Sofgen-V

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SOFGEN-V (SOFGEN-V)

Composizione:

Principi attivi: sofosbuvir, velpatasvir;

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir;

Eccipienti: copovidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato; rivestimento film: Opadry II Blue 85F505115 [alcool polivinilico, polietilenglicole, biossido di titanio (E171), talco, indigocarminio (E 132), indigo carmine FCF (E133)].

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma ovale, di colore blu, con l'incisione «H» su un lato e «S21» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'epatite virale C (HCV).

Codice ATC J05A P55.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA-polimerasi RNA-dipendente NS5B del virus dell'epatite C (HCV), enzima essenziale per la replicazione virale. È un farmaco profarmaco nucleotidico che subisce un metabolismo intracellulare per formare il metabolita farmacologicamente attivo, un analogo dell'uridina trifosfato (GS-461203), che viene incorporato dalla polimerasi NS5B nell'RNA virale e agisce come terminatore della sintesi della catena. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non inibisce le polimerasi del DNA e dell'RNA umano e non è un inibitore della polimerasi mitocondriale dell'RNA.

Velpatasvir è un inibitore dell'HCV il cui bersaglio è la proteina NS5A dell'HCV, fondamentale per la replicazione dell'RNA e l'assemblaggio dei virioni HCV. Studi in vitro sulla resistenza selettiva e sulla resistenza crociata indicano che il meccanismo d'azione di velpatasvir è diretto contro NS5A.

Attività antivirale

I valori di concentrazione efficace al 50% (EC50) di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi completi o quimerici che codificano sequenze NS5B e NS5A di ceppi di laboratorio sono riportati nella tabella 1. I valori EC50 di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di isolati clinici sono riportati nella tabella 2.

Tabella 1. Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi di laboratorio completi o quimerici

N/D = non disponibili

a Valore medio di più esperimenti con un singolo replicone di laboratorio.

b Per i test sono stati utilizzati repliconi chimera stabili 1b contenenti geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a.

c Dati provenienti da diversi ceppi di repliconi NS5A di lunghezza intera o repliconi chimera NS5A contenenti geni NS5A di lunghezza intera con polimorfismi L31 o M31.

d Dati provenienti da un replicone chimera NS5A contenente gli amminoacidi NS5A 9-184.

Tabella 2. Attività di sofosbuvir e velpatasvir contro repliconi transitori contenenti NS5A o NS5B da isolati clinici

N/D = non disponibili

La presenza del 40% di siero umano non ha influenzato l'attività del sofosbuvir contro l'HCV, ma ha ridotto di 13 volte l'attività del velpatasvir contro l'HCV nei confronti dei repliconi dell'HCV genotipo 1a.

La valutazione del sofosbuvir in combinazione con il velpatasvir non ha evidenziato alcun effetto antagonista che comportasse una riduzione dei livelli di RNA dell'HCV nelle cellule con repliconi.

Resistenza

In colture cellulari

Sono stati selezionati repliconi dell'HCV con sensibilità ridotta al sofosbuvir in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità al sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria S282T nella NS5B in tutti i genotipi di repliconi studiati. La mutagenesi mirata del frammento S282T sostituito nei repliconi dei genotipi 1–6 ha determinato una riduzione della sensibilità al sofosbuvir da 2 a 18 volte e una riduzione della capacità di replicazione virale dall'89% al 99% rispetto al corrispondente tipo selvatico. In saggi biochimici, la capacità del tri-fosfato attivo del sofosbuvir (GS-461203) di inibire la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a, che esprimeva la sostituzione S282T, era inferiore rispetto alla capacità di inibire la polimerasi NS5B ricombinante del tipo selvatico, come indicato da un aumento da 8,5 a 24 volte della concentrazione inibitoria del 50% (IC50).

In condizioni in vitro, sono stati selezionati repliconi dell'HCV con sensibilità ridotta al velpatasvir in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a. Le posizioni selezionate associate alla resistenza NS5A erano 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. Le varianti associate alla resistenza (VAR) selezionate in due o più genotipi erano F28S, L31I/V e Y93H. La mutagenesi mirata delle note VAR NS5A ha dimostrato che le sostituzioni che determinavano una riduzione della sensibilità al velpatasvir superiore a 100 volte erano M28G, A92K e Y93H/N/R/W nel genotipo 1a, A92K nel genotipo 1b, C92T e Y93H/N nel genotipo 2b, Y93H nel genotipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6. Nessuna singola sostituzione testata nei genotipi 2a, 4a o 5a ha determinato una riduzione della sensibilità al velpatasvir superiore a 100 volte. Le combinazioni di tali varianti spesso mostravano una maggiore riduzione della sensibilità al velpatasvir rispetto alle singole VAR considerate singolarmente.

