Sofgen-V

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SOFGEN-V (SOFGEN-V)

Composición:

Principios activos: sofosbuvir, velpatasvir;

1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de sofosbuvir y 100 mg de velpatasvir;

Sustancias auxiliares: copovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio; recubrimiento de película: Opadry II Blue 85F505115 [alcohol polivinílico, polietilenglicol, dióxido de titanio (E171), talco, indigocarmín (E132), azul brillante FCF (E133)].

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, de color azul, con la inscripción «H» en un lado y «S21» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (VHC).

Código ATC J05A P55.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pan-genotípico de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), enzima esencial para la replicación viral. Es un profármaco nucleotídico que se metaboliza intracelularmente para formar un metabolito activo análogo del uridín trifosfato (GS-461203), que puede incorporarse a la cadena de ARN del VHC mediante la polimerasa NS5B y actuar como terminador de la síntesis de la cadena. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no inhibe las polimerasas del ADN ni del ARN humanas, ni la ARN polimerasa mitocondrial.

Velpatasvir es un inhibidor del VHC cuyo blanco es la proteína NS5A del virus de la hepatitis C, fundamental para la replicación del ARN y el ensamblaje de los viriones del VHC. Estudios in vitro de resistencia selectiva y resistencia cruzada indican que el mecanismo de acción de velpatasvir está dirigido contra NS5A.

Actividad antiviral

Los valores de concentración efectiva del 50 % (CE50) de sofosbuvir y velpatasvir frente a replicones completos o quiméricos que codifican secuencias NS5B y NS5A de cepas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los valores de CE50 de sofosbuvir y velpatasvir frente a aislados clínicos se presentan en la Tabla 2.

Tabla 1. Actividad de sofosbuvir y velpatasvir frente a replicones completos o quiméricos de laboratorio

N/D = no disponible

a Valor medio de varios experimentos con un replicón de laboratorio único.

b Se utilizaron replicones quiméricos estables 1b que portan genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a.

c Datos procedentes de diferentes cepas de replicones completos NS5A o replicones quiméricos NS5A que portan genes NS5A completos que contienen los polimorfismos L31 o M31.

d Datos procedentes de un replicón quimérico NS5A que porta los aminoácidos NS5A 9-184.

Tabla 2. Actividad del sofosbuvir y del velpatasvir frente a replicones transitorios que contienen NS5A o NS5B procedentes de aislados clínicos

N/D = no disponible

La presencia de un 40 % de suero humano no afectó la actividad del sofosbuvir frente al VHC, pero redujo en 13 veces la actividad del velpatasvir frente al VHC respecto a réplicas del genotipo 1a del VHC.

La evaluación del sofosbuvir en combinación con velpatasvir no demostró ningún efecto antagonista que consistiera en una reducción de los niveles de ARN del VHC en células con réplicas.

Resistencia

En cultivos celulares

Se seleccionaron réplicas del VHC con sensibilidad reducida al sofosbuvir en cultivos celulares para diferentes genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La sensibilidad reducida al sofosbuvir se asoció con el cambio primario NS5B S282T en todos los genotipos de réplicas estudiados. La mutagénesis dirigida del fragmento sustituido S282T en réplicas de los genotipos 1–6 provocó una reducción de la sensibilidad al sofosbuvir entre 2 y 18 veces y una disminución de la capacidad de replicación viral entre el 89 % y el 99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En ensayos bioquímicos, la capacidad del trifosfato activo del sofosbuvir (GS-461203) para inhibir la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresan el cambio S282T fue menor que la capacidad de inhibir la polimerasa NS5B recombinante del tipo salvaje, lo que se indicó por un aumento de 8,5 a 24 veces en la concentración inhibitoria 50 % (CI50).

En condiciones in vitro, se seleccionaron réplicas del VHC con sensibilidad reducida al velpatasvir en cultivos celulares para diferentes genotipos, incluyendo 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a y 6a. Las variantes seleccionadas en posiciones asociadas con resistencia NS5A fueron las 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 y 93. Las variantes asociadas con resistencia (VAR) y seleccionadas en 2 o más genotipos fueron F28S, L31I/V e Y93H. La mutagénesis dirigida de las VAR NS5A conocidas demostró que los cambios que conducen a una reducción >100 veces en la sensibilidad al velpatasvir fueron M28G, A92K e Y93H/N/R/W en el genotipo 1a; A92K en el genotipo 1b; C92T e Y93H/N en el genotipo 2b; Y93H en el genotipo 3; y L31V y P32A/L/Q/R en el genotipo 6. Ningún cambio individual probado en los genotipos 2a, 4a o 5a provocó una reducción >100 veces en la sensibilidad al velpatasvir. Las combinaciones de estas variantes a menudo mostraron una mayor reducción en la sensibilidad al velpatasvir que las VAR individuales por separado.

