Софген-в

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СОФГЕН-В (SOFGEN-V)

Состав:

действующие вещества: софосбувир, велтапасвир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велтапасвира;

вспомогательные вещества: коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Blue 85F505115 [спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, диоксид титана (E171), тальк, индигокармин (E 132), алмазный синий FCF (E133)].

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, синего цвета, с надписью «Н» с одной стороны и «S21» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС).

Код АТХ J05A P55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), которая играет ключевую роль в репликации вируса. Это нуклеотидный пролекарственный препарат, который подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS‑461203), встраиваемого в РНК ВГС полимеразой NS5B и действующего как терминатор синтеза цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не ингибирует ДНК- и РНК-полимеразы человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир — ингибитор ВГС, мишенью которого является белок ВГС NS5A, важный для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Исследования селективной и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что механизм действия велпатасвира направлен против NS5A.

Противовирусная активность

Значения концентрации софосбувира и велпатасвира с 50 % эффективностью (EC50) в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC50 для софосбувира и велпатасвира в отношении клинических изолятов представлены в таблице 2.

Таблица 1. Активность софосбувира и велпатасвира в отношении полноразмерных или химерных лабораторных репликонов

Н/Д = нет данных

a Среднее значение из нескольких экспериментов с одной лабораторной репликоном.

b Для тестирования использовались стабильные химерные репликоны 1b, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a.

c Данные из различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.

d Данные из химерного репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9–184.

Таблица 2. Активность софосбувира и велпатасвира в отношении переходных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Н/Д = нет данных

Наличие 40 % сыворотки крови человека не влияло на активность софосбувира против ВГС, однако снижало активность велтапасвира против ВГС в 13 раз по сравнению с репликонами ВГС генотипа 1a.

Оценка софосбувира в комбинации с велтапасвиром не продемонстрировала какого-либо антагонистического эффекта, приводящего к снижению уровней РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез фрагмента с заменой S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и к снижению способности вируса к репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS‑461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащую замену S282T, была ниже по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, о чём свидетельствовало 8,5–24-кратное увеличение 50 % ингибирующей концентрации (IC50).

In vitro были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к велтапасвиру в культурах клеток для различных генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР), и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, приводящими к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велтапасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K — в генотипе 1b, C92T и Y93H/N — в генотипе 2b, Y93H — в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R — в генотипе 6. Ни одна из отдельных замен, испытанных в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводила к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велтапасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велтапасвиру, чем отдельные ВАР по отдельности.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединённом анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших софосбувир/велтапасвир в течение 12 недель в ходе трёх исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ещё один пациент с инфекцией ВГС генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован ВГС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключён из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был выявлен вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого — вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Ни у одного из 2 пациентов с отсутствием ответа не наблюдалось ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ).

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 пациентов Y93H появился после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H было зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Ни у одного из 10 пациентов с отсутствием ответа не наблюдалось ВАР NS5B к НИ.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших софосбувир/велтапасвир + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувиром/велтапасвиром + рибавирином в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было выявлено ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного наблюдалось появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У другого пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствием вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5 %) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велтапасвиром в течение 12 или 24 недель без рибавирина, наблюдалось появление замены NS5B S282T с низким уровнем (< 5 %), а также L159F.

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, присутствовавшими до начала лечения, и результатом терапии у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трёх клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3). Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велтапасвиром в трёх клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой стойкой вирусологической ответа (СВВ12), ни отсутствия вирусологического ответа; ещё 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединённом анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37 %) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией ВГС генотипа 2, 4 и 6 имели более высокую частоту наличия ВАР NS5A (70 %, 63 % и 52 % соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными ВГС генотипа 1 (23 %), генотипа 3 (16 %) и генотипа 5 (18 %).

ВАР на исходном уровне не оказывали существенного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели более низкую частоту СВВ12, чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувиром/велтапасвиром в течение 12 недель, кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне у 9 % пациентов, получавших лечение софосбувиром/велтапасвиром.

