Дулоксин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДУЛОКСИН® (DULOXIN)

Состав:

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула содержит 33,7 мг дулоксетина гидрохлорида, что эквивалентно дулоксетину 30 мг, или 67,4 мг дулоксетина гидрохлорида, что эквивалентно дулоксетину 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, сахароза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, триэтилцитрат;

твердая желатиновая капсула № 3 (для капсул 30 мг);

состав оболочки капсулы: диоксид титана (Е 171), индиготин синий (Е 132), желатин;

твердая желатиновая капсула № 1 (для капсул 60 мг);

состав оболочки капсулы: диоксид титана (Е 171), индиготин синий (Е 132), хинолиновый жёлтый (Е 104), эритрозин красный (Е 127), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы кишечнорастворимые твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: твёрдая желатиновая капсула № 3, крышечка синего цвета, корпус белого цвета. Содержимое капсулы — гранулы белого или почти белого цвета;

60 мг: твёрдая желатиновая капсула № 1, крышечка синего цвета, корпус цвета слоновой кости. Содержимое капсулы — гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он слабо ингибирует обратный захват дофамина, не обладает существенной аффинностью к гистаминовым, дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин в дозозависимой мере повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Фармакодинамические эффекты

Дулоксетин нормализует порог болевой чувствительности. Считается, что ингибирующее действие дулоксетина обусловлено потенцированием нисходящих путей угнетения боли в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство (БДР): эффективность дулоксетина была продемонстрирована в исследованиях по изучению влияния фиксированных доз препарата у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество по сравнению с плацебо. Показатели ответа и ремиссии также были статистически значимо выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо.

В исследовании, изучавшем эффективность дулоксетина для профилактики рецидивов, было установлено, что препарат имеет статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо. Пациенты с рецидивирующим БДР, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период без симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Исследование эффективности дулоксетина у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет) показало статистически значимое различие по сравнению с плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР): в клинических исследованиях дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо при его применении в остром периоде и с целью профилактики рецидивов у взрослых пациентов с ГТР.

Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо.

В исследовании по изучению профилактики рецидивов у пожилых пациентов (≥65 лет) с ГТР была подтверждена эффективность применения дулоксетина по сравнению с плацебо. При этом эффективность и безопасность дулоксетина у пожилых пациентов были сопоставимы с таковыми у более молодых взрослых пациентов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Эффективность дулоксетина была установлена в исследованиях по лечению диабетической нейропатической боли.

Дулоксетин значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. Эффект у некоторых пациентов был заметен уже на первой неделе лечения.

В этих же исследованиях также анализировали возникновение у пациентов ощущения сонливости во время лечения. Среди пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался чаще при применении дулоксетина, чем у пациентов, получавших плацебо.

Дети

Применение дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не изучалось. Исследование, проводившееся с участием детей в возрасте от 7 до 17 лет с БДР, показало, что результаты лечения дулоксетином и в контрольной группе статистически не отличались от плацебо.

Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал флуоксетин, преимущественно из-за тошноты. Также при применении дулоксетина сообщалось о суицидальном поведении.

Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически более значимое улучшение состояния пациентов с ГТР.

Дулоксетин не продемонстрировал эффективности в отношении уменьшения боли, оцениваемой по измерению первичного результата по конечной точке среднего балла боли по Краткому опроснику боли (BPI).

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как единый энантиомер. Дулоксетин активно метаболизируется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфного CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую межиндивидуальную вариабельность (обычно 50–60 %), частично обусловленную полом, возрастом, курением и статусом метаболизатора CYP2D6.

Всасывание. При пероральном приёме дулоксетин хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после приёма препарата. Абсолютная пероральная биодоступность дулоксетина составляла от 32 % до 80 % (среднее значение — 50 %). Приём пищи замедляет время абсорбции, время достижения Cmax увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение. Приблизительно 96 % дулоксетина связывается с белками плазмы крови человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Нарушение функции почек или печени не влияет на связывание с белками крови.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, а метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба изофермента цитохрома P450 — 2D6 и 1A2 — катализируют образование двух основных метаболитов: глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. Согласно in vitro-исследованиям, циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов — медленных метаболизаторов по CYP2D6 — отдельно не изучалась. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина колеблется от 8 до 17 часов (в среднем составляет 12 часов). После перорального приёма кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем — 101 л/ч).