En estudios clínicos

Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada

En un análisis combinado de datos de pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada que recibieron sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas en tres estudios de fase 3, 12 pacientes (2 con genotipo 1 y 10 con genotipo 3) cumplieron los criterios para el análisis de resistencia debido a la falta de respuesta virológica. Un paciente adicional con infección por VHC genotipo 3 en la línea basal fue reinfestado con VHC genotipo 1a sin respuesta virológica y fue excluido del análisis de datos virológicos. En ningún paciente con infección por VHC genotipos 2, 4, 5 o 6 se registró falta de respuesta virológica.

De los 2 pacientes con infección genotipo 1 y sin respuesta virológica, un paciente tenía un virus con aparición de la VAR NS5A Y93N, y el otro paciente tenía un virus con aparición de las VAR NS5A L31I/V e Y93H sin respuesta virológica. Ambos pacientes tenían infección viral en la línea basal con VAR NS5A. No se observaron VAR NS5B frente a inhibidores de nucleósidos (IN) en los 2 pacientes sin respuesta.

De los 10 pacientes con infección genotipo 3 y sin respuesta virológica, el cambio Y93H se observó en los 10 pacientes sin respuesta (en 6 la aparición de Y93H ocurrió tras el tratamiento, y en 4 pacientes la presencia de Y93H se registró en la línea basal y tras el tratamiento). No se observaron VAR NS5B frente a IN sin respuesta en los 10 pacientes.

Pacientes con cirrosis descompensada

En un estudio de fase 3 en pacientes con cirrosis descompensada que recibieron sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas, 3 pacientes (1 con virus genotipo 1 y 2 con virus genotipo 3) cumplieron los criterios para el análisis de resistencia debido a la falta de respuesta virológica. En ningún paciente con infección por VHC genotipo 2 o 4 en el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas se registró falta de respuesta virológica.

En 1 paciente con infección por VHC genotipo 1 y sin respuesta virológica no hubo VAR NS5A ni NS5B sin respuesta.

De los 2 pacientes con virus genotipo 3 y sin respuesta virológica, en uno se produjo la aparición de la VAR NS5A Y93H sin respuesta. En otro paciente se detectó el cambio Y93H en la línea basal y ausencia de respuesta virológica, así como la aparición de niveles bajos (< 5 %) de VAR NS5B frente a IN N142T y E237G sin respuesta. Los datos farmacocinéticos de este paciente indicaron incumplimiento del régimen de tratamiento.

En este estudio, en 2 pacientes que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 o 24 semanas sin ribavirina, se detectó la aparición del cambio NS5B S282T a niveles bajos (< 5 %), así como L159F.

Impacto de la presencia en la línea basal de variantes asociadas con resistencia del VHC en los resultados del tratamiento

Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada

Se realizaron análisis para estudiar la relación entre las VAR NS5A presentes antes del inicio del tratamiento y el resultado del tratamiento en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada en tres estudios clínicos de fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3). De los 1035 pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir en los tres estudios clínicos de fase 3, 1023 pacientes fueron incluidos en el análisis de VAR NS5A; 7 pacientes fueron excluidos porque no tuvieron ni respuesta virológica sostenida (RVS12) ni falta de respuesta virológica; otros 5 pacientes fueron excluidos debido a la imposibilidad de secuenciar el gen NS5A. En el análisis combinado de datos de los estudios de fase 3, el virus de 380 de 1023 (37 %) pacientes presentaba VAR NS5A en la línea basal. Los pacientes con infección por VHC genotipo 2, 4 y 6 tenían una mayor prevalencia de VAR NS5A (70 %, 63 % y 52 %, respectivamente) en comparación con los pacientes infectados con VHC genotipo 1 (23 %), genotipo 3 (16 %) y genotipo 5 (18 %).

Las VAR en la línea basal no tuvieron un impacto significativo en la frecuencia de RVS12 en pacientes con infección por VHC genotipo 1, 2, 4, 5 y 6, brevemente resumido en la tabla 3. Los pacientes con infección genotipo 3 con VAR NS5A Y93H en la línea basal tuvieron una frecuencia menor de RVS12 que los pacientes sin el cambio Y93H, tras el tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas, brevemente resumido en la tabla 4. En el estudio ASTRAL-3, la VAR Y93H se detectó en la línea basal en el 9 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir.

Tabla 3. RVS12 en pacientes con o sin VAR NS5A en la línea basal según el genotipo del VHC (estudios ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3)

Tabla 4. VCB12 en pacientes con Y93H al inicio y sin Y93H, umbral del 1 % (población del análisis de resistencia), estudio ASTRAL-3

La variante NS5B de NI S282T no se detectó en el nivel basal en la secuencia NS5B en ninguno de los pacientes en los estudios de fase 3. Se alcanzó CTV12 en todos los 77 pacientes que tenían variantes NS5B de NI en el nivel basal, incluyendo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I y S282G+V321I.