Negli studi clinici

Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

Nell'analisi combinata dei dati dei pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane in tre studi di fase 3, 12 pazienti (2 con genotipo 1 e 10 con genotipo 3) soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza a causa dell'assenza di risposta virologica. Un ulteriore paziente con infezione da HCV genotipo 3 al basale è stato reinfettato con HCV genotipo 1a in assenza di risposta virologica ed è stato escluso dall'analisi dei dati virologici. Nessun paziente con infezione da HCV genotipo 2, 4, 5 o 6 ha mostrato assenza di risposta virologica.

Dei 2 pazienti con infezione da genotipo 1 e assenza di risposta virologica, in un paziente è stato rilevato un virus con l'emergenza della VAR NS5A Y93N, mentre nell'altro paziente è stato rilevato un virus con l'emergenza delle VAR NS5A L31I/V e Y93H in assenza di risposta virologica. Entrambi i pazienti avevano un'infezione virale al basale con VAR NS5A. Nessuna VAR NS5B verso gli inibitori nucleosidici (NI) è stata osservata nei 2 pazienti in assenza di risposta.

Dei 10 pazienti con infezione da genotipo 3 e assenza di risposta virologica, la mutazione Y93H è stata osservata in tutti e 10 i pazienti in assenza di risposta (in 6 pazienti l'emergenza di Y93H si è verificata dopo il trattamento, mentre in 4 pazienti la presenza di Y93H è stata rilevata al basale e dopo il trattamento). Nessuna VAR NS5B verso gli NI in assenza di risposta è stata osservata nei 10 pazienti.

Pazienti con cirrosi scompensata

In uno studio di fase 3 su pazienti con cirrosi scompensata che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane, 3 pazienti (1 con virus genotipo 1 e 2 con virus genotipo 3) soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza a causa dell'assenza di risposta virologica. Nessun paziente con infezione da HCV genotipo 2 o 4 nel gruppo trattato con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane ha mostrato assenza di risposta virologica.

In 1 paziente con infezione da HCV genotipo 1 e assenza di risposta virologica non sono state rilevate VAR NS5A o NS5B in assenza di risposta.

Dei 2 pazienti con virus genotipo 3 e assenza di risposta virologica, in uno si è verificata l'emergenza della VAR NS5A Y93H in assenza di risposta. In un altro paziente era presente il virus con la sostituzione Y93H al basale e assenza di risposta virologica, e sono emersi livelli bassi (< 5%) di VAR NS5B verso gli NI N142T ed E237G in assenza di risposta. I dati di farmacocinetica di questo paziente erano attribuibili a mancato rispetto del regime terapeutico.

In questo studio, in 2 pazienti che hanno ricevuto trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 o 24 settimane senza ribavirina, è emersa la mutazione NS5B S282T a basso livello (< 5%) e L159F.

Impatto della presenza al basale di varianti associate alla resistenza dell'HCV sui risultati del trattamento

Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

Sono stati condotti analisi per studiare la relazione tra le VAR NS5A presenti prima del basale e l'esito del trattamento per pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata in tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dei 1035 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir nei tre studi clinici di fase 3, 1023 pazienti sono stati inclusi nell'analisi delle VAR NS5A; 7 pazienti sono stati esclusi perché non avevano né raggiunto la risposta virologica sostenuta (SVR12), né mostrato assenza di risposta virologica; altri 5 pazienti sono stati esclusi a causa dell'impossibilità di sequenziare il gene NS5A. Nell'analisi combinata dei dati degli studi di fase 3, il virus di 380 dei 1023 (37%) pazienti presentava VAR NS5A al basale. I pazienti con infezione da HCV genotipo 2, 4 e 6 avevano una maggiore prevalenza di VAR NS5A (70%, 63% e 52% rispettivamente) rispetto ai pazienti infettati con HCV genotipo 1 (23%), genotipo 3 (16%) e genotipo 5 (18%).

Le VAR al basale non hanno avuto un impatto significativo sulla frequenza di SVR12 nei pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 4, 5 e 6, come brevemente riportato nella tabella 3. I pazienti con infezione da genotipo 3 con VAR NS5A Y93H al basale hanno mostrato una frequenza inferiore di SVR12 rispetto ai pazienti senza la sostituzione Y93H, dopo trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane, come brevemente riportato nella tabella 4. Nello studio ASTRAL-3, la VAR Y93H è stata rilevata al basale nel 9% dei pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir.

