Verapamil-Darnitsa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE VERAPAMIL-DARNITSA (VERAPAMIL-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: verapamil;

1 compressa contiene cloridrato di verapamil 80 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, ipromellosa, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, Sepifilm 752 bianco, macrogol 4000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma rotonda, di colore bianco, con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti selettivi dei canali del calcio con effetti diretti sul cuore. Derivati della fenilalchilammina. Verapamil. Codice ATC C08D A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il verapamil blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule cardiache e nei muscoli lisci dei vasi sanguigni. Riduce direttamente il fabbisogno miocardico di ossigeno attraverso il suo effetto sui processi metabolici cellulari a elevato dispendio energetico nel miocardio e in seguito alla riduzione del postcarico.

Grazie al blocco dei canali del calcio nel muscolo liscio delle arterie coronarie, il flusso sanguigno al miocardio aumenta, anche nelle zone post-stenotiche, e viene eliminato lo spasmo delle arterie coronarie.

L'efficacia antipertensiva del medicinale Verapamil-Darnitsa è dovuta alla riduzione della resistenza dei vasi periferici, senza aumento della frequenza cardiaca come risposta riflessa. Non si osservano alterazioni indesiderate dei parametri fisiologici della pressione arteriosa.

Il medicinale Verapamil-Darnitsa ha un marcato effetto antiaritmico, specialmente nelle aritmie sopraventricolari. Ritarda la conduzione dell'impulso nel nodo atrioventricolare, grazie al quale, a seconda del tipo di aritmia, viene ripristinato il ritmo sinusale e/o normalizzata la frequenza delle contrazioni ventricolari.

Farmacocinetica

Il verapamil viene rapidamente e quasi completamente assorbito nell'intestino tenue. Il grado di assorbimento è del 90–92%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1–2 ore dopo l'assunzione della dose. Il tempo di dimezzamento è compreso tra 3 e 7 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90%. Il verapamil viene quasi completamente metabolizzato, formando diversi metaboliti. Tra questi metaboliti, solo il norverapamil è farmacologicamente attivo. Il verapamil e il norverapamil non vengono eliminati mediante emodialisi.

Il verapamil e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni; solo il 3–4% viene escreto in forma invariata. Il 50% della dose somministrata viene eliminato entro 24 ore, il 70% entro 5 giorni. Fino al 16% del medicinale viene eliminato con le feci. Dati recentemente ottenuti indicano che non vi è differenza nella farmacocinetica del verapamil tra soggetti con reni sani e pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Il tempo di dimezzamento aumenta nei pazienti con cirrosi epatica, a causa di un basso clearance e di un ampio volume di distribuzione.

La biodisponibilità assoluta media nei soggetti sani dopo una singola somministrazione è del 22%, spiegabile con un intenso metabolismo epatico al primo passaggio. La biodisponibilità aumenta da 1,5 a 2 volte dopo somministrazioni ripetute.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Cardiopatia ischemica, inclusa: angina stabile da sforzo; angina instabile (angina progressiva, angina a riposo); angina vasospastica (angina variante, angina di Prinzmetal); angina post-infarto in pazienti senza insufficienza cardiaca, quando i beta-bloccanti non sono indicati.
• Aritmie: tachicardia parossistica sopraventricolare; scompensazione/ fibrillazione atriale con rapida conduzione atrioventricolare [escluso il sindromo di Wolff-Parkinson-White (WPW)].
• Ipertensione arteriosa.

Controindicazioni.