Особые группы пациентов

Пол. Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (кажущийся плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин). Исходя из перекрытия диапазона клиренса, фармакокинетические различия, обусловленные полом, не являются достаточным основанием для назначения более низкой дозы пациентам женского пола.

Возраст. Фармакокинетические различия были выявлены между женщинами молодого возраста и пожилыми женщинами (≥65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у пожилых женщин), хотя величина этих изменений недостаточна для обоснования коррекции дозы. Как общая рекомендация, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся постоянно на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные по применению дулоксетина у пациентов с лёгкой или умеренной дисфункцией почек ограничены.

Печеночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Child-Pugh) оказывала влияние на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми лицами кажущийся плазменный клиренс дулоксетина был на 79 % ниже, кажущийся конечный период полувыведения был в 2,3 раза дольше, а AUC была в 3,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с лёгкой или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Кормящие женщины. Распределение дулоксетина изучали у женщин, кормящих грудью, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и равновесная концентрация в грудном молоке составляет приблизительно одну четверть концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет приблизительно 7 мкг/сут при применении 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов детского возраста от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приёма в дозе от 20 до 120 мг один раз в сутки характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных трёх исследований. Рассчитанные по модели равновесные концентрации дулоксетина в плазме крови у детей были преимущественно в пределах диапазона концентраций, наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение больших депрессивных расстройств.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованных тревожных расстройств.

Лекарственное средство Дулоксин® предназначено для взрослых пациентов.

Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение дулоксетина с неселективными, необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания печени, которые могут привести к печеночной недостаточности.

Дулоксетин не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2), поскольку комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особенности применения»).

Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ИМАО или в течение 14 дней после прекращения их применения. С учётом периода полувыведения дулоксетина, применение ИМАО следует начинать не ранее чем через 5 дней после прекращения применения дулоксетина (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированное применение дулоксетина с селективными обратимыми ИМАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ИМАО, его не следует назначать пациентам, которые применяют дулоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведёт к увеличению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильным ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC 0-t в 6 раз. Поэтому дулоксетин не следует применять в комбинации с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивался, за исключением случаев, упомянутых в этом разделе. Следовательно, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал и седативные антигистаминные средства).

Серотонинергические лекарственные средства. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Рекомендуется соблюдать осторожность, если дулоксетин применяется одновременно с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, с трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, с зверобоем (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не изменяется при одновременном приёме с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки).

Лекарства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза.

Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарное состояние (AUC) толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику его активного 5-гидрокси метаболита и не требует коррекции дозы.

С осторожностью рекомендуется применять дулоксетин одновременно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (флекаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин следует с осторожностью назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, отмечалось увеличение показателей международного нормализованного индекса (МНО), когда пациенты одновременно с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное введение дулоксетина и варфарина в условиях стационара здоровым добровольцам в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО по сравнению с исходным уровнем или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н2. Приём дулоксетина вместе с антацидами, содержащими алюминий и магний, или с фамотидином не влияет на скорость или степень всасывания дулоксетина после приёма 40 мг перорально.

Индуктор CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50 % ниже по сравнению с теми, кто не курит.

Особенности применения.

Мания и эпилептические приступы

Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом мании или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических приступов.

Мидриаз

Описаны случаи мидриаза, связанные с приемом дулоксетина; поэтому дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление и ощущение сердцебиения

У некоторых пациентов прием дулоксетина ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другой сердечной недостаточностью рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, у которых основное заболевание может усугубляться повышением частоты сердечных сокращений или артериального давления. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема дулоксетина, следует рассмотреть возможность снижения дозы или постепенной отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение дулоксетином пациентов с нестабильной артериальной гипертензией начинать не следует (см. раздел «Протипоказания»).

