli anziani (≥ 65 anni).
9 Frequenza calcolata sulla base di tutti i dati degli studi clinici.
10 Valutazione della frequenza basata su studi clinici controllati con placebo.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
L'interruzione del trattamento con duloxetina (soprattutto improvvisa) spesso provoca sintomi di astinenza. I sintomi più comunemente riportati sono vertigini, disturbi della sensibilità (inclusi parestesia o sensazione di scossa elettrica, specialmente nella testa), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilità, diarrea, iperidrosi e capogiri.
Generalmente, questi fenomeni erano di intensità lieve o moderata e si risolvevano spontaneamente; tuttavia, in alcuni pazienti potevano essere gravi e/o prolungati. Pertanto, qualora non sia necessario continuare il trattamento con duloxetina, si raccomanda di interrompere gradualmente la terapia, riducendo progressivamente la dose (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
In tre studi clinici di 12 settimane sulla fase acuta in pazienti con dolore neuropatico diabetico, sono stati osservati aumenti lievi ma statisticamente significativi dei livelli di glucosio ematico a digiuno con duloxetina. I livelli di HbA1c sono rimasti stabili sia nel gruppo duloxetina che in quello placebo. Nella fase di mantenimento di questi studi, della durata fino a 52 settimane, è stato osservato un aumento dell'HbA1c sia nel gruppo duloxetina che in quello con trattamento standard, ma l'aumento medio nel gruppo duloxetina è stato dello 0,3%. È stato inoltre osservato un lieve aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina, mentre questi parametri hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo con trattamento standard.
L'intervallo QT, corretto per la frequenza cardiaca, nei pazienti trattati con duloxetina non differiva da quello dei pazienti trattati con placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra pazienti trattati con duloxetina e quelli con placebo.
Popolazione pediatrica
Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti con disturbo depressivo maggiore (DMD) e disturbo d'ansia generalizzato (TAG) trattati con duloxetina era simile a quello osservato negli adulti.
Durante il trattamento con duloxetina si è osservata una riduzione media del peso corporeo di 0,1 kg in 10 settimane. Successivamente, i pazienti hanno mostrato una tendenza media al recupero del loro percentile di peso corporeo di base, rispetto ai dati demografici di coetanei dello stesso sesso ed età.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Medici, farmacisti, altri operatori sanitari, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a temperatura non superiore a 30 °C.
Confezionamento.
Per capsule da 30 mg:
7 capsule in blister; 1 o 4 blister in confezione di cartone.
Per capsule da 60 mg:
7 capsule in blister; 4 blister in confezione di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Laboratorios Normon, S.A.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spagna /
Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.
Richiedente.
TOV «ASINO UKRAINA».
Sede del richiedente.
Ucraina, 03124, Kiev, viale Václav Havel, 8.
In caso di reazioni avverse o domande riguardo alla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di TOV «ASINO UKRAINA» all'indirizzo: viale Václav Havel, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +380442812333.