Tabella 3. SVR12 nei pazienti con o senza VAR NS5A al basale per genotipo HCV (studi ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)

Tabella 4. SVR12 nei pazienti con Y93H al basale e senza, soglia del 1% (popolazione di analisi della resistenza), studio ASTRAL-3

La variante NS5B resistente all'NI S282T non è stata rilevata al basale nella sequenza NS5B di alcun paziente negli studi di fase 3. La RVR12 è stata raggiunta da tutti e 77 i pazienti che presentavano varianti NS5B resistenti all'NI al basale, inclusi N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Pazienti con cirrosi scompensata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte)

Sono stati effettuati analisi per valutare la relazione tra le varianti NS5A resistenti all'NS5A presenti al basale e l'esito del trattamento nei pazienti con cirrosi scompensata in uno studio di fase 3 (ASTRAL-4). Dei 87 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina, 85 sono stati inclusi nell'analisi delle varianti NS5A; 2 pazienti sono stati esclusi poiché non avevano né raggiunto la RVR12 né presentavano una mancata risposta virologica. Tra i pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane, il 29% (25 su 85) presentava al basale un'infezione virale con varianti NS5A: rispettivamente il 29% (19 su 66), il 75% (3 su 4), il 15% (2 su 13) e il 50% (1 su 2) dei pazienti con epatite C genotipo 1, 2, 3 e 4.

La RVR12 nei pazienti con o senza varianti NS5A al basale nel gruppo di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane in questo studio è riportata nella Tabella 5.

Tabella 5. RVR12 nei pazienti con o senza varianti NS5A al basale per genotipo dell'HCV (studio ASTRAL-4)

In un paziente con virus genotipo 3, che presentava varianti NS5A RAV in baseline e in cui non era stata raggiunta la VRS12, era presente in baseline la sostituzione NS5A Y93H; i dati di farmacocinetica di questo paziente erano attribuibili a mancato rispetto del regime terapeutico.

In tre pazienti del gruppo di trattamento con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane, erano presenti in baseline varianti NS5B RAV (N142T e L159F); in tutti e tre i pazienti è stata raggiunta la VRS12.

Resistenza crociata

Dati da studi in vitro indicano che la maggior parte delle varianti NS5A che determinano resistenza a ledipasvir e dakatasvir rimangono sensibili a velpatasvir. Velpatasvir conserva attività completa contro la sostituzione S282T in NS5B associata alla resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni in NS5A associate alla resistenza a velpatasvir rimangono completamente sensibili a sofosbuvir. Sofosbuvir e velpatasvir sono risultati completamente attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali a azione diretta con meccanismi d'azione diversi, ad esempio inibitori non nucleosidici di NS5B e inibitori della proteasi NS3. L'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir non è stata valutata in pazienti che non hanno risposto a precedenti regimi terapeutici contenenti un inibitore di NS5A.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga rispetto all'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso di sofosbuvir/velpatasvir in una o più sottopopolazioni pediatriche nel trattamento dell'epatite cronica C (per informazioni sull'uso nei pazienti pediatrici, vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

Gli studi clinici con sofosbuvir/velpatasvir hanno incluso 156 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (12 % del totale dei pazienti negli studi clinici di fase 3). La frequenza di risposta osservata nei pazienti di età ≥ 65 anni è stata simile a quella nei pazienti di età < 65 anni in tutti i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir sono state valutate in volontari adulti sani e in pazienti con epatite cronica C. Dopo somministrazione orale del medicinale sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir è stato rapidamente assorbito, con una concentrazione mediana plasmatica massima osservata 1 ora dopo l'assunzione. La concentrazione mediana plasmatica massima di GS-331007 è stata osservata 3 ore dopo l'assunzione. La concentrazione mediana plasmatica massima di velpatasvir è stata osservata 3 ore dopo l'assunzione.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti con infezione da VHC, il valore medio dell'area sotto la curva farmacocinetica a stato stazionario AUC0–24 per sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) e velpatasvir (n = 1425) è stato rispettivamente di 1260, 13970 e 2970 ng×h/ml. I valori di Cmax a stato stazionario per sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir sono stati rispettivamente di 566, 868 e 259 ng/ml. I valori di AUC0–24 e Cmax per sofosbuvir e GS-331007 sono risultati simili in volontari adulti sani e pazienti con VHC. Rispetto ai volontari sani (n = 331), i valori di AUC0–24 e Cmax per velpatasvir sono risultati rispettivamente del 37 % e del 41 % più bassi nei pazienti infettati da VHC.

Effetto del cibo

Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di sofosbuvir/velpatasvir con un pasto medio (circa 600 kcal, 30 % grassi) o ricco di grassi (circa 800 kcal, 50 % grassi) ha determinato un aumento rispettivamente del 34 % e del 21 % del valore AUC0–inf e del 31 % e del 5 % del valore Cmax per velpatasvir. Un contenuto medio o elevato di grassi nel pasto ha aumentato il valore AUC0–inf di sofosbuvir rispettivamente del 60 % e del 78 %, ma non ha influenzato in modo significativo il valore Cmax di sofosbuvir. Un contenuto medio o elevato di grassi nel pasto non ha modificato il valore AUC0–inf di GS-331007, ma ha determinato una riduzione del valore Cmax rispettivamente del 25 % e del 37 %. La frequenza di risposta negli studi di fase 3 è stata simile nei pazienti infettati da VHC che hanno ricevuto sofosbuvir/velpatasvir con o senza cibo. Il medicinale Sofgen-V può essere assunto indipendentemente dal pasto.