Pacientes con cirrosis descompensada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte)

Se realizaron análisis para evaluar la relación entre las variantes NS5A presentes antes del tratamiento y el resultado terapéutico en pacientes con cirrosis descompensada en un estudio de fase 3 (ASTRAL-4). De los 87 pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina, 85 pacientes fueron incluidos en el análisis de variantes NS5A; 2 pacientes fueron excluidos porque no alcanzaron CTV12 ni presentaron respuesta virológica nula. Entre los pacientes que recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas, el 29 % (25 de 85) presentaban infección viral con variantes NS5A en el nivel basal: el 29 % (19 de 66), 75 % (3 de 4), 15 % (2 de 13) y 50 % (1 de 2) de los pacientes con VHC genotipo 1, 2, 3 y 4, respectivamente.

La CTV12 en pacientes con o sin variantes NS5A en el nivel basal en el grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas en este estudio se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5. CTV12 en pacientes con o sin variantes NS5A en el nivel basal según el genotipo del VHC (estudio ASTRAL-4)

En un paciente con genotipo 3 del virus, que tenía VAR NS5A basales y en el que no se alcanzó la RC12, se detectó en la línea basal la sustitución NS5A Y93H; la farmacocinética de este paciente se vio afectada por incumplimiento del régimen de tratamiento.

En tres pacientes del grupo de tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir más ribavirina durante 12 semanas, se detectaron VAR NS5B basales frente a los IAN (N142T y L159F); en los tres pacientes se alcanzó la RC12.

Resistencia cruzada

Los datos de estudios in vitro indican que la mayoría de las VAR NS5A que confieren resistencia al ledipasvir y al daclatasvir permanecieron sensibles al velpatasvir. El velpatasvir conserva su actividad completa frente a la sustitución S282T en NS5B asociada con resistencia al sofosbuvir, mientras que todas las sustituciones en NS5A asociadas con resistencia al velpatasvir son completamente sensibles al sofosbuvir. El sofosbuvir y el velpatasvir mostraron actividad completa frente a sustituciones asociadas con resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con mecanismos de acción diferentes, por ejemplo, frente a inhibidores no nucleósidos de NS5B e inhibidores de la proteasa NS3. No se ha evaluado la eficacia de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes que no respondieron a tratamientos previos con regímenes que incluyeron un inhibidor de NS5A.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido una exención respecto al cumplimiento de la obligación de presentar los resultados de los estudios con sofosbuvir/velpatasvir en uno o varios subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hepatitis C crónica (para información sobre la utilización en pacientes pediátricos, véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos con sofosbuvir/velpatasvir incluyeron 156 pacientes de 65 años o más (12 % del número total de pacientes en los estudios clínicos de fase 3). La frecuencia de respuesta observada en pacientes de ≥ 65 años fue similar a la observada en pacientes menores de 65 años en todos los grupos de tratamiento.

Farmacocinética

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas del sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se evaluaron en voluntarios adultos sanos y en pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral del medicamento sofosbuvir/velpatasvir, el sofosbuvir se absorbió rápidamente, y la concentración máxima en plasma se observó a la 1 hora tras la administración. La concentración máxima en plasma de GS-331007 se observó a las 3 horas tras la administración. La concentración máxima en plasma del velpatasvir se observó a las 3 horas tras la administración.

Basándose en el análisis farmacocinético en población de pacientes con infección por VHC, el valor medio del área bajo la curva farmacocinética en estado de equilibrio AUC0–24 para el sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) y velpatasvir (n = 1425) fue de 1260, 13970 y 2970 ng·h/mL, respectivamente. Los valores de Cmax en estado de equilibrio para el sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir fueron de 566, 868 y 259 ng/mL, respectivamente. Los valores de AUC0–24 y Cmax para el sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en voluntarios adultos sanos y pacientes con VHC. En comparación con voluntarios sanos (n = 331), los valores de AUC0–24 y Cmax para el velpatasvir fueron un 37 % y un 41 % más bajos, respectivamente, en pacientes infectados por VHC.

Efecto de la ingesta de alimentos

En comparación con la administración en ayunas, la administración de una dosis única de sofosbuvir/velpatasvir con alimentos con contenido medio de grasa (~600 kcal, 30 % de grasa) o alto en grasa (~800 kcal, 50 % de grasa) aumentó el valor de AUC0–inf en un 34 % y un 21 %, respectivamente, y el valor de Cmax en un 31 % y un 5 %, respectivamente, para el velpatasvir. El contenido medio o alto de grasa en los alimentos aumentó el valor de AUC0–inf del sofosbuvir en un 60 % y un 78 %, respectivamente, pero no afectó sustancialmente al valor de Cmax del sofosbuvir. El contenido medio o alto de grasa en los alimentos no alteró el valor de AUC0–inf de GS-331007, pero redujo el valor de Cmax en un 25 % y un 37 %, respectivamente. La frecuencia de respuesta en los estudios de fase 3 fue similar en pacientes infectados por VHC que recibieron sofosbuvir/velpatasvir con o sin alimentos. El medicamento Sofgen-V puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

El sofosbuvir se une aproximadamente en un 61-65 % a las proteínas del plasma sanguíneo humano, y esta unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 1-20 μg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma sanguíneo humano es mínima. Tras una dosis única administrada a voluntarios sanos de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la relación de compuestos [14C]-radiactivos en sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

El velpatasvir se une en > 99,5 % a las proteínas del plasma sanguíneo humano, y esta unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 0,09-1,8 μg/mL. Tras una dosis única administrada a voluntarios sanos de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la relación de compuestos [14C]-radiactivos en sangre y plasma osciló entre 0,52 y 0,67.