Таблица 3. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без них по генотипу ВГС (исследования ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3)

Таблица 4. СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без него, пороговое значение 1 % (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL-3

ВАР NS5B до НІ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне присутствовали ВАР NS5B до НІ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлда — Пью — Туркотта)

Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между ВАР NS5A, присутствовавшими на исходном уровне, и результатом лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном из исследований фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином, в анализ ВАР NS5A были включены 85 пациентов; 2 пациента были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой СВВ12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель, у 29 % (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29 % (19 из 66), 75 % (3 из 4), 15 % (2 из 13) и 50 % (1 из 2) пациентов с ВГС генотипов 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель для данного исследования представлена в таблице 5.

Таблица 5. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне по генотипам ВГС (исследование ASTRAL-4)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на исходном уровне присутствовали ВАР NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трёх пациентов в группе лечения софосбувиром/велпатасвиром + рибавирином в течение 12 недель на исходном уровне присутствовали ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трёх пациентов была достигнута СВВ12.

Перекрёстная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, приводящих к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против связанной с резистентностью к софосбувиру замены S282T в NS5B, тогда как все связанные с резистентностью к велпатасвиру замены в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам прямодействующих противовирусных препаратов с различными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность софосбувира/велпатасвира не оценивалась у пациентов, у которых предыдущее лечение по другим схемам, включавшим ингибитор NS5A, не дало ответа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку в выполнении обязательства по представлению результатов исследований применения софосбувира/велпатасвира в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита С (по применению у педиатрических пациентов см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования софосбувира/велпатасвира включали 156 пациентов в возрасте от 65 лет (12 % от общего числа пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, наблюдавшаяся у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приёма препарата софосбувир/велпатасвир софосбувир быстро всасывался, а медианная пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 1 час после приёма. Медианная пиковая концентрация в плазме GS‑331007 наблюдалась через 3 часа после приёма. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после приёма.

На основании анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией ВГС среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC0–24 для софосбувира (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составляло 1260, 13970 и 2970 нг×ч/мл соответственно. Значения Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира составляли 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0–24 и Cmax для софосбувира и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331) значения AUC0–24 и Cmax для велпатасвира были ниже на 37 % и 41 % соответственно у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приёма пищи

По сравнению с приёмом натощак приём однократной дозы софосбувира/велпатасвира с пищей со средним содержанием жира (~600 ккал, 30 % жира) или с высоким содержанием жира (~800 ккал, 50 % жира) приводил к увеличению AUC0–inf велпатасвира на 34 % и 21 % соответственно и к увеличению Cmax на 31 % и 5 % соответственно. Среднее или высокое содержание жира в пище повышало значения AUC0–inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, но существенно не влияло на значения Cmax софосбувира. Среднее или высокое содержание жира в пище не изменяло значения AUC0–inf GS‑331007, но приводило к снижению Cmax на 25 % и 37 % соответственно. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у пациентов, инфицированных ВГС, которые получали софосбувир/велпатасвир с пищей или без неё. Препарат Софген-В можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Софосбувир приблизительно на 61–65 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло приблизительно 0,7.

Велпатасвир на > 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После однократного приёма здоровыми добровольцами 100 мг [14C]-велпатасвира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующей фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не обладает активностью против ВГС in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократного приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось приблизительно > 90 % общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным метаболизмом. После однократного приёма [14C]-велпатасвира в дозе 100 мг большая часть (> 98 %) радиоактивных соединений в плазме приходилась на исходный препарат. Метаболитами, определёнными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизменённый велпатасвир является основным соединением, выделяющимся с калом.

Выведение

После однократного перорального приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составило более 92 %: приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выделявшейся с мочой, была в форме GS‑331007 (78 %), тогда как 3,5 % выделялось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS‑331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приёма софосбувира/велпатасвира составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократного перорального приёма [14C]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составило 95 %: приблизительно 94 % и 0,4 % выведения с калом и мочой соответственно. Неизменённый велпатасвир был основным соединением в составе кала и составлял в среднем 77 % принятой дозы; моногидроксильный велпатасвир составлял 5,9 %, а деметилированный велпатасвир — 3,0 %. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путём выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приёма софосбувира/велпатасвира составлял приблизительно 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значения AUC велпатасвира возрастают почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг.