• Shock cardiogeno.
• Gravi disturbi della conduzione: blocco atrioventricolare (AV) di II e III grado (tranne nei pazienti con pacemaker impiantato).
• Sindrome del seno malato (tranne nei pazienti con pacemaker impiantato).
• Ipersensibilità al verapamil o a qualsiasi componente del medicinale.
• Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta al di sotto del 35 % e/o pressione arteriosa polmonare superiore a 20 mmHg (a meno che la tachicardia sopraventricolare secondaria non risponda alla terapia con verapamil), bradicardia marcata (meno di 50 battiti al minuto).
• Infarto miocardico acuto complicato da bradicardia, ipotensione marcata o insufficienza ventricolare sinistra.
• Fibrillazione/ scompensazione atriale in presenza di vie di conduzione accessorie [sindrome WPW e sindrome LGL (sindrome di Launay-Ganong-Levine)]. In questi pazienti, l’uso di cloridrato di verapamil comporta il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la fibrillazione ventricolare.
• Associazione con ivabradina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Durante il trattamento con verapamil, non somministrare contemporaneamente beta-bloccanti per via endovenosa (tranne in terapia intensiva).
• È controindicato il consumo contemporaneo di succo di pompelmo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro sul metabolismo del cloridrato di verapamil hanno dimostrato che esso è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Il verapamil è un inibitore degli enzimi CYP3A4 e delle glicoproteine-P (P-gp). Sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti con inibitori del CYP3A4, associate ad un aumento dei livelli plasmatici di verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 hanno determinato una riduzione dei livelli plasmatici di cloridrato di verapamil; pertanto è necessario monitorare le possibili interazioni con altri medicinali.

L’uso concomitante di verapamil e di medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4 o che sono substrati della P-gp può comportare un aumento delle concentrazioni di questi medicinali, potenziando o prolungando sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati del farmaco concomitante.

Interazioni potenziali legate al sistema enzimatico CYP450.

Prazosin: aumento della Cmax di prazosin (~40 %) senza effetto sul tempo di emivita. Effetto ipotensivo additivo.

Terazosin: aumento dell’AUC (~24 %) e della Cmax (~25 %) di terazosin. Effetto ipotensivo additivo.

Chinidina: riduzione del clearance di chinidina (~35 %) dopo somministrazione orale. Possibile sviluppo di ipotensione arteriosa e, nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, edema polmonare.

L’associazione di verapamil con antiaritmici può portare a un effetto cardiovascolare additivo (ad es. blocco AV, bradicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca).

Flecainide: minimo effetto sul clearance plasmatico di flecainide (< ~10 %); non influenza il clearance plasmatico di verapamil (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Teofillina: riduzione del clearance orale e sistemico di circa il 20 %, nell’8 % nei fumatori. L’aumento dei livelli plasmatici di teofillina può portare a un potenziamento degli effetti indesiderati.

Carbamazepina: aumento dell’AUC di carbamazepina (~46 %) in pazienti con epilessia parziale refrattaria; l’aumento dei livelli di carbamazepina può causare effetti indesiderati come diplopia, cefalea, atassia o vertigini.

Fenitoina: riduzione della concentrazione plasmatica di verapamil.

Imipramina: aumento dell’AUC (~15 %) di imipramina senza effetto sul metabolita attivo desipramina.

Dantrolene: l’uso concomitante di verapamil con dantrolene per via endovenosa può causare ipotensione, depressione miocardica e iperkaliemia; pertanto tale associazione deve essere evitata.

Gliburide: aumento della Cmax di gliburide di circa il 28 %, dell’AUC del 26 %.

Colchicina: aumento dell’AUC (circa 2 volte) e della Cmax (circa 1,3 volte) di colchicina. Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina (vedi foglio illustrativo della colchicina).

La colchicina è un substrato sia del CYP3A che del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). È noto che il verapamil inibisce sia il CYP3A che la P-gp. Quando verapamil e colchicina vengono somministrati insieme, l’inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte del verapamil può potenziare l’effetto della colchicina; pertanto l’associazione non è raccomandata.

Claritromicina, eritromicina, telitromicina: possibile aumento dei livelli di verapamil.

Rifampicina: possibile riduzione dell’effetto ipotensivo. Riduzione dell’AUC di verapamil (~97 %), della Cmax (~94 %), della biodisponibilità dopo somministrazione orale (~92 %).

Doxorubicina: l’uso concomitante di doxorubicina e verapamil (per via orale) aumenta l’AUC (~104 %) e la Cmax (~61 %) di doxorubicina nel plasma in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule. In pazienti con malattia in fase di progressione, non si osservano cambiamenti significativi nella farmacocinetica della doxorubicina con somministrazione endovenosa concomitante di verapamil.