Biotransformación

El sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, produciendo el análogo de nucleósido trifosfato GS-461203, que es farmacológicamente activo. La vía de activación metabólica incluye una hidrólisis secuencial del fragmento éter del ácido carboxílico catalizada por la cathepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por la proteína nucleótido ligadora 1 con tríadas de histidina (HINT1), seguida de fosforilación a través de la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente de nuevo y carece de actividad frente al VHC in vitro. El sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de las enzimas UGT1A1 ni de los CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Tras una dosis única de [14C]-sofosbuvir a 400 mg, GS-331007 representó aproximadamente > 90 % de la exposición sistémica total.

El velpatasvir es un sustrato de CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 con un metabolismo lento. Tras una dosis única de [14C]-velpatasvir a 100 mg, la mayor parte (> 98 %) de los compuestos radiactivos en plasma correspondieron al fármaco original. Los metabolitos identificados en plasma sanguíneo humano fueron derivados monohidroxilados y desmetilados del velpatasvir. El velpatasvir sin cambios es el compuesto principal excretado en las heces.

Eliminación

Tras una dosis oral única de [14C]-sofosbuvir a 400 mg, la eliminación media total de compuestos [14C]-radiactivos fue superior al 92 %: aproximadamente 80 %, 14 % y 2,5 % se eliminaron por orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada por orina estaba en forma de GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la vía principal de eliminación de GS-331007. La vida media terminal mediana del sofosbuvir y GS-331007 tras la administración de sofosbuvir/velpatasvir fue de 0,5 y 25 horas, respectivamente.

Tras una dosis oral única de [14C]-velpatasvir a 100 mg, la eliminación media total de compuestos [14C]-radiactivos fue del 95 %: aproximadamente 94 % y 0,4 % se eliminaron por heces y orina, respectivamente. El velpatasvir sin cambios fue el compuesto principal en las heces, representando en promedio el 77 % de la dosis administrada; el velpatasvir monohidroxilado representó el 5,9 % y el velpatasvir desmetilado el 3,0 %. Estos datos indican que la excreción biliar del fármaco original fue la vía principal de eliminación del velpatasvir. La vida media terminal mediana del velpatasvir tras la administración de sofosbuvir/velpatasvir fue de aproximadamente 15 horas.

Linealidad/no linealidad

El valor de AUC del velpatasvir aumenta casi proporcionalmente con la dosis en el rango de 25-150 mg. Los valores de AUC del sofosbuvir y GS-331007 son casi proporcionales a las dosis en el rango de 200-1200 mg.

Potencial interacción in vitro entre los medicamentos sofosbuvir/velpatasvir

El sofosbuvir y el velpatasvir son sustratos de los transportadores P-glicoproteína y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. El velpatasvir también es sustrato de OATP1B. In vitro, se observó un metabolismo lento del velpatasvir por las isoenzimas CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4.

El velpatasvir es un inhibidor de los transportadores P-glicoproteína, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3; por tanto, su participación en interacciones medicamentosas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de absorción. A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes, el velpatasvir no es un inhibidor de los transportadores hepáticos: la bomba exportadora de ácidos biliares (BSEP), el cotransportador de sodio y taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ni del transportador de cationes orgánicos (OCT) 1; ni de los transportadores renales: OCT2, OAT1, OAT3, la proteína asociada a resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2) ni la proteína de resistencia múltiple y excreción de toxinas (MATE) 1, ni de las isoenzimas CYP ni de las enzimas uridina-glucuronosiltransferasas (UGT) 1A1.

El sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores P-glicoproteína, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1. GS-331007 no es un inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Raza y sexo

No se han detectado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes en función de la raza o el sexo del paciente para el sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético en la población de pacientes infectados por VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (18-82 años), la edad no tuvo efecto clínico sobre la exposición al sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Alteración de la función renal

El efecto de diversos grados de alteración de la función renal sobre la exposición a los componentes de sofosbuvir/velpatasvir en comparación con sujetos con función renal normal se muestra en la tabla 6 y se describe a continuación.

Tabla 6. Efecto de diversos grados de alteración de la función renal sobre la exposición (AUC) de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir en comparación con sujetos con función renal normal

Farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes no infectados por VHC con disfunción renal leve (TFG estimada [tasa de filtración glomerular estimada] ≥ 50 y < 80 ml/min/1,73 m²), moderada (TFG estimada ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²) y grave (TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m²), así como en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requieren hemodiálisis, tras la administración de una dosis única de sofosbuvir 400 mg en comparación con pacientes con función renal normal (TFG estimada > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se eliminó eficazmente durante la hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 53 %. Durante un procedimiento de hemodiálisis de 4 horas tras una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, se eliminó el 18 % de la dosis administrada.