Почечная недостаточность

Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью см. раздел «Протипоказания». Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью см. раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром / злокачественный нейролептический синдром

Как и при применении других серотонинергических агентов, серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), потенциально опасный для жизни, может возникнуть при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими агентами (включая СИОЗС, ИЗССН, трициклические антидепрессанты или триптаны), с агентами, ухудшающими метаболизм серотонина, такими как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими лекарственными средствами или другими дофаминовыми антагонистами, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы (см. разделы «Протипоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния пациента (например, возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, «лабильное» артериальное давление, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в наиболее тяжелой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, мышечную ригидность, повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, нестабильность вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей и изменениями психического статуса.

Если сопутствующее лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими лекарственными средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой (Hypericum perforatum)

Нежелательные реакции могут возникать чаще при одновременном применении дулоксетина и растительных лекарственных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицид

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе вреда и суицидальных мыслей (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны находиться под тщательным контролем до улучшения состояния. По данным общего клинического опыта известно, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождаться большим депрессивным расстройством. Поэтому меры предосторожности, применяемые к пациентам с основным депрессивным расстройством, следует применять и к пациентам с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, демонстрирующие выраженные суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения и во время лечения должны находиться под тщательным наблюдением. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, кто относится к группе высокого риска, должно проводиться вместе с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявлять ухудшение клинического состояния, появление суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль.

Сообщалось о единичных случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после её завершения, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Дулоксетин не следует применять для лечения детей в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Кровотечение

Зарегистрированы нарушения гемостаза, такие как экхимозы, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ИЗССН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск возникновения послеродового кровотечения (см. подраздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные средства или ацетилсалициловая кислота), и пациенты с известным геморрагическим диатезом должны соблюдать осторожность.

Гипонатриемия

Гипонатриемия была зарегистрирована у пациентов при лечении дулоксетином, включая случаи со снижением уровня натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона. Большинство случаев гипонатриемии наблюдалось у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с недавней историей или состоянием, вызывающим изменение водного баланса. Пациентам с повышенным риском гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом и дегидратацией, пациенты, принимающие диуретики) следует соблюдать осторожность.

Прекращение лечения

После прекращения лечения (особенно после резкой отмены) часто возникают симптомы отмены (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные события, наблюдавшиеся при резкой отмене лечения, возникали примерно у 45 % пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, наблюдаемый при СИОЗС и ИЗССН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Наиболее часто возникающие нежелательные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют легкую и умеренную степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В целом эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше (от 2–3 месяцев). Следовательно, при прекращении лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина в течение не менее двух недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении 120 мг дулоксетина у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении лиц пожилого возраста максимальной дозой (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Акитзия/психомоторное возбуждение

Применение дулоксетина было связано с развитием акитзии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться, сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы препарата может нанести вред здоровью.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяется под различными торговыми марками с различными показаниями (лечение диабетической нейропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать применения нескольких таких лекарственных средств одновременно.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов

Случаи поражения печени, включая значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз выше верхней границы нормы), гепатит и желтуху, были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них возникали в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут вызвать повреждение печени.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗССН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях длительной сексуальной дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОЗС/ИЗССН.

Сахароза

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системной экспозиции (AUC) дулоксетина ниже максимального уровня клинической экспозиции.

В исследованиях по изучению влияния дулоксетина на плод в I триместре беременности не было получено убедительных данных о повышенном риске серьезных специфических врожденных пороков развития, в частности — пороков сердца.

Известно, что применение дулоксетина на поздних сроках беременности (в любой момент с 20 недели беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов.

Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения при применении дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск развития у новорожденных персистирующей легочной гипертензии (ПЛГН).