Потенциальная взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувира/велпатасвира

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 таким субстратом не является. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому его участие в лекарственном взаимодействии с этими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров: насоса, экспортирующего желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, белка, связывающегося с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или белка множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OAT 1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от расовой принадлежности и пола пациента не было выявлено для софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 года) возраст не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Нарушение функции почек

Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувира/велпатасвира по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек приведено в таблице 6 и описано ниже.

Таблица 6. Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и велпатасвира по сравнению с таковой у субъектов с нормальной функцией почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек лёгкой (рСКФ [расчётная скорость клубочковой фильтрации] ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующей гемодиализа, после приёма одной дозы софосбувира 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м²). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом удаления около 53 %. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа после однократного приёма софосбувира в дозе 400 мг выводилось 18 % принятой дозы.

У пациентов, инфицированных ВГС, с выраженным нарушением функции почек, получавших софосбувир 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель, либо ледипасвир/софосбувир 90/400 мг (n = 18) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувира и GS-331007 соответствовала той, что наблюдалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после однократного применения дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта — Голта).

Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира изучали у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующих гемодиализа, при лечении софосбувиром/велпатасвиром (n = 59) в течение 12 недель по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции почек в фазе 2/3 исследований софосбувира/велпатасвира.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0–24 софосбувира были выше на 126 % и 143 % при нарушении функции печени средней или тяжёлой степени, тогда как значения AUC0–24 GS-331007 были выше соответственно на 18 % и 9 %. Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетику велпатасвира изучали после однократного применения дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвира в плазме (AUCinf) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени. Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал существенного клинического влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тела не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувира, GS-331007 и велпатасвира у детей не изучалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Софген-В показано для лечения хронического вирусного гепатита С (ВГС) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с активными индукторами Р-гликопротеина и CYP

Противопоказано одновременное применение лекарственных средств, являющихся активными индукторами Р-гликопротеина и/или цитохрома P450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и препараты зверобоя), поскольку это может значительно снизить концентрации софосбувира и велтасвиру в плазме и привести к потере эффективности лекарственного средства Софген-В (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку лекарственное средство Софген-В содержит софосбувир и велтасвир, любые взаимодействия, установленные для этих активных веществ отдельно, возможны при применении лекарственного средства Софген-В.

Потенциальное влияние лекарственного средства Софген-В на другие лекарственные средства

Велтасвир является ингибитором транспортных белков лекарственных препаратов: Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Софген-В с препаратами, являющимися субстратами этих транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин) см. в таблице 7.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Софген-В

Софосбувир и велтасвир являются субстратами транспортеров Р-гликопротеина и BCRP. Велтасвир также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. In vitro наблюдался медленный метаболический обмен велтасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся активными индукторами Р-гликопротеина и/или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, препараты зверобоя), могут снижать концентрации софосбувира или велтасвира в плазме, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта софосбувира/велтасвира. Одновременное применение таких препаратов с лекарственным средством Софген-В противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велтасвира в плазме, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген-В. Одновременное применение таких препаратов с лекарственным средством Софген-В не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велтасвира в плазме. Лекарственные средства, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велтасвира в плазме. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с препаратом Софген-В, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются; лекарственное средство Софген-В можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может изменяться во время применения лекарственного средства Софген-В, рекомендуется тщательно контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО) у таких пациентов.

Влияние прямых противовирусных средств на лекарственные препараты, метаболизирующиеся в печени

На фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени в ходе терапии прямыми противовирусными средствами, связанные с клиренсом ВГС.