Fenobarbital: aumento del clearance orale di verapamil di 5 volte.

Buspirona: aumento dell’AUC e della Cmax di buspirona di 3,4 volte.

Midazolam: aumento dell’AUC di midazolam di 3 volte e della Cmax di 2 volte.

Il verapamil può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei beta-bloccanti, portando a un effetto cardiovascolare additivo (ad es. blocco AV, bradicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca).

I beta-bloccanti per via endovenosa non devono essere somministrati a pazienti in trattamento con verapamil.

Metoprololo: aumento dell’AUC di metoprololo (~32,5 %) e della Cmax (~41 %) in pazienti con angina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Propranololo: aumento dell’AUC di propranololo (~65 %) e della Cmax (~94 %) in pazienti con angina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Digossina: in volontari sani si è osservato un aumento della Cmax di digossina (~44 %), della C12h (~53 %), della Css (~44 %), dell’AUC (~50 %); pertanto è necessario prestare cautela riguardo alla tossicità dei digitalici. Si raccomanda una riduzione della dose di digossina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Digitoxina: riduzione del clearance di digitoxina (~27 %) e del clearance extrarenale (~29 %).

Cimetidina: aumento dell’AUC di R-verapamil (~25 %) e di S-verapamil (~40 %) con corrispondente riduzione del clearance di R- e S-verapamil.

Ciclosporina: aumento dell’AUC, della Cmax e della Css di ciclosporina di circa il 45 %.

Everolimus: aumento dell’AUC di everolimus (circa 3,5 volte) e della Cmax (circa 2,3 volte). Aumento della Ctrough di verapamil (circa 2,3 volte). Potrebbe essere necessario un accurato monitoraggio della concentrazione e della dose di everolimus.

Sirolimus: aumento dell’AUC (circa 2,2 volte) di sirolimus, aumento dell’AUC (circa 1,5 volte) di S-verapamil. Potrebbe essere necessario monitorare le concentrazioni e correggere la dose di sirolimus.

Tacrolimus: possibile aumento dei livelli plasmatici di questo medicinale.

Farmaci ipolipemizzanti (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) in pazienti che assumono verapamil deve iniziare con le dosi più basse possibili e aumentare gradualmente. Se un paziente già in trattamento con verapamil necessita di un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si deve considerare la necessità di ridurre la dose delle statine e adattare la terapia in base ai livelli plasmatici di colesterolo.

Il verapamil può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, lovastatina e simvastatina.

Atorvastatina: possibile aumento dei livelli di atorvastatina. L’atorvastatina aumenta l’AUC di verapamil di circa il 43 %. Sebbene non vi siano dati clinici diretti in vivo, esiste un forte potenziale che il verapamil influenzi significativamente la farmacocinetica di atorvastatina, così come di simvastatina o lovastatina. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di atorvastatina e verapamil.

Lovastatina: possibile aumento dei livelli di lovastatina. Aumento dell’AUC (~63 %) e della Cmax (~32 %) di verapamil.

Simvastatina: aumento dell’AUC di simvastatina di circa 2,6 volte, della Cmax di simvastatina di 4,6 volte.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina: non sono metabolizzate dal citocromo CYP3A4 e hanno minore probabilità di interagire con verapamil.

Almotriptan: aumento dell’AUC del 20 %, della Cmax del 24 %.

Sulfipirazone: aumento del clearance orale di verapamil di 3 volte, riduzione della biodisponibilità del 60 %. Può verificarsi una riduzione dell’effetto ipotensivo.

Dabigatran: il verapamil in compresse a rilascio immediato aumenta la Cmax (fino al 180 %) e l’AUC (fino al 150 %) di dabigatran. Non è stata osservata un’interazione significativa quando il verapamil è stato somministrato 2 ore dopo dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10 % e dell’AUC di circa il 20 %). Il rischio di emorragia aumenta; pertanto si raccomanda un attento monitoraggio clinico, specialmente in caso di emorragia o in presenza di compromissione renale lieve o moderata. Nell’uso concomitante con verapamil orale potrebbe essere necessario ridurre la dose di dabigatran (vedi foglio illustrativo di dabigatran per il dosaggio).