En pacientes infectados por VHC con disfunción renal grave que recibieron sofosbuvir 200 mg con ribavirina (n = 10) o sofosbuvir 400 mg con ribavirina (n = 10) durante 24 semanas, o ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) durante 12 semanas, la farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 fue comparable a la observada en pacientes no infectados por VHC con disfunción renal grave.

La farmacocinética de velpatasvir se estudió tras la administración de una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes no infectados por VHC con disfunción renal grave (TFG estimada < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault).

La farmacocinética de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se estudió en pacientes infectados por VHC con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requieren hemodiálisis, tratados con sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) durante 12 semanas, en comparación con la observada en pacientes sin disfunción renal en estudios de fase 2/3 de sofosbuvir/velpatasvir.

Disfunción hepática

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras la administración de 7 días de sofosbuvir 400 mg en pacientes infectados por VHC con disfunción hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el valor de AUC0–24 de sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % mayor en pacientes con disfunción hepática moderada o grave, respectivamente, mientras que el valor de AUC0–24 de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % mayor, respectivamente. El análisis de farmacocinética en la población de pacientes infectados por VHC indicó que la cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) no tuvo un impacto clínico relevante sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007.

La farmacocinética de velpatasvir se estudió tras la administración de una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes no infectados por VHC con disfunción hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, la exposición total al velpatasvir en plasma (AUCinf) fue similar en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. El análisis de farmacocinética en la población de pacientes infectados por VHC indicó que la cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al velpatasvir (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Peso corporal

El peso corporal no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la exposición a sofosbuvir o velpatasvir según el análisis de farmacocinética poblacional.

Población pediátrica

La farmacocinética de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir no se ha estudiado en niños (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Sofgen-V está indicado para el tratamiento del hepatitis crónica por virus C (VHC) en adultos (ver las secciones «Forma de administración y dosis», «Precauciones de uso» e «Influencia farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Uso con inductores potentes de la glucoproteína P y CYP

Está contraindicado el uso simultáneo de medicamentos que sean inductores potentes de la glucoproteína P y/o del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina y preparaciones a base de hipérico), ya que podrían reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y velpatasvir, provocando la pérdida de eficacia del medicamento Sofgen-V (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que el medicamento Sofgen-V contiene sofosbuvir y velpatasvir, cualquier interacción ya establecida para estos principios activos por separado podría producirse también con el uso del medicamento Sofgen-V.

Potencial influencia del medicamento Sofgen-V sobre otros medicamentos

El velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos: glucoproteína P, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3. La administración simultánea del medicamento Sofgen-V con fármacos que sean sustratos de estos transportadores puede aumentar la exposición a estos últimos. Para ejemplos de interacciones con sustratos sensibles de la glucoproteína P (digoxina), BCRP (rosuvastatina) y OATP (pravastatina), véase la tabla 7.

Potencial influencia de otros medicamentos sobre el medicamento Sofgen-V

El sofosbuvir y el velpatasvir son sustratos de los transportadores de fármacos glucoproteína P y BCRP. El velpatasvir también es sustrato del transportador de fármacos OATP1B. In vitro, se observó un metabolismo lento del velpatasvir por las isoenzimas CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4. Los medicamentos que sean inductores potentes de la glucoproteína P y/o de CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina y preparaciones a base de hipérico) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, provocando una disminución del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir. La administración simultánea de tales medicamentos con el medicamento Sofgen-V está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que sean inductores moderados de la glucoproteína P y/o del CYP (por ejemplo, efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) podrían reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, lo que podría disminuir el efecto terapéutico del medicamento Sofgen-V. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos con el medicamento Sofgen-V (ver la sección «Precauciones de uso»). La administración simultánea con medicamentos que inhiban la glucoproteína P o BCRP podría aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir. Los medicamentos que inhiban OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 podrían aumentar la concentración plasmática de velpatasvir. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre el medicamento Sofgen-V y otros fármacos mediadas por inhibidores de la glucoproteína P, BCRP, OATP o CYP450; el medicamento Sofgen-V puede administrarse simultáneamente con inhibidores de la glucoproteína P, BCRP, OATP y CYP.

Pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede alterarse durante el tratamiento con el medicamento Sofgen-V, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los valores de la razón normalizada internacional (INR) en estos pacientes.

Influencia de los antivirales de acción directa sobre medicamentos metabolizados en el hígado

La farmacocinética de medicamentos que se metabolizan en el hígado (por ejemplo, inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por cambios en la función hepática durante la terapia con antivirales de acción directa, relacionados con la eliminación del VHC.

Interacción del medicamento Sofgen-V con otros medicamentos

En la tabla 7 se incluye una lista de interacciones clínicamente relevantes ya establecidas o potenciales con otros medicamentos (donde el intervalo de confianza del 90 % [IC] de la razón del promedio geométrico, calculado mediante el método de mínimos cuadrados, se encuentra dentro de «↔», aumentado «↑» o disminuido «↓» en los límites definidos de interacción). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con sofosbuvir/velpatasvir o con velpatasvir y sofosbuvir como sustancias individuales, o son interacciones previstas para sofosbuvir/velpatasvir. La tabla no es exhaustiva.