Хотя в исследованиях не изучалась связь ПЛГН с лечением СИОЗС, этот потенциальный риск нельзя исключить для дулоксетина, учитывая соответствующий механизм действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать принимала дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены, наблюдаемые при применении дулоксетина, включают гипотонию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднение глотания, угнетение дыхания и эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о беременности или если женщина планирует беременность.

Грудное вскармливание

По данным исследования, проведенного у шести кормящих матерей, которые не кормили своих детей, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко у человека. Установленная доза для ребенка из расчета миллиграмм на килограмм массы тела составляет 0,14 % от материнской дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому грудное вскармливание во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а влияние у женщин наблюдалось только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Дулоксетин может быть связан с появлением седации и головокружения. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Дулоксетин предназначен для перорального применения.

Дозы

Большое депрессивное расстройство

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Дозы выше 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки оценивались с точки зрения безопасности в рамках клинических исследований. Однако клинических данных о том, что пациенты, не отвечающие на начальную рекомендованную дозу, могут получить пользу от увеличения дозы, нет.

Терапевтический эффект, как правило, наблюдается через 2–4 недели лечения.

После закрепления антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидивов. У пациентов, реагирующих на дулоксетин, с анамнезом предыдущих повторных тяжёлых эпизодов депрессии, можно рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг в сутки.

Генерализованные тревожные расстройства

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. У пациентов с недостаточной реакцией дозу следует увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством как начальная, так и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. рекомендации по дозировке выше).

Дозы до 120 мг в сутки, как показано, эффективны и оценивались с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому у пациентов с недостаточной реакцией на дозу 60 мг можно рассмотреть увеличение дозы до 90 или 120 мг. Увеличение дозы должно основываться на клинической эффективности и переносимости.

После закрепления эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев для предотвращения рецидивов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза — 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Применение препарата в дозах выше 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, принимаемых в равномерно распределённых дозах, оценивалось с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную вариабельность (см. раздел «Фармакокинетика»). Следовательно, некоторым пациентам, не отвечающим на дозу 60 мг, может быть назначена более высокая доза.

Эффективность лечения следует оценить через 2 месяца. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительный эффект после этого срока вряд ли возможен.

Терапевтическую пользу следует периодически переоценивать (по крайней мере, каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Регулировка дозы у пациентов пожилого возраста не рекомендуется только на основании возраста. Однако следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, особенно при применении дулоксетина в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или ГТР, поскольку данные ограничены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Дулоксетин не следует применять пациентам с заболеваниями печени, которые могут привести к печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Пациентам с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Дулоксетин не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения

Следует избегать резкого прекращения лечения. При прекращении терапии дулоксетином дозу необходимо постепенно снижать в течение как минимум 1–2 недель для уменьшения риска развития симптомов отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае возникновения непереносимых симптомов, появляющихся после снижения дозы препарата или прекращения лечения, можно возобновить применение ранее назначенной дозы. Затем врач может продолжить постепенное снижение дозы.

Дети

Препарат не следует назначать детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Сообщалось о случаях передозировки дулоксетина как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами в дозе 5400 мг. Имелись сообщения о летальных исходах после передозировки дулоксетина, преимущественно в комбинации с другими лекарственными средствами, а также только дулоксетином в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.

Специфических антидотов к дулоксетину не существует; при развитии серотонинового синдрома требуется специфическая терапия (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности наряду с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть назначено непосредственно после приёма препарата или у пациентов с проявлениями симптомов. Активированный уголь может быть полезен для ограничения всасывания. Дулоксетин имеет большой объём распределения в организме, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут эффективны.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространённых нежелательных реакций были лёгкой или средней степени тяжести, обычно возникали в начале лечения, и большинство из них имели тенденцию к исчезновению даже при продолжении терапии.

Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: нечасто – ларингит.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Со стороны эндокринной системы: редко – гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита; нечасто – гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко – дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ⁶.

Психические расстройства: часто – бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аноргазмия, необычные сновидения; нечасто – суицидальные мысли^5,7, нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко – суицидальное поведение^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и раздражительность⁴.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, сонливость; часто – головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто – миоклония, акатизия⁷, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискенезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко – серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное беспокойство⁶, экстрапирамидные расстройства⁶.