Distribuzione

Sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 61–65 %, e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo di 1–20 μg/ml. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è minimo. Dopo una dose singola somministrata a volontari sani di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il rapporto tra composti radioattivi [14C] nel sangue e nel plasma è stato di circa 0,7.

Velpatasvir si lega alle proteine plasmatiche umane per > 99,5 %, e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo di 0,09–1,8 μg/ml. Dopo una dose singola somministrata a volontari sani di 100 mg di [14C]-velpatasvir, il rapporto tra composti radioattivi [14C] nel sangue e nel plasma è stato compreso tra 0,52 e 0,67.

Biotrasformazione

Sofosbuvir viene ampiamente metabolizzato nel fegato, generando l'analogonucleosidico farmacologicamente attivo trifosfato GS-461203. Il percorso di attivazione metabolica comprende un idrolisi sequenziale del frammento estere acido carbossilico della molecola, catalizzata dalla cathepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e la scissione del fosforamide da parte della proteina legante i nucleotidi con triade istidinica (HINT1), seguita da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. Una defosforilazione successiva porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non subisce un'efficace fosforilazione inversa ed è privo di attività contro il VHC in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati né inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Dopo una dose singola di [14C]-sofosbuvir da 400 mg, GS-331007 rappresentava > 90 % dell'esposizione sistemica totale.

Velpatasvir è un substrato di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 con un lento turnover. Dopo una dose singola di [14C]-velpatasvir da 100 mg, la maggior parte (> 98 %) dei composti radioattivi nel plasma corrispondeva al farmaco inalterato. I metaboliti identificati nel plasma umano erano derivati monoidrossilati e demetilati di velpatasvir. Velpatasvir inalterato è il composto principale escreto nelle feci.

Eliminazione

Dopo una dose orale singola di [14C]-sofosbuvir da 400 mg, l'eliminazione media totale di composti radioattivi [14C] è stata superiore al 92 %: circa l'80 %, il 14 % e il 2,5 % sono stati eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine era sotto forma di GS-331007 (78 %), mentre il 3,5 % era eliminato come sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007. Il periodo terminale mediano di emivita di sofosbuvir e GS-331007 dopo somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir è stato rispettivamente di 0,5 e 25 ore.

Dopo una dose orale singola di [14C]-velpatasvir da 100 mg, l'eliminazione media totale di composti radioattivi [14C] è stata del 95 %: circa il 94 % e lo 0,4 % sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Velpatasvir inalterato era il composto principale presente nelle feci, rappresentando in media il 77 % della dose assunta; velpatasvir monoidrossilato rappresentava il 5,9 % e velpatasvir demetilato il 3,0 %. Questi dati indicano che l'escrezione biliare del farmaco inalterato è la via principale di eliminazione di velpatasvir. Il periodo terminale mediano di emivita di velpatasvir dopo somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir è stato di circa 15 ore.

Linearità/non linearità

I valori di AUC di velpatasvir aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intervallo di 25–150 mg. I valori di AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono quasi proporzionali alle dosi nell'intervallo di 200–1200 mg.

Potenziale interazione in vitro tra i farmaci sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-glicoproteina e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), mentre GS-331007 non lo è. Velpatasvir è inoltre un substrato di OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento metabolismo di velpatasvir da parte degli isoenzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.

Velpatasvir è un inibitore dei trasportatori P-glicoproteina, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3; pertanto, il suo coinvolgimento nelle interazioni farmacologiche con tali trasportatori è principalmente limitato al processo di assorbimento. A concentrazioni clinicamente rilevanti nel plasma, velpatasvir non è un inibitore dei trasportatori epatici: pompa esportatrice di acidi biliari (BSEP), cotrasportatore di sodio e taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 o trasportatore di cationi organici (OCT) 1; né dei trasportatori renali: OCT2, OAT1, OAT3, proteina di resistenza multipla (MRP2) o proteina di resistenza multipla ed escrezione di tossine (MATE) 1; né degli isoenzimi CYP o degli enzimi uridina-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori P-glicoproteina, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Farmacocinetica in popolazioni specifiche

Appartenenza razziale e sesso

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti in base all'appartenenza razziale o al sesso del paziente per sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati da VHC ha mostrato che nell'intervallo di età analizzato (18–82 anni) l'età non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Alterazione della funzione renale

L'effetto di diversi gradi di alterazione della funzione renale sull'esposizione ai componenti di sofosbuvir/velpatasvir, rispetto a soggetti con normale funzione renale, è riportato nella tabella 6 e descritto di seguito.