Altri anticoagulanti orali diretti (DOAC): aumento dell’assorbimento dei DOAC, poiché sono substrati della P-gp. Inoltre, la ridotta eliminazione dei DOAC metabolizzati dal CYP3A4 può portare ad un aumento della biodisponibilità sistemica dei DOAC.

Secondo alcuni dati, aumenta il rischio di emorragia, specialmente in pazienti con ulteriori fattori di rischio. Potrebbe essere necessario ridurre la dose dei DOAC quando somministrati con verapamil orale (vedi foglio illustrativo dei DOAC per il dosaggio).

Ivabradina: l’associazione con ivabradina è controindicata a causa dell’effetto additivo nel ridurre la frequenza cardiaca indotto da verapamil (vedi sezione «Controindicazioni»).

Succo di pompelmo: aumento dell’AUC di R-verapamil (~49 %) e di S-verapamil (~37 %), aumento della Cmax di R-verapamil (~75 %) e di S-verapamil (~51 %), senza variazione del tempo di emivita e del clearance renale. Si deve evitare il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con verapamil.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni): riduzione dell’AUC di R-verapamil (~78 %) e di S-verapamil (~80 %), con corrispondente riduzione della Cmax.

Altre interazioni.

Farmaci antivirali (HIV): a causa della capacità di alcuni farmaci antivirali, come il ritonavir, di inibire il metabolismo, le concentrazioni plasmatiche di verapamil possono aumentare. Somministrare con cautela. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di verapamil.

Litio: sono stati riportati casi di neurotossicità aumentata con litio in seguito all’uso concomitante di cloridrato di verapamil e litio, con o senza aumento dei livelli plasmatici di litio. Tuttavia, in pazienti che ricevevano una dose costante di litio per via orale, l’aggiunta di cloridrato di verapamil ha portato a una riduzione dei livelli plasmatici di litio. I pazienti che ricevono entrambi i medicinali devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

Bloccanti neuromuscolari: dati clinici e studi sugli animali indicano che il cloridrato di verapamil può potenziare l’attività dei bloccanti neuromuscolari (tipo curaro e depolarizzanti). Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di cloridrato di verapamil e/o della dose del bloccante neuromuscolare in caso di somministrazione concomitante.

Acido acetilsalicilico: aumento del rischio di emorragia.

Etanolo (alcol): aumento dei livelli plasmatici di etanolo e rallentamento della sua eliminazione. Di conseguenza, l’effetto dell’alcol può essere potenziato.

Farmaci antiipertensivi, diuretici, vasodilatatori: potenziamento dell’effetto ipotensivo dovuto a possibile azione additiva.

Caratteristiche di impiego.

Infarto miocardico acuto.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico acuto complicato da bradicardia, ipotensione arteriosa marcata o disfunzione del ventricolo sinistro.

Blocco cardiaco/Blocco AV di I grado/Bradicardia/Asistolia.

Il cloridrato di verapamil agisce sui nodi atrioventricolare e sinoatriale e prolunga il tempo di conduzione atrioventricolare. Deve essere utilizzato con cautela, poiché lo sviluppo di un blocco AV di II o III grado (che rappresenta una controindicazione), o un blocco unifascicolare, bifascicolare o trifascicolare del fascio di His, richiede l’interruzione delle successive somministrazioni di cloridrato di verapamil e l’eventuale inizio di una terapia specifica.

Il cloridrato di verapamil agisce sui nodi atrioventricolare e sinoatriale e può raramente provocare l’insorgenza di un blocco AV di II o III grado, bradicardia e, molto raramente, asistolia. Tali sintomi sono più probabili nei pazienti con sindrome da bradicardia del seno (malattia del nodo senoatriale), che si riscontra più frequentemente negli anziani.