Tabla 7. Interacción del medicamento Sofgen-V con otros medicamentos

a Relación media (IC del 90 %) de la farmacocinética de los medicamentos administrados simultáneamente para los medicamentos en estudio por separado o en combinación. Sin efecto = 1,00.

b Todos los estudios de interacción realizados con voluntarios sanos.

c Se considera como Sofgen-V.

d Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 70–143 %.

e Estos medicamentos pertenecen a una clase donde puede predecirse una interacción similar.

f Límite de bioequivalencia/equivalencia: 80–125 %.

g Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 50–200 %.

Medicamentos sin interacciones clínicamente significativas con sofosbuvir/velpatasvir

Basado en estudios de interacción medicamentosa realizados con sofosbuvir o velpatasvir, no se observaron ni se esperan interacciones medicamentosas clínicamente significativas con los siguientes medicamentos:

Sofosbuvir/velpatasvir: atazanavir/ritonavir, buprenorfina/naloxona, ciclosporina, darunavir/ritonavir, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida, emtricitabina, metadona, naltrexona o raltegravir.

Sofosbuvir: etinilestradiol/norgestimato o tacrolimus.

Velpatasvir: etinilestradiol/norgestimato, ketoconazol o pravastatina.

Características de uso.

No se debe administrar el medicamento Sofgen-V simultáneamente con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco potencialmente mortales al administrar sofosbuvir en combinación con amiodarona. La bradicardia generalmente se produce desde unas pocas horas hasta varios días después del inicio del tratamiento, aunque también se han descrito casos con aparición tardía, principalmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento del hepatitis viral C.

La amiodarona solo debe administrarse a pacientes que reciban Sofgen-V si otras terapias antiarrítmicas alternativas son mal toleradas o están contraindicadas.

Si existe necesidad de administrar amiodarona concomitantemente, se recomienda que los pacientes sean monitoreados en un entorno hospitalario durante las primeras 48 horas de administración simultánea, seguido de un control ambulatorio o autovigilancia diaria del ritmo cardíaco durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, es necesario un adecuado seguimiento en pacientes que hayan interrumpido la amiodarona en los últimos meses y que comiencen el tratamiento con Sofgen-V.

Todos los pacientes que hayan recibido o estén recibiendo amiodarona deben ser informados sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, y se les debe recomendar que busquen atención médica inmediata si presentan tales síntomas.

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B (VHC/VHB)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Todos los pacientes deben ser evaluados para detectar el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C (VHB/VHC) tienen riesgo de reactivación del VHB y, por tanto, deben ser vigilados de acuerdo con las recomendaciones clínicas actuales.

Pacientes en los que el tratamiento con un inhibidor de NS5A no fue eficaz

No existen datos clínicos que respalden la eficacia del uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes en los que el tratamiento con otro inhibidor de NS5A no fue eficaz. Sin embargo, puede considerarse el uso de Sofgen-V más ribavirina durante 24 semanas en pacientes en los que el tratamiento con un inhibidor de NS5A no fue eficaz o que se consideren de alto riesgo de progresión de la enfermedad y para los que no existan alternativas terapéuticas.

Alteraciones de la función renal

Los datos sobre la seguridad en pacientes con disfunción renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requieran hemodiálisis son limitados. Sofgen-V puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de dosis si no existe tratamiento alternativo (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»). Si Sofgen-V se administra en combinación con ribavirina, véase también el prospecto de la ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (véase la sección «Farmacocinética»).

Uso con inductores de la glucoproteína P y/o del CYP de actividad moderada

Los medicamentos que son inductores de la glucoproteína P y/o del CYP de actividad moderada (por ejemplo, efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, lo que conlleva una disminución del efecto terapéutico de Sofgen-V. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con Sofgen-V (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso con ciertos regímenes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH

Sofgen-V ha demostrado aumentar la exposición al tenofovir, especialmente cuando se administra junto con regímenes de tratamiento del VIH que incluyen tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxil fumarato cuando se administra junto con Sofgen-V y un potenciador farmacocinético. Se debe considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios potenciales de la administración concomitante de Sofgen-V con la tableta de dosis fija que contiene elacitabina/elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa potenciado del VIH (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con riesgo aumentado de disfunción renal. Los pacientes que reciban Sofgen-V simultáneamente con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa potenciado del VIH deben ser vigilados por la aparición de reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Para recomendaciones sobre el seguimiento de la función renal, véase el prospecto del tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso en pacientes con diabetes

En pacientes con diabetes puede producirse un impacto en el control de la glucosa, lo que puede provocar hipoglucemia sintomática tras iniciar el tratamiento con antivirales de acción directa para la hepatitis C (VHC). El nivel de glucosa en sangre debe vigilarse cuidadosamente en pacientes diabéticos que comienzan la terapia antiviral de acción directa, especialmente durante los primeros 3 meses, y sus medicamentos antidiabéticos deben ajustarse según sea necesario. El médico responsable del tratamiento antidiabético del paciente debe informarse sobre el inicio de la terapia antiviral de acción directa.

