Дифорс 160

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДИФОРС 80 ДИФОРС 160 ДИФОРС XL (DIFORS 80) (DIFORS 160) (DIFORS XL)

Состав:

действующие вещества: амлодипина бензоилсульфонат и валсартан;

1 таблетка содержит амлодипина бензоилсульфоната 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бензоилсульфоната 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана, или амлодипина бензоилсульфоната 13,88 мг в пересчете на амлодипин 10 мг и 160 мг валсартана;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; пленочное покрытие Opadry II White (полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Амлодипин.

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и недигидропиридиновых участках связывания. Сократительные процессы в кардиомиоцитах и гладких мышцах сосудов зависят от поступления внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению скорости клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного плазматического кровотока без изменений фракции фильтрации или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, гемодинамические исследования сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом показали незначительное увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt, конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. Известно, что в клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечалось.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью сердца, подтвержденной ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитора АПФ) как терапии первой линии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Первичной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца со смертельным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Существенных различий по первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности было значимо выше в группе применения амлодипина по сравнению с группой хлорталидона. Однако не было отмечено существенных различий по показателю смертности от всех причин между группами применения амлодипина и хлорталидона.

Валсартан.

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые широко распространены и опосредуют эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не обладает никакой частичной агонистической активностью в отношении АТ1-рецепторов и имеет значительно большую (примерно в 20 000 раз) аффинность к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ и потенцированием активности брадикинина или субстанции Р применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших ингибитор АПФ и имевших сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение наблюдалось в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, тогда как в группе пациентов, получавших ингибитор АПФ, кашель отмечался в 68,5 % случаев (р < 0,05). Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после однократного внутреннего приема препарата начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после однократного приема. При регулярном применении максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне при длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что прием валсартана значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II–IV). Более выраженный эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что прием валсартана снижает сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС).

Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях изучалось применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. В этих исследованиях по сравнению с монотерапией не было выявлено существенных положительных различий в отношении влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что проводилось исследование с целью выявления пользы добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или их сочетанием. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Смертность от сердечно-сосудистых причин и инсульты численно были чаще в группе применения алискирену, чем в группе плацебо, при этом в группе алискирену по сравнению с группой плацебо также чаще сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин.

Комбинация амлодипин/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению артериального давления.

У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при непереносимых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Фармакокинетика.

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro установлено, что у пациентов с эссенциальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (примерно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения около 30–50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного приема в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан.

Всасывание. После приема препарата внутрь пик концентрации (Сmax) валсартана в плазме достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме — время), примерно на 40 %, а пик концентрации в плазме (Сmax) — на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94–97 %), главным образом с альбумином сыворотки.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы превращается в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т1/2α < 1 час и Т1/2β приблизительно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (приблизительно 83 % от дозы) и мочой (около 13 % от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его почечный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения препарата Дифорс пик концентрации (Сmax) в плазме крови валсартана и амлодипина достигается через 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания препарата Дифорс эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их отдельном применении.

Особые популяции.

Дети.

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов молодшего и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов молодшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при увеличении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушения функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60 %. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (подобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны быть осторожны при применении препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не контролируется при монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из компонентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
• Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый стеноз аорты).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные взаимодействия.

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Діфорс с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность.

Другие гипотензивные препараты.

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать гипотензивные побочные явления (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Совместное применение не рекомендуется.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов может увеличиться биодоступность, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность.

Ингибиторы CYP3A4.

Совместное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азолами противогрибкового действия, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пожилых пациентов. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фениноин, фосфенилтоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При совместном применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Следовательно, необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозировку во время и после совместного применения, особенно при использовании мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин.

Многократное применение дозы 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижение суточной дозы симвастатина до 20 мг у пациентов, принимающих амлодипин.

Дантролен (инфузии).

Известно, что у животных наблюдались летальные случаи желудочковой фибрилляции и кардиоваскулярного коллапса вследствие гиперкалиемии после внутривенного применения верапамила и дантролена. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Другие.

В ходе клинических исследований амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном.

Совместное применение не рекомендуется.

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Совместное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может дополнительно увеличиваться при совместном применении препарата Діфорс и диуретиков.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия.

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначаются в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП.

При совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать функцию почек, а также обеспечивать адекватный уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир).

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Совместное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или аліскіреном.

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или аліскірена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому совместное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с аліскіреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Другие.

При монотерапии валсартаном клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими препаратами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид, не установлено.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертонического криза не установлены.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия.

У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови, получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может развиваться симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния до начала применения препарата Дифорс или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии на фоне применения препарата Дифорс пациента следует уложить на спину и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью применять одновременно калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также необходим частый контроль уровня калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии.

Препарат Дифорс следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки.

Отсутствует опыт безопасного применения препарата Дифорс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Нарушения функции печени.

Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести или с обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. У некоторых из этих пациентов в анамнезе был отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендуется.

Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отек, прием валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг состояния пациента до полного исчезновения симптомов.

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда.

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина приводило к развитию олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. Известно, что в длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с плацебо, однако не было значимой разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов.
Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особую осторожность следует соблюдать у пациентов с выраженным стенозом аорты низкой степени или стенозом митрального клапана.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискиренов повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискиренов.

Если двойная блокада абсолютно необходима, она должна проводиться исключительно под наблюдением специалиста с частым тщательным мониторингом функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Дифорс не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Дифорс противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Если беременность наступила во время терапии, прием препарата Дифорс следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности при применении у беременных.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако некоторое увеличение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса. Известно, что применение АРА II во II и III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРА II применялись со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и состояния костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью.

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, получаемой ребенком, оценивается в интерквартильном диапазоне 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Поскольку отсутствует информация о применении препарата Дифорс в период кормления грудью, препарат не рекомендуется применять в этот период; предпочтительно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность.

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан.

Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека при пересчете на мг/м² (в расчетах использовалась доза 320 мг в сутки при пероральном приеме пациентом массой 60 кг).

Амлодипин.

У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинические данные о влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих Дифорс, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Пациентам, у которых артериальное давление не контролируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, может быть назначена комбинированная терапия препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Дифорс принимать независимо от приёма пищи, запивая небольшим количеством воды.

Пациентов, которые принимают валсартан и амлодипин по отдельности, можно перевести на Дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинированную терапию с фиксированными дозами рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов (то есть амлодипина и валсартана). При клинической необходимости возможно непосредственное замещение монотерапии комбинацией с фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Дифорс 80 или 1 таблетка препарата Дифорс 160, или 1 таблетка препарата Дифорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозирование в отдельных группах пациентов.

Нарушение функции почек.

Нет доступных клинических данных по применению у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы препарата Дифорс не требуется.

У пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Сахарный диабет.

Совместное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени.

Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Дифорс пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозированию амлодипина пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина при монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина при монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность применения препарата Дифорс у детей (до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Дети.

Исследования терапии этим препаратом у детей (до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации препарат Дифорс не рекомендуется применять для лечения детей.

Передозировка.

Симптомы.

На данный момент отсутствует опыт изучения передозировки препарата Дифорс. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально затяжной системной гипотензии, доходящей до шока и летального исхода.

Редко сообщалось о некардиогенном отёке лёгких как осложнении передозировки амлодипина, с отсроченным началом (через 24–48 часов после приёма), требующем искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную нагрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение.

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 часов после приёма амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препарата Дифорс, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, приподнимание нижних конечностей, внимание к объёму циркулирующей жидкости и диурезу. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применять сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразно внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции.

Известно, что безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан оценивалась в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, из которых 2613 получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, наблюдавшиеся наиболее часто или являвшиеся значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, повышенная чувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

Ниже приведены побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте возникновения. Частота возникновения побочных реакций оценивалась по следующим критериям:

очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 – ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 – ≤ 1/100); редко (> 1/10000 – ≤ 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Класс системы органов MedDRA	Побочная реакция	Частота
		Дифорс	Амлодипин	Валсартан
Инфекции и инвазии	Назофарингит	Часто	--	--
	Грипп	Часто	--	--
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Снижение уровня гемоглобина и гематокрита	--	--	Неизвестно
	Лейкопения	--	Очень редко	--
	Нейтропения	--	--	Неизвестно
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	--	Очень редко	Неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	Редко	Очень редко	Неизвестно
Нарушения питания и метаболизма	Анорексия	Нечасто	--	--
	Гиперкальциемия	Нечасто	--	--
	Гипергликемия	--	Очень редко	--
	Гиперлипидемия	Нечасто	--	--
	Гиперурикемия	Нечасто	--	--
	Гипокалиемия	Часто	--	--
	Гипонатриемия	Нечасто	--	--
Нарушения со стороны психики	Депрессия	--	Нечасто	--
	Тревога	Редко	--	--
	Бессонница / нарушения сна	--	Нечасто	--
	Перепады настроения	--	Нечасто	--
	Спутанность сознания	--	Редко	--
Нарушения со стороны нервной системы	Нарушение координации	Нечасто	--	--
	Головокружение	Нечасто	Часто	--
	Постуральное головокружение	Нечасто	--	--
	Дисгевзия	--	Нечасто	--
	Экстрапирамидный синдром	--	Неизвестно	--
	Головная боль	Часто	Часто	--
	Гипертензия	--	Очень редко	--
	Парестезия	Нечасто	Нечасто	--
	Периферическая нейропатия, нейропатия	--	Очень редко	--
	Сонливость	Нечасто	Часто	--
	Обморок	--	Нечасто	--
	Тремор	--	Нечасто	--
	Гипестезия	--	Нечасто	--
Нарушения со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Редко	Нечасто	--
	Ослабление зрения	Нечасто	Нечасто	--
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах	Редко	Нечасто	--
	Головокружение	Нечасто	--	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	Ощущение сердцебиения	Нечасто	Часто	--
	Обморок	Редко	--	--
	Тахикардия	Нечасто	--	--
	Аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	--	Очень редко	--
	Инфаркт миокарда	--	Очень редко	--
Нарушения со стороны сосудов	Гиперемия	--	Часто	--
	Гипотензия	Редко	Нечасто	--
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто	--	--
	Васкулит	--	Очень редко	Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы	Кашель	Нечасто	Очень редко	Очень редко
	Одышка	--	Нечасто	--
	Боль в горле и гортани	Нечасто	--	--
	Ринит	--	Нечасто	--
Желудочно-кишечные нарушения	Абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота	Нечасто	Часто	Нечасто
	Изменение ритма дефекации	--	Нечасто	--
	Запор	Нечасто	--	--
	Диарея	Нечасто	Нечасто	--
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто	--
	Диспепсия	--	Нечасто	--
	Гастрит	--	Очень редко	--
	Гиперплазия десен	--	Очень редко	--
	Тошнота	Нечасто	Часто	--
	Панкреатит	--	Очень редко	--
	Рвота	--	Нечасто	--
	Ангионевротический отек кишечника	--	--	Очень редко
Нарушения со стороны печеночной и желчевыводящей системы	Атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови	--	Очень редко*	Неизвестно
	Гепатит	--	Очень редко	--
	Внутрипеченочный холестаз, желтуха	--	Очень редко	--
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция	--	Нечасто	--
	Ангионевротический отек	--	Очень редко	Неизвестно
	Буллезный дерматит	--	--	Неизвестно
	Эритема	Нечасто	--	--
	Многоформная эритема	--	Очень редко	--
	Экзантема	Редко	Нечасто	--
	Гипергидроз	Редко	Нечасто	--
	Фоточувствительность	--	Нечасто	--
	Зуд	Редко	Нечасто	Неизвестно
	Пурпура	--	Нечасто	--
	Высыпания	Нечасто	Нечасто	Неизвестно
	Обесцвечивание кожи	--	Нечасто	--
	Крапивница и другие формы высыпаний	--	Очень редко	--
	Экзфолиативный дерматит	--	Очень редко	--
	Синдром Стивенса-Джонсона	--	Очень редко	--
	Отек Квинке	--	Очень редко	--
	Токсический эпидермальный некролиз	--	Неизвестно	--
Нарушения со стороны костно-мышечной системы	Артралгия	Нечасто	Нечасто	--
	Боль в спине	Нечасто	Нечасто	--
	Отек сустава	Нечасто	--	--
	Мышечные судороги	Редко	Нечасто	--
	Боль в мышцах	--	Нечасто	Неизвестно
	Отек лодыжки	--	Часто	--
	Ощущение тяжести	Редко	--	--
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы	Повышение уровня креатинина в крови	--	--	Неизвестно
	Нарушение мочеиспускания	--	Нечасто	--
	Никтурия	--	Нечасто	--
	Полиакиурия	Редко	Нечасто	--
	Полиурия	Редко	--	--
	Почечная недостаточность и нарушение функции почек	--	--	Неизвестно
Нарушения репродуктивной системы	Импотенция	--	Нечасто	--
	Эректильная дисфункция	Редко	--	--
	Гинекомастия	--	Нечасто	--
Общие нарушения	Астения	Часто	Нечасто	--
	Дискомфорт, недомогание	--	Нечасто	--
	Повышенная утомляемость	Часто	Часто	Нечасто
	Отек лица	Часто	--	--
	Гиперемия, приливы	Часто	--	--
	Боль в груди, не связанная с сердцем	--	Нечасто	--
	Отеки	Часто	Часто	--
	Периферические отеки	Часто	--	--
	Боль	--	Нечасто	--
	Отек мягких тканей	Часто	--	--
Исследования	Повышение уровня калия в крови	--	--	Неизвестно
	Повышение массы тела	--	Нечасто	--
	Снижение массы тела	--	Нечасто	--

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация о компонентах препарата.

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Дифорс, даже если они не были отмечены в ходе клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Дополнительная информация о комбинации.

Периферические отеки, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, принимавших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом наблюдались с меньшей частотой, чем при применении амлодипина отдельно. В ходе двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферических отеков, равномерно распределенная по всему диапазону доз, составляла 5,1 % для комбинации амлодипин/валсартан.

Амлодипин.

Часто: сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, боли в животе, тошнота, отек лодыжки.

Нечасто: бессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушения зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, нарушения мочеиспускания, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в груди, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела.

Редко: спутанность сознания.

Очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровней ферментов печени, обычно связанное с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, экссудативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз.

Отмечались отдельные случаи экстрапирамидных расстройств.

Валсартан.

Нижеуказанные дополнительные побочные эффекты отмечались в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом.

Частота неизвестна: снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение показателей печеночных проб, включая концентрацию билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушения функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °C.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Фарма Старт».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333