Со стороны органов зрения: часто – нечёткость зрения; нечасто – мидриаз, нарушения зрения; редко – глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – шум в ушах¹; нечасто – вертиго, боль в ухе.

Со стороны сердца: часто – сердцебиение; нечасто – тахикардия, наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий; частота неизвестна – стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо).

Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления³, приливы жара; нечасто – потеря сознания², артериальная гипертензия^3,7, ортостатическая гипотензия², ощущение холода в конечностях; редко – гипертонический криз^3,6.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – зевота; нечасто – ларингоспазм, носовое кровотечение; редко – интерстициальное заболевание лёгких¹⁰, эозинофильная пневмония⁶.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, сухость во рту; часто – запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко – стоматит, наличие крови в стуле, неприятный запах изо рта, микроскопический колит⁹.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит³, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени; редко – печеночная недостаточность⁶, желтуха⁶.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – повышенное потоотделение, сыпь; нечасто – ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фоточувствительности, повышенная склонность к образованию синяков; редко – синдром Стивенса-Джонсона⁶, ангионевротический отёк⁶; очень редко – кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в костях и мышцах, мышечные спазмы; нечасто – ощущение скованности мышц, подёргивания мышц; редко – тризм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – дизурия, частое мочеиспускание; нечасто – задержка мочеиспускания, затруднённое начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение струи мочи; редко – аномальный запах мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: часто – эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции; нечасто – гинекологические кровотечения, менструальные нарушения, сексуальная дисфункция, боль в яичках; редко – симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение⁶.

Общие нарушения и состояние места введения лекарственного средства: часто – падения⁸, утомление; нечасто – боль в груди⁷, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушение походки.

Дополнительные изменения при исследованиях: часто – снижение массы тела; нечасто – увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня калия в крови; редко – повышение уровня холестерина в плазме крови.

¹ Случаи судорог и шума в ушах также наблюдались после прекращения лечения.

² Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

³ См. раздел «Особенности применения».

⁴ О случаях агрессии и раздражительности в основном сообщалось в начале лечения и после прекращения терапии.

⁵ Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

⁶ Частота нежелательных реакций установлена по данным пострегистрационных исследований; не наблюдалась в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

⁷ Статистически значимо не отличались от плацебо.

⁸ Случаи падений были более частыми у пожилых людей (≥ 65 лет).

⁹ Расчётная частота на основе всех данных клинических исследований.

¹⁰ Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Прекращение лечения дулоксетином (особенно резкое) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезию или ощущение прохождения электрического тока, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и сильные бредовые состояния), утомление, сонливость, беспокойство или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее часто регистрируемыми реакциями.

Как правило, у СИЗЗС и ИЗЗНС эти явления были лёгкой или умеренной степени интенсивности и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжёлыми и/или продолжительными. Следовательно, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется постепенное прекращение терапии с постепенным снижением дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В 12-недельной острой фазе трёх клинических исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью отмечались небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак при применении дулоксетина. Уровень HbA1c оставался стабильным как в группе пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, длившейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного наблюдения, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов при применении дулоксетина, тогда как эти лабораторные показатели показали незначительное снижение в группе обычного наблюдения.

Интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от аналогичного у пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин, и пациентами, принимавшими плацебо, не было.

Дети

Профиль побочных реакций у детей и подростков с ВДР и с ГТР, получавших лечение дулоксетином, был схожим с тем, что наблюдался у взрослых.

При лечении дулоксетином наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг за 10 недель. В дальнейшем пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до своего базового перцентиля массы тела на основании демографических данных сверстников соответствующего возраста и пола.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

Для капсул 30 мг:

по 7 капсул в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной пачке.

Для капсул 60 мг:

по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Нормон, С.А./

Laboratorios Normon, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания/

Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Заявитель.

ООО «АСИНО УКРАИНА».

Местонахождение заявителя.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, дом 8.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +380442812333.