L’asistolia nei pazienti senza sindrome da bradicardia del seno è di solito transitoria (pochi secondi o meno), con ripristino spontaneo del ritmo atrioventricolare o del ritmo sinusale normale. Se questo fenomeno non è transitorio, deve essere immediatamente iniziata una terapia appropriata (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’effetto del verapamil e di altri farmaci (ad es. beta-bloccanti) sulla conduzione cardiaca e sulla contrattilità può essere potenziato; pertanto, si raccomanda cautela nella loro somministrazione concomitante, in particolare nel caso di farmaci somministrati per via endovenosa.

Antiarritmici, beta-bloccanti.

Potenziamento reciproco dell’effetto cardiovascolare (aumento del grado di blocco AV, marcata riduzione della frequenza cardiaca, comparsa di insufficienza cardiaca, marcata riduzione della pressione arteriosa). È stata osservata bradicardia asintomatica (36 battiti/min) con pacemaker vagante atriale in pazienti in trattamento concomitante con colliri a base di timololo (beta-bloccante) durante la terapia con cloridrato di verapamil.

Digossina.

In caso di somministrazione concomitante di verapamil e digossina, è necessario ridurre la dose di digossina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza cardiaca.

Il verapamil può influire sulla contrattilità del ventricolo sinistro. L’effetto è lieve e di solito non rilevante. Tuttavia, un’insufficienza cardiaca preesistente può peggiorare o progredire. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con verapamil, è necessario compensare l’insufficienza cardiaca nei pazienti con frazione di eiezione superiore al 35% (ad es. con digitale) e mantenerne un controllo adeguato per tutta la durata del trattamento.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine).

Vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Alterazioni della conduzione neuromuscolare.

Il cloridrato di verapamil deve essere utilizzato con cautela in presenza di malattie che alterano la conduzione neuromuscolare (Myastenia gravis), sindrome di Lambert-Eaton, distrofia muscolare progressiva di Duchenne.

Nei pazienti con fibrillazione/flutter atriale e vie accessorie (ad es. sindrome di Wolff-Parkinson-White), raramente può verificarsi un aumento della conduzione attraverso il percorso anomalo e una tachicardia ventricolare può essere accentuata.

Insufficienza renale.

Sebbene dati da studi comparativi confermati abbiano dimostrato che l’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica del verapamil nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, sono stati riportati alcuni casi che suggeriscono di utilizzare il verapamil con cautela e sotto stretta sorveglianza nei pazienti con insufficienza renale. Il verapamil non viene eliminato mediante emodialisi.

Insufficienza epatica.

Poiché il verapamil è ampiamente metabolizzato nel fegato, è necessario titolare attentamente la dose nei pazienti con malattie epatiche.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, il verapamil deve essere utilizzato con cautela (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene sodio; pertanto, i pazienti sottoposti a una dieta con contenuto controllato di sodio devono essere cauti durante il suo impiego.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non esistono dati chiari e ben documentati sull’uso del verapamil in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva del verapamil. Poiché i dati ottenuti da studi riproduttivi sugli animali non sono sempre estrapolabili all’uomo, il medicinale deve essere utilizzato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità.

Il verapamil attraversa la placenta ed è rilevabile nel sangue del cordone ombelicale.

Durante il trattamento, si deve considerare l’effetto del verapamil di indurre un rilassamento della muscolatura uterina.

Allattamento.

Il verapamil e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Dati limitati nell’uomo indicano che la quantità di verapamil che raggiunge il neonato è bassa (0,1–1% della dose orale assunta dalla madre); pertanto, l’uso del verapamil potrebbe essere compatibile con l’allattamento, ma non si può escludere un rischio per il neonato. Data la possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, il verapamil può essere utilizzato durante l’allattamento solo in caso di assoluta necessità per la madre.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

A causa dell’effetto antipertensivo del cloridrato di verapamil, a seconda della risposta individuale, la capacità di guidare veicoli, lavorare con macchinari o operare in condizioni pericolose può risultare compromessa a causa di sonnolenza, specialmente all’inizio del trattamento, in caso di aumento della dose, di modifica del farmaco ipotensivo o di assunzione contemporanea di alcol. Il verapamil può aumentare i livelli plasmatici di alcol e rallentarne l’eliminazione, potenziandone così l’effetto.