Tabella 6. Effetto di diversi gradi di alterazione della funzione renale sull'esposizione (AUC) di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir rispetto a soggetti con normale funzione renale

La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata in pazienti non infettati dal VHC con compromissione renale lieve (FGR stimata [velocità di filtrazione glomerulare stimata] ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73 m2), moderata (FGR stimata ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m2) e grave (FGR stimata < 30 ml/min/1,73 m2), nonché in pazienti con insufficienza renale cronica terminale (IRCT) sottoposti a emodialisi, dopo una dose singola di sofosbuvir da 400 mg, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (FGR stimata > 80 ml/min/1,73 m2). Il composto GS-331007 è stato efficacemente eliminato durante l’emodialisi con un coefficiente di estrazione pari a circa il 53%. Durante una procedura di emodialisi di 4 ore, dopo una dose singola di sofosbuvir da 400 mg, è stata eliminata l’18% della dose assunta.

In pazienti infettati dal VHC con grave compromissione renale che hanno ricevuto sofosbuvir 200 mg in associazione a ribavirina (n = 10) o sofosbuvir 400 mg in associazione a ribavirina (n = 10) per 24 settimane, oppure ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) per 12 settimane, la farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 è risultata coerente con quella osservata in pazienti non infettati dal VHC con compromissione renale grave.

La farmacocinetica del velpatasvir è stata studiata dopo somministrazione di una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti non infettati dal VHC con compromissione renale grave (FGR stimata < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault).

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir è stata studiata in pazienti infettati dal VHC con insufficienza renale cronica terminale (IRCT) sottoposti a emodialisi, trattati con sofosbuvir/velpatasvir (n = 59) per 12 settimane, rispetto a pazienti senza compromissione renale negli studi di fase 2/3 con sofosbuvir/velpatasvir.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con sofosbuvir 400 mg in pazienti infettati dal VHC con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’AUC0–24 di sofosbuvir è risultata rispettivamente del 126% e del 143% più elevata in caso di compromissione epatica moderata o grave, mentre l’AUC0–24 di GS-331007 è risultata rispettivamente del 18% e del 9% più elevata. L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal VHC ha indicato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007.

La farmacocinetica del velpatasvir è stata studiata dopo somministrazione di una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti non infettati dal VHC con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’esposizione totale plasmatica al velpatasvir (AUCinf) è risultata simile nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal VHC ha indicato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull’esposizione al velpatasvir (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Peso corporeo

Secondo l’analisi farmacocinetica nella popolazione, il peso corporeo non ha un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione a sofosbuvir o velpatasvir.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir nei bambini non è stata studiata (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Sofgen-V è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (HCV) negli adulti (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Uso con forti induttori della glicoproteina P e del CYP

È controindicata la somministrazione contemporanea di medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P e/o del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e preparati a base di erba di San Giovanni), poiché ciò potrebbe ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir e velpatasvir, portando a una perdita di efficacia del medicinale Sofgen-V (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il medicinale Sofgen-V contiene sofosbuvir e velpatasvir, tutte le interazioni precedentemente osservate con questi principi attivi somministrati singolarmente possono verificarsi anche con l’uso di Sofgen-V.

Potenziale effetto di Sofgen-V su altri medicinali

Velpatasvir è un inibitore dei trasportatori di farmaci: glicoproteina P, proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), peptide di trasporto organico anionico (OATP) 1B1 e OATP1B3. La somministrazione contemporanea del medicinale Sofgen-V con farmaci substrato di questi trasportatori può aumentare l’esposizione a tali farmaci. Per esempi di interazioni con substrati sensibili della glicoproteina P (digossina), BCRP (rosuvastatina) e OATP (pravastatina), vedere la tabella 7.

Potenziale effetto di altri medicinali su Sofgen-V

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci glicoproteina P e BCRP. Velpatasvir è inoltre substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, il metabolismo di velpatasvir è mediato lentamente dagli isoenzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono forti induttori della glicoproteina P e/o del CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina, preparati a base di erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, determinando una riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. La somministrazione contemporanea di tali farmaci con Sofgen-V è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori medi della glicoproteina P e/o del CYP (ad esempio efavirenz, modafinil, osscarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, portando a una riduzione dell’efficacia terapeutica di Sofgen-V. La somministrazione contemporanea di tali farmaci con Sofgen-V non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La somministrazione contemporanea con medicinali che inibiscono la glicoproteina P o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. Non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra Sofgen-V e altri medicinali mediate da inibitori della glicoproteina P, BCRP, OATP o del CYP450; il medicinale Sofgen-V può essere somministrato contemporaneamente a inibitori della glicoproteina P, BCRP, OATP e del CYP.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Sofgen-V, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) in questi pazienti.

Effetto degli antivirali a azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato

La farmacocinetica di medicinali metabolizzati nel fegato (ad esempio immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina) può essere influenzata da modifiche della funzionalità epatica durante la terapia con antivirali a azione diretta, correlate all’eliminazione dell’HCV.

Interazioni di Sofgen-V con altri medicinali

La tabella 7 riporta un elenco di interazioni clinicamente rilevanti note o potenziali con altri medicinali (dove l’intervallo di confidenza al 90 % [IC] del rapporto tra le medie geometriche calcolato con il metodo dei minimi quadrati era all’interno di «↔», aumentato «↑» o diminuito «↓» nei limiti specificati per l’interazione). Le interazioni descritte sono basate su studi effettuati con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come sostanze singole, oppure sono interazioni previste per sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.