Cirrosis clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con cirrosis clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Pacientes con trasplante hepático

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso de sofosbuvir/velpatasvir en el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con trasplante hepático. El tratamiento con Sofgen-V según la dosis recomendada (véase la sección «Posología y forma de administración») debe prescribirse basándose en la evaluación del beneficio potencial y los riesgos para cada paciente individual.

Personas que consumen drogas inyectables, incluidas aquellas que reciben tratamiento farmacológico asistido (TFA) por trastorno relacionado con el uso de opioides

Basándose en datos del estudio de fase 2 SIMPLIFY, la seguridad y eficacia del uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes que informaron consumo de drogas inyectables, incluidos aquellos que recibían TFA simultáneamente, fueron similares al perfil conocido de seguridad y eficacia. No se recomienda ajustar la dosis de Sofgen-V en pacientes que consumen drogas inyectables, incluidos aquellos en TFA por trastorno relacionado con el uso de opioides.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existe información o es limitada sobre el uso de sofosbuvir, velpatasvir o el medicamento combinado sofosbuvir/velpatasvir en mujeres embarazadas (menos de 300 casos de embarazo).

Sofosbuvir

Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos directos ni indirectos sobre el sistema reproductivo.

No fue posible evaluar completamente los valores límite de exposición al sofosbuvir en ratas en comparación con la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

Velpatasvir

Los estudios en animales no revelaron efectos tóxicos sobre el sistema reproductivo.

Como medida de precaución, no se recomienda el uso de Sofgen-V durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el sofosbuvir, sus metabolitos o el velpatasvir se excretan en la leche materna humana.

Los datos disponibles de farmacocinética en animales muestran excreción de velpatasvir y metabolitos de sofosbuvir en la leche materna.

El riesgo para el recién nacido/lactante no puede descartarse. Por lo tanto, no se debe administrar Sofgen-V a mujeres que estén lactando.

Función reproductiva

No hay datos disponibles sobre el efecto de sofosbuvir/velpatasvir sobre la función reproductiva humana. Los estudios en animales no indican efectos adversos del sofosbuvir y velpatasvir sobre la función reproductiva.

Si se administra ribavirina simultáneamente con Sofgen-V, véanse las recomendaciones detalladas sobre embarazo, anticoncepción y lactancia en el prospecto de la ribavirina.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sofgen-V no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Sofgen-V debe iniciarse y controlarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VHC.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento Sofgen-V es de un comprimido tomado por vía oral una vez al día, con o sin alimentos (ver sección «Farmacocinética»).

Tabla 8. Tratamiento recomendado y su duración para todos los genotipos del VHC

a Incluye pacientes con coinfección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pacientes con recidiva de VHC tras el trasplante hepático (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Cuando se utilice en combinación con ribavirina, véase también el prospecto de la ribavirina para uso médico.

Las dosis indicadas a continuación se recomiendan cuando la ribavirina se divide en dos dosis diarias y se toma junto con alimentos.

Tabla 9. Recomendaciones de dosis de ribavirina cuando se administra junto con el medicamento Sofgen-V en pacientes con cirrosis descompensada

La dosis recomendada de ribavirina para pacientes con infección del genotipo 3 con cirrosis compensada (antes o después del trasplante) es de 1000/1200 mg (1000 mg para pacientes con peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥ 75 kg).

Para modificaciones de la dosis de ribavirina, véase el prospecto de ribavirina.

En caso de vómitos dentro de las 3 horas posteriores a la administración del medicamento, los pacientes deben tomar una tableta adicional del medicamento Sofgen-V. Si los vómitos ocurren más de 3 horas después de la administración del medicamento, no es necesario tomar una dosis adicional de Sofgen-V (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se omite la toma de una dosis de Sofgen-V y no han transcurrido más de 18 horas desde el momento habitual de la toma, se debe indicar a los pacientes que tomen la tableta tan pronto como sea posible y luego tomen la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, los pacientes deben esperar y tomar la siguiente dosis de Sofgen-V a la hora habitual. Los pacientes no deben tomar una dosis doble de Sofgen-V.

Pacientes con fracaso previo a la terapia con inhibidores de NS5A

Se puede considerar el uso de Sofgen-V + ribavirina durante 24 semanas (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis de Sofgen-V en pacientes con alteración renal leve o moderada. Los datos en pacientes con alteración renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) y en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que requieren hemodiálisis son limitados. Sofgen-V puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de dosis si no existe un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Propiedades farmacoterapéuticas», «Reacciones adversas», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis de Sofgen-V en pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte) (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia de Sofgen-V se han evaluado en pacientes con cirrosis clase B según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte, pero no en pacientes con cirrosis clase C (véanse las secciones «Propiedades farmacoterapéuticas», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de sofosbuvir/velpatasvir en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Para administración oral.