Modalità e posologia.

La posologia deve essere stabilita individualmente per ogni paziente. Il medicinale deve essere assunto senza masticare né succhiare, con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua, in nessun caso succo di pompelmo), preferibilmente durante o subito dopo i pasti.

Adulti e adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg.

Malattia coronarica, tachicardia parossistica sopraventricolare, flutter/ fibrillazione atriale.

La dose giornaliera raccomandata è di 120–480 mg, suddivisa in 3–4 somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 480 mg.

Ipertensione arteriosa.

La dose giornaliera raccomandata è di 120–360 mg, suddivisa in 3 somministrazioni.

Bambini in età prescolare avanzata fino a 6 anni, solo in caso di aritmie.

La posologia raccomandata è compresa tra 80–120 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni.

Bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, solo in caso di aritmie.

La posologia raccomandata è compresa tra 80–360 mg al giorno, suddivisi in 2–4 somministrazioni.

Alterazioni della funzionalità renale.

I dati disponibili sono descritti nella sezione «Avvertenze speciali». Il cloridrato di Verapamil-Darnitsa deve essere somministrato con cautela e sotto stretta supervisione medica ai pazienti con insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’effetto del cloridrato di Verapamil-Darnitsa può risultare potenziato e prolungato a causa del rallentamento del metabolismo del farmaco. Pertanto, in tali casi la posologia deve essere stabilita con particolare cautela, iniziando con dosi ridotte (per i pazienti con funzionalità epatica compromessa, inizialmente 40 mg 2–3 volte al giorno, corrispondenti a 80–120 mg al giorno) (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Qualora fosse necessario assumere una dose di 40 mg, si deve utilizzare il medicinale con la corrispondente concentrazione.

Non assumere il medicinale in posizione supina.

Il cloridrato di Verapamil-Darnitsa non deve essere somministrato ai pazienti con infarto miocardico nei 7 giorni successivi all’evento.

Dopo un trattamento prolungato, il medicinale deve essere sospeso gradualmente riducendone la dose.

La durata della terapia viene stabilita dal medico in modo individuale, in base allo stato del paziente e all’andamento della malattia.

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica può essere somministrato ai bambini solo in caso di aritmie (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Sovradosaggio.

La gravità dei sintomi in caso di intossicazione da verapamil dipende dalla quantità assunta, dal momento in cui vengono intraprese le misure di disintossicazione e dalla contrattilità miocardica (correlata all’età).

Sintomi: ipotensione arteriosa (talvolta fino a valori non misurabili), sintomi da shock, perdita di coscienza, blocchi AV di I e II grado (spesso come fenomeno di Wenckebach con o senza ritmo di galoppo), blocco AV totale con dissociazione AV completa, ritmo di galoppo, asistolia, bradicardia fino a blocchi AV di alto grado e arresto del nodo del seno, iperglicemia, stordimento e acidosi metabolica. Sono stati riportati casi letali in seguito a sovradosaggio.

Trattamento del sovradosaggio da cloridrato di Verapamil-Darnitsa: principalmente di supporto e individuale. Le misure principali impiegate per contrastare i sintomi di un sovradosaggio volontario dopo somministrazione orale di cloridrato di Verapamil-Darnitsa sono: contrastare gli effetti cardiodepressivi, l’ipotensione o la bradicardia mediante stimolazione β-adrenergica. L’antidoto specifico è il calcio, ad esempio 10–20 ml di soluzione al 10% di gluconato di calcio da somministrare per via endovenosa (2,25–4,5 mmol); se necessario, la somministrazione può essere ripetuta o effettuata come infusione continua (ad esempio 5 mmol/ora).

Le misure terapeutiche da adottare dipendono dal momento in cui è stato assunto il verapamil, dal tipo e dall’intensità dei sintomi di intossicazione. In caso di intossicazione da farmaci a rilascio prolungato, il rilascio del principio attivo e il suo assorbimento intestinale possono protrarsi per oltre 48 ore.