Tabella 7. Interazioni del medicinale Sofgen-V con altri medicinali

a Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei farmaci somministrati contemporaneamente, per i medicinali in studio somministrati singolarmente o in combinazione. Nessun effetto = 1,00.

b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani.

c Assunto come Sofgen-V.

d Limiti di assenza di interazione farmacocinetica 70–143%.

e Questi medicinali appartengono a una classe in cui si può prevedere un'interazione simile.

f Limite di bioequivalenza/equivalenza 80–125%.

g Limiti di assenza di interazione farmacocinetica 50–200%.

Medicinali senza interazioni clinicamente significative con sofosbuvir/velpatasvir

Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con sofosbuvir o velpatasvir, non sono state osservate né sono attese interazioni farmacologiche clinicamente significative con i seguenti medicinali:

Sofosbuvir/velpatasvir: atazanavir/ritonavir, buprenorfina/naloxone, ciclosporina, darunavir/ritonavir, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide, emtricitabina, metadone, naltrexone o raltegravir.

Sofosbuvir: etinilestradiolo/norgestimato o tacrolimus.

Velpatasvir: etinilestradiolo/norgestimato, ketoconazolo o pravastatina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Sofgen-V non deve essere usato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati segnalati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco potenzialmente letali quando sofosbuvir è stato somministrato in associazione con amiodarone. La bradicardia si verifica generalmente entro poche ore o giorni, ma sono stati osservati anche casi con insorgenza più tardiva, prevalentemente entro le prime 2 settimane di trattamento dell'epatite C.

L'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con Sofgen-V solo se terapie antiaritmiche alternative sono mal tollerate o controindicate.

Se necessario l'uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco in regime di ricovero durante le prime 48 ore di somministrazione concomitante, seguito da un controllo ambulatoriale o autogestito della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, un adeguato monitoraggio è necessario anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e ora iniziano il trattamento con Sofgen-V.

Tutti i pazienti che assumono o hanno recentemente assunto amiodarone devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Pazienti coinfetti dal virus dell'epatite C o dal virus dell'epatite B (VHC/VHB)

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (VHB), alcuni dei quali letali, durante o dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (VHB) prima dell'inizio del trattamento. I pazienti coinfetti dal virus dell'epatite B e dal virus dell'epatite C (VHB/VHC) sono a rischio di riattivazione del virus dell'epatite B (VHB) e devono pertanto essere monitorati in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

Pazienti nei quali il trattamento con un inibitore di NS5A non ha avuto successo

Non esistono dati clinici a sostegno dell'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir in pazienti nei quali il trattamento con un altro inibitore di NS5A non ha avuto successo. Tuttavia, può essere presa in considerazione l'opzione di trattamento con Sofgen-V + ribavirina per 24 settimane nei pazienti nei quali il trattamento con un inibitore di NS5A non ha avuto successo o che sono considerati ad alto rischio di progressione della malattia e per i quali non esistono alternative terapeutiche.

Alterazioni della funzionalità renale

I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale grave (FGR < 30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale cronica terminale (IRCT) in emodialisi sono limitati. Sofgen-V può essere somministrato a questi pazienti senza aggiustamento della dose qualora non vi siano alternative terapeutiche disponibili (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Se Sofgen-V viene somministrato in combinazione con ribavirina, vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Uso con induttori di P-glicoproteina e/o di CYP a intensità moderata

I medicinali che sono induttori di P-glicoproteina e/o di CYP a intensità moderata (ad es. efavirenz, modafinil, osscarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di Sofgen-V. L'uso concomitante di tali medicinali con Sofgen-V non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso con specifiche terapie antiretrovirali per l'infezione da HIV

Sofgen-V ha dimostrato la capacità di aumentare l'esposizione a tenofovir, in particolare quando somministrato in combinazione con regimi terapeutici per l'HIV contenenti tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Sofgen-V e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. Si deve valutare attentamente il rapporto rischi-benefici dell'uso concomitante di Sofgen-V con una compressa a dose fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato (ad es. atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con rischio aumentato di compromissione renale. I pazienti che ricevono Sofgen-V contemporaneamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato devono essere monitorati per effetti indesiderati correlati al tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio della funzionalità renale, vedere il foglio illustrativo di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso nei pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito può verificarsi un impatto sul controllo della glicemia, che può portare a ipoglicemia sintomatica dopo l'inizio della terapia antivirale diretta per l'epatite C (VHC). Il livello di glicemia nei pazienti diabetici che iniziano una terapia antivirale diretta deve essere attentamente monitorato, specialmente durante i primi 3 mesi, e i farmaci antidiabetici devono essere aggiustati se necessario. Il medico responsabile della terapia antidiabetica del paziente deve essere informato dell'inizio della terapia antivirale diretta.