Los pacientes deben tragar la tableta entera, con o sin alimentos (véase la sección «Farmacocinética»). Debido al sabor amargo, se recomienda no masticar ni romper la tableta recubierta con película.

Niños

La seguridad y eficacia de sofosbuvir/velpatasvir en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosificación.

La dosis más alta documentada de sofosbuvir y velpatasvir fue de 1200 mg y 500 mg, respectivamente, en dosis única. En estos estudios realizados en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos con estos niveles de dosis, y los eventos adversos fueron similares en frecuencia e intensidad a los registrados en los grupos placebo. Los efectos con dosis o exposiciones más altas son desconocidos.

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con Sofgen-V. En caso de sobredosificación, el paciente debe permanecer bajo observación para detectar signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el metabolito circulante predominante de sofosbuvir, GS-331007, con un coeficiente de extracción del 53 %. Es poco probable que la hemodiálisis elimine significativamente el velpatasvir, ya que este se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Experiencia en estudios clínicos

En un estudio clínico de fase 3 con pacientes infectados con el VHC genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, la proporción de pacientes que interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a eventos adversos fue del 0,2 %, y la proporción de pacientes con cualquier evento adverso grave fue del 3,2 % entre aquellos que recibieron el medicamento sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas. En estudios clínicos, los eventos adversos notificados más frecuentes (frecuencia ≥ 10 %) durante el tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas fueron cefalea, fatiga y náuseas. Estos y otros eventos adversos se notificaron con frecuencias similares en pacientes que recibieron placebo y en aquellos que recibieron sofosbuvir/velpatasvir en los principales estudios clínicos de fase 3.

Reacciones adversas en pacientes que consumen drogas inyectables, incluidos aquellos que reciben tratamiento farmacológico asistido (TFA) para el trastorno relacionado con el uso de opioides

La seguridad del uso de sofosbuvir/velpatasvir en personas que consumen drogas inyectables se basa en un estudio abierto de fase 2 (SIMPLIFY), en el que participaron 103 pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C tipos 1, 2, 3 y 4.

Los pacientes que informaron por sí mismos sobre el consumo de drogas inyectables durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento fueron elegibles para participar y recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas. El estudio incluyó un subgrupo de 58 pacientes que recibían TFA para el trastorno relacionado con el uso de opioides.

Las reacciones adversas observadas en el estudio SIMPLIFY, tanto en general como en pacientes que recibieron TFA, fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de sofosbuvir/velpatasvir. Las reacciones adversas más frecuentes en general fueron fatiga (18 %), náuseas (13 %) y cefalea (11 %). En ningún paciente se observaron reacciones adversas que condujeran a la interrupción definitiva del tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con el uso del medicamento sofosbuvir/velpatasvir se basan en datos de seguridad obtenidos durante estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la tabla 10. Las reacciones adversas se enumeran por sistemas orgánicos y frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy rara (< 1/10.000).

Tabla 10. Reacciones adversas medicamentosas detectadas durante el uso del medicamento sofosbuvir/velpatasvir

Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización de medicamentos que contienen sofosbuvir/velpatasvir.

Pacientes con cirrosis descompensada

El perfil de seguridad del medicamento sofosbuvir/velpatasvir se evaluó en un estudio abierto en el que los pacientes con cirrosis clase B según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte recibieron el medicamento sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas (n = 90), el medicamento sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas (n = 87) o el medicamento sofosbuvir/velpatasvir durante 24 semanas (n = 90). Los eventos adversos observados correspondieron a complicaciones clínicas esperadas de la enfermedad hepática descompensada o al perfil de toxicidad conocido de la ribavirina en pacientes que recibieron sofosbuvir/velpatasvir en combinación con ribavirina.

De los 87 pacientes tratados con el medicamento sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas, la disminución de hemoglobina a menos de 10 g/dL y 8,5 g/dL durante el tratamiento se observó en el 23 % y el 7 % de los pacientes, respectivamente. El 15 % de los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos asociados con la ribavirina.

Pacientes con alteración de la función renal

La seguridad del medicamento sofosbuvir/velpatasvir se evaluó en un estudio no controlado de 12 semanas, particularmente en 59 sujetos con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requieren diálisis (estudio 4062). En estas condiciones, la exposición al metabolito de sofosbuvir GS-331007 aumentó 20 veces, superando los niveles en los que se observaron reacciones adversas en estudios preclínicos. Según los datos de seguridad clínica, la frecuencia de eventos adversos y muertes no fue claramente superior a la esperada en pacientes con IRCT.

Descripción de reacciones adversas individuales

Arritmia cardíaca

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco con el uso de medicamentos que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona y/u otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones cutáneas

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por recipiente, 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unidad-V, Bloque V y V-A, Zona de Producción TSIIC - Formulación SEZ, Números de parcela 439, 440, 441 y 458, aldea Polepally, Mandal Jadcherla, Estado de Telangana, 509301, India / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.