Si deve considerare che lungo tutto il tratto gastrointestinale possono essere presenti residui di compresse non completamente disciolte, che agiscono come depositi attivi del farmaco (a seconda del tempo trascorso dall’assunzione).

Misure generali da adottare: lavanda gastrica con le usuali precauzioni, anche più di 12 ore dopo l’ingestione, se non si rilevano segni di motilità gastrointestinale (rumori peristaltici).

In caso di sospetta intossicazione da farmaco a rilascio modificato, sono indicate misure come induzione del vomito, rimozione del contenuto gastrico e intestinale mediante endoscopia, lavanda intestinale, uso di lassativi e clisteri evacuativi. Vanno applicate le normali procedure di rianimazione intensiva, come rianimazione cardiopolmonare, defibrillazione e/o terapia con pacemaker.

In caso di ipotensione arteriosa marcata o blocco AV di alto grado, è necessario utilizzare farmaci in grado di aumentare la pressione arteriosa (ad esempio dopamina, dobutamina, noradrenalina).

In caso di asistolia, blocco AV di II o III grado, bradicardia sinusale, oltre alle misure standard si deve applicare una stimolazione β-adrenergica (ad esempio isoprenalina, orciprenalina), insieme ad altre misure mirate ad aumentare la pressione arteriosa, stimolare il cuore o ripristinare l’attività cardiaca e respiratoria.

In presenza di segni di insufficienza miocardica prolungata, si devono utilizzare dopamina, dobutamina e, se necessario, iniezioni ripetute di calcio.

Il cloridrato di Verapamil-Darnitsa non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati durante studi clinici, nell’uso post-marketing del verapamil o nella fase IV di sperimentazione clinica.

Per ciascun apparato/organosistema, gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza delle segnalazioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati: cefalea, capogiri; disturbi gastrointestinali: nausea, costipazione e dolore addominale; inoltre bradicardia, tachicardia, palpitazioni, abbassamento della pressione arteriosa, emorragia, edema periferico e affaticamento.

Apparato dell’udito e sistema vestibolare: raro – tinnito; non noto – vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non noto – broncospasmo, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – nausea, costipazione; non comune – dolore addominale; raro – vomito; non noto – malessere addominale, ostruzione intestinale, iperplasia gengivale (gengivite e sanguinamento). L’iperplasia gengivale può verificarsi molto raramente con l’uso prolungato del medicinale e scompare completamente dopo la sua interruzione.

Apparato renale e urinario: non noto – insufficienza renale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non noto – iperkaliemia.

Sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea; raro – parestesia, tremore, sonnolenza; non noto – disturbi extrapiramidali, paralisi (tetraparesi)*, crisi epilettiche.

Sistema cardiocircolatorio: comune – bradicardia, emorragia, vampate di calore, abbassamento della pressione arteriosa, distonia; non comune – palpitazioni, tachicardia; non noto – blocco AV di I, II o III grado, insufficienza cardiaca, arresto del nodo senoatriale, bradicardia sinusale, asistolia, bradiaritmia in fibrillazione atriale.

Sistema immunitario: non noto – ipersensibilità.

Pelle e tessuto sottocutaneo: raro – iperidrosi; non noto – angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione maculopapulare, alopecia, orticaria, sensazione di prurito, prurito, porpora, eritromelalgia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non noto – mialgia, artralgia, debolezza muscolare.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non noto – disfunzione erettile, ginecomastia, galattorrea. La ginecomastia è stata osservata in casi molto rari negli uomini di età avanzata durante un trattamento prolungato con verapamil ed è risultata completamente reversibile in tutti i casi dopo l’interruzione del medicinale.

Disturbi generali: comune – edemi periferici; non comune – affaticamento.

Esami di laboratorio: non noto – aumento dei livelli degli enzimi epatici e del livello sierico di prolattina.

*Durante il monitoraggio post-marketing è stata riportata una volta paralisi (tetraparesi) associata all’uso concomitante di verapamil e colchicina. Ciò potrebbe essere dovuto al passaggio della colchicina attraverso la barriera ematoencefalica in seguito all’inibizione da parte del verapamil del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 5 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnitsa» SRL.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispol’ska, 13.