Взаимодействие лекарственного средства Софген-В с другими лекарственными средствами

В таблице 7 приведён список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90 % доверительный интервал [ДИ] отношения средних геометрических, рассчитанный методом наименьших квадратов, находился в пределах «↔», повышался «↑» или снижался «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведённых с софосбувиром/велтасвиром или велтасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, либо являются прогнозируемыми взаимодействиями, возможными для софосбувира/велтасвира. Таблица не является исчерпывающей.

Таблица 7. Взаимодействие лекарственного средства Софген-В с другими лекарственными средствами

a Среднее соотношение (90 % ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00.

b Все исследования взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c Принимается как Софген-В.

d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.

e Эти лекарственные средства относятся к классу, в котором можно спрогнозировать схожее взаимодействие.

f Граница биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

g Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %.

Препараты без клинически значимых взаимодействий с софосбувиром / велтапревиром

На основании исследований взаимодействия лекарственных средств, проведённых с софосбувиром или велтапревиром, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается с такими лекарственными средствами:

Софосбувир / велтапревир: атазанавир / ритонавир, бупренорфин / налоксон, циклоспорин, дарунавир/ритонавир, долутегравир, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид, эмтрицитабин, метадон, налтрексон или ралтегравир.

Софосбувир: этинилэстрадиол / норгестимат или такролимус.

Велтапревир: этинилэстрадиол / норгестимат, кетоконазол или правастатин.

Особенности применения.

Лекарственное средство Софген-В не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца, угрожающих жизни, при применении софосбувира в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, развивалась в течение нескольких часов или дней, однако отмечались случаи более позднего появления, преимущественно в течение 2 недель после начала лечения вирусного гепатита С.

Амиодарон следует применять пациентам, получающим лекарственное средство Софген-В, только в том случае, если альтернативные антиаритмические терапии непереносимы или противопоказаны.

Если существует необходимость одновременного применения амиодарона, рекомендуется проводить мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов совместного приема, после чего следует осуществлять амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений ежедневно, по крайней мере, в течение первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходим тщательный мониторинг пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного средства Софген-В.

Всем пациентам, применяющим амиодарон одновременно или недавно, следует сообщить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (ВГС/ВГВ)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения прямым противовирусным препаратом. Все пациенты должны быть обследованы на наличие вируса гепатита В (ВГВ) до начала лечения. Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и вирусом гепатита С (ВГВ/ВГС), имеют риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ) и поэтому должны находиться под контролем в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

Пациенты, у которых лечение ингибитором NS5A оказалось неэффективным

Клинические данные, подтверждающие эффективность применения софосбувира/велпатасвира у пациентов, у которых лечение другим ингибитором NS5A оказалось неэффективным, отсутствуют. Однако возможно рассмотреть применение лекарственного средства Софген-В в комбинации с рибавирином в течение 24 недель для пациентов, у которых лечение ингибитором NS5A оказалось неэффективным, или у тех, кто, по мнению врача, относится к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Данные о безопасности у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией хронической болезни почек (ТХНН), требующей гемодиализа, ограничены. Софген-В можно применять этим пациентам без коррекции дозы, если нет альтернативного лечения (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Если лекарственное средство Софген-В назначается в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по применению рибавирина у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение с индукторами P-гликопротеина и/или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина и/или CYP умеренной активности (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген-В. Совместный прием таких препаратов с лекарственным средством Софген-В не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Софген-В продемонстрировало способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно при одновременном применении со схемами лечения ВИЧ, включающими тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицитстат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне приема лекарственного средства Софген-В и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценить потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением лекарственного средства Софген-В с таблеткой, содержащей фиксированную дозу комбинации элвитегравир / кобицитстат / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат, или с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие лекарственное средство Софген-В одновременно с элвитегравиром / кобицитстатом / эмтрицитабином / тенофовиром дизопроксилом фумаратом или с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, связанных с приемом тенофовира. Рекомендации по мониторингу функции почек см. в инструкции по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицитстата / эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом возможно влияние на контроль уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала применения прямых противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита С (ВГС). Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих прямую противовирусную терапию, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их антидиабетические препараты корректировать при необходимости. Врач, отвечающий за антидиабетическую помощь пациенту, должен быть информирован о начале прямой противовирусной терапии.