Cirrosi classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte

La sicurezza e l'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir nei pazienti con cirrosi classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte non sono state valutate (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Pazienti con trapianto epatico

La sicurezza e l'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir nel trattamento dell'infezione da VHC nei pazienti con trapianto epatico non sono state valutate. Il trattamento con Sofgen-V secondo la posologia raccomandata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») deve essere prescritto sulla base della valutazione del rapporto rischi-benefici per ogni singolo paziente.

Utenti di sostanze per via endovenosa, compresi coloro che ricevono trattamento farmacologico assistito (TFA) per disturbo da uso di oppioidi

Sulla base dei dati dello studio di Fase 2 SIMPLIFY, la sicurezza e l'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir nei pazienti che segnalano autonomamente l'uso di sostanze per via endovenosa, compresi quelli in trattamento concomitante con TFA, sono risultate simili al noto profilo di sicurezza ed efficacia. Non è raccomandato modificare la posologia di Sofgen-V nei pazienti che usano sostanze per via endovenosa, inclusi quelli in TFA per disturbo da uso di oppioidi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

Le informazioni sull'uso di sofosbuvir, velpatasvir o del medicinale sofosbuvir/velpatasvir in donne in gravidanza sono assenti o limitate (meno di 300 casi di gravidanza).

Sofosbuvir

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sul sistema riproduttivo.

Non è stato possibile valutare completamente i margini di esposizione di sofosbuvir nei ratti rispetto all'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata.

Velapatasvir

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sul sistema riproduttivo.

Come misura precauzionale, l'uso di Sofgen-V non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Non è noto se sofosbuvir, i suoi metaboliti o velpatasvir siano escreti nel latte materno umano.

I dati disponibili di farmacocinetica sugli animali hanno mostrato l'escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte materno.

Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Sofgen-V non deve essere usato in donne che allattano al seno.

Funzione riproduttiva

Non sono disponibili dati sull'effetto di sofosbuvir/velpatasvir sulla funzione riproduttiva umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir e velpatasvir sulla funzione riproduttiva.

Se la ribavirina viene somministrata contemporaneamente a Sofgen-V, consultare il foglio illustrativo della ribavirina per raccomandazioni dettagliate su gravidanza, contraccezione e allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare e usare macchinari.

Sofgen-V non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale Sofgen-V deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezione da VHC.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale Sofgen-V è di una compressa, da assumere per via orale una volta al giorno, con o senza cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Tabella 8. Trattamento raccomandato e sua durata per tutti i genotipi del VHC

a Include i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e i pazienti con epatite C ricorrente dopo trapianto di fegato (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Se utilizzato in associazione con ribavirina, vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina.

Le seguenti dosi sono raccomandate qualora la ribavirina venga suddivisa in due dosi giornaliere e assunta contemporaneamente ai pasti.

Tabella 9. Raccomandazioni per le dosi di ribavirina quando utilizzata in combinazione con il medicinale Sofgen-V in pazienti con cirrosi scompensata

La dose raccomandata di ribavirina per i pazienti con infezione da genotipo 3 e cirrosi compensata (prima o dopo trapianto) è di 1000/1200 mg (1000 mg per i pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg).

Per le modifiche posologiche della ribavirina si rimanda al foglio illustrativo della ribavirina.

In caso di vomito entro 3 ore dall’assunzione del medicinale, ai pazienti deve essere somministrata una compressa aggiuntiva del medicinale Sofgen-V. Se il vomito si verifica più di 3 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessaria un’assunzione aggiuntiva del medicinale Sofgen-V (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Se un paziente ha dimenticato di assumere una dose del medicinale Sofgen-V e sono trascorse meno di 18 ore dall’assunzione abituale, si deve istruire il paziente ad assumere la compressa il prima possibile e poi assumere la dose successiva all’orario abituale. Se sono trascorse più di 18 ore, i pazienti devono attendere e assumere la dose successiva del medicinale Sofgen-V all’orario abituale. I pazienti non devono assumere una dose doppia del medicinale Sofgen-V.

Pazienti nei quali la terapia con inibitore NS5A non ha avuto successo

Può essere preso in considerazione l’uso del medicinale Sofgen-V + ribavirina per 24 settimane (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica posologica del medicinale Sofgen-V nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. I dati relativi ai pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) e ai pazienti con malattia renale terminale (ESRD) in emodialisi sono limitati. Sofgen-V può essere somministrato a questi pazienti senza aggiustamento della dose qualora non siano disponibili trattamenti alternativi (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica posologica del medicinale Sofgen-V nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte) (vedi sezione «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia del medicinale Sofgen-V sono state valutate in pazienti con cirrosi di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte, ma non in pazienti con cirrosi di classe C (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia del medicinale sofosbuvir/velpatasvir nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

I pazienti devono ingoiare la compressa intera, con o senza cibo (vedi sezione «Farmacocinetica»). A causa del sapore amaro, si raccomanda di non masticare né frantumare la compressa rivestita con film.

Bambini

Sicurezza ed efficacia del medicinale sofosbuvir/velpatasvir nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

La dose più alta documentata di sofosbuvir e velpatasvir è stata rispettivamente di 1200 mg e 500 mg in dose singola. In questi studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti avversi a questi livelli di dose, e gli eventi avversi si sono verificati con una frequenza e gravità simili a quelle osservate nei gruppi placebo. Gli effetti di dosi o esposizioni superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con il medicinale Sofgen-V. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio per rilevare segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. L’emodialisi può rimuovere efficacemente il metabolita circolante principale del sofosbuvir, GS-331007, con un coefficiente di estrazione del 53%. È improbabile che l’emodialisi determini una rimozione significativa del velpatasvir, poiché il velpatasvir si lega fortemente alle proteine plasmatiche.

Reazioni avverse

Esperienza negli studi clinici

In uno studio clinico di Fase 3 condotto su pazienti con infezione da VHC di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, la percentuale di pazienti che ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di reazioni avverse è stata dello 0,2%, mentre la percentuale di pazienti nei quali si sono verificati eventi avversi gravi di qualsiasi tipo è stata del 3,2% tra coloro che assumevano il medicinale Sofgen-V per 12 settimane. Negli studi clinici, i disturbi più comuni (frequenza ≥ 10%) riportati durante il trattamento con il medicinale Sofgen-V per 12 settimane sono stati cefalea, affaticamento e nausea. Questi e altri eventi avversi si sono verificati con una frequenza simile nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con il medicinale Sofgen-V negli studi clinici principali di Fase 3.

Reazioni avverse nei pazienti che usano sostanze per via iniettabile, compresi coloro che ricevono trattamento farmacologico di sostegno (TFS) per il disturbo da uso di oppioidi

La sicurezza dell’uso di Sofgen-V in soggetti che assumono sostanze per via iniettabile si basa su uno studio aperto di Fase 2 (SIMPLIFY), al quale hanno partecipato 103 adulti con infezione cronica da epatite C di genotipo 1, 2, 3 e 4.

I pazienti che avevano auto-riferito l’assunzione di sostanze per via iniettabile negli ultimi 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento erano idonei a partecipare e hanno ricevuto il trattamento con Sofgen-V per 12 settimane. Lo studio includeva un sottogruppo di 58 pazienti in trattamento farmacologico di sostegno per il disturbo da uso di oppioidi.

Le reazioni avverse osservate nello studio SIMPLIFY, sia nel complesso che nei pazienti in TFS, erano in linea con il noto profilo di sicurezza di Sofgen-V. Le reazioni avverse più comuni in generale sono state affaticamento (18%), nausea (13%) e cefalea (11%). In nessun paziente si sono verificate reazioni avverse che abbiano portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Le reazioni avverse osservate con il medicinale Sofgen-V si basano sui dati di sicurezza raccolti negli studi clinici e dall’esperienza di utilizzo post-commercializzazione. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 10. Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Tabella 10. Reazioni avverse al farmaco osservate durante l’uso del medicinale Sofgen-V

Reazione avversa identificata attraverso la sorveglianza post-commercializzazione di medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir.

Pazienti con cirrosi scompensata

Il profilo di sicurezza del medicinale sofosbuvir/velpatasvir è stato valutato in uno studio aperto in cui pazienti con cirrosi classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte hanno ricevuto il medicinale sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane (n = 90), sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane (n = 87) oppure sofosbuvir/velpatasvir per 24 settimane (n = 90). Gli eventi avversi osservati corrispondevano alle complicanze cliniche attese della malattia epatica scompensata o al noto profilo di tossicità della ribavirina nei pazienti che ricevono sofosbuvir/velpatasvir in combinazione con ribavirina.

Tra gli 87 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane, si è osservata una riduzione dell'emoglobina a meno di 10 g/dl e 8,5 g/dl durante il trattamento rispettivamente nel 23% e nel 7% dei pazienti. Il 15% dei pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir + ribavirina per 12 settimane ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi legati alla ribavirina.

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza del medicinale sofosbuvir/velpatasvir è stata valutata in uno studio non controllato di 12 settimane, in particolare in 59 soggetti con insufficienza renale cronica terminale (IRCT) in trattamento dialitico (studio 4062). In queste condizioni, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 è aumentata di 20 volte, superando i livelli a cui sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. Secondo i dati sulla sicurezza clinica, la frequenza di eventi avversi e di decessi non è risultata chiaramente aumentata rispetto a quanto atteso nei pazienti con IRCT.

Descrizione di singole reazioni avverse

Disturbi cardiaci

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocchi cardiaci con l'uso di medicinali contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi cutanei

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare tempestivamente le reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 compresse in un contenitore, 1 contenitore in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.