Цирроз класса C по классификации Child-Pugh-Turcotte

Безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира у пациентов с циррозом печени класса C по классификации Child-Pugh-Turcotte не оценивались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира при лечении инфекции ВГС у пациентов с трансплантированной печенью не оценивались. Лечение лекарственным средством Софген-В в соответствии с рекомендованной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы») следует назначать на основании оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Лица, употребляющие инъекционные наркотики, включая тех, кто проходит вспомогательное медикаментозное лечение (ВМЛ) расстройства, связанного с применением опиоидов

На основании данных фазы 2 исследования SIMPLIFY, безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира у пациентов, самостоятельно сообщавших об употреблении инъекционных наркотиков, включая тех, кто одновременно получал ВМЛ, были сопоставимы с известным профилем безопасности и эффективности. Не рекомендуется корректировать дозировку лекарственного средства Софген-В для пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто находится на ВМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Информация о применении софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства софосбувир/велпатасвир у беременных женщин отсутствует или ограничена (менее 300 случаев беременности).

Софосбувир

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивную систему.

Не представлялось возможным полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у человека при применении в рекомендованной клинической дозе.

Велпатасвир

Исследования на животных не выявили токсического воздействия на репродуктивную систему.

В качестве меры предосторожности применение лекарственного средства Софген-В не рекомендуется во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир с грудным молоком человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали выделение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Софген-В не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии софосбувира/велпатасвира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не выявили вредного влияния софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется одновременно с лекарственным средством Софген-В, подробные рекомендации по беременности, контрацепции и грудному вскармливанию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Софген-В не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лекарственным средством Софген-В должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с инфекцией ВГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Софген-В составляет одну таблетку, которую принимают перорально один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 8. Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов ВГС

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивным ГВС после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»).

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Ниже приведенные дозы рекомендуются при условии, что рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с пищей.

Таблица 9. Рекомендации по дозам рибавирина при применении в комбинации с лекарственным средством Софген-В пациентам с декомпенсированным циррозом

Рекомендуемая доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг).

По вопросам коррекции дозы рибавирина см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

В случае рвоты в течение 3 часов после приема препарата пациентам следует принять дополнительную таблетку препарата Софген-В. Если рвота произойдет спустя более чем 3 часа после приема препарата, дополнительный прием препарата Софген-В не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если пропущен прием дозы препарата Софген-В и с обычного времени приема прошло не более 18 часов, пациентам следует как можно скорее принять таблетку, а затем следующую дозу — в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу препарата Софген-В в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу препарата Софген-В.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результата

Можно рассмотреть применение препарата Софген-В + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Софген-В не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Данные по пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м²) и пациентам с ТПОП, требующими гемодиализа, ограничены. Препарат Софген-В можно применять этим пациентам без коррекции дозы, если нет альтернативного лечения (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Софген-В не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью — Туркотта) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата Софген-В изучались у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлда — Пью — Туркотта, но не у пациентов с циррозом класса C (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения препарата софосбувир/велтапасвир у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения

Для перорального применения.

Пациентам следует глотать таблетку целиком, принимая с пищей или без пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса рекомендуется не разжевывать и не крошить таблетку с пленочной оболочкой.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата софосбувир/велтапасвир у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Наибольшая задокументированная доза софосбувира и велтапасвира составляла однократную дозу 1200 мг и однократную дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов при таких уровнях дозы не наблюдалось, а нежелательные явления по частоте и степени тяжести были схожи с зарегистрированными в группах плацебо. Эффекты при более высоких дозах/экспозиции неизвестны.

Специфического антидота при передозировке препаратом Софген-В не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением с целью выявления признаков токсичности. Лечение при передозировке включает общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять основной циркулирующий метаболит софосбувира — GS-331007, с коэффициентом удаления 53 %. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велтапасвира, поскольку велтапасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Опыт в клинических исследованиях

В клиническом исследовании фазы 3 с участием пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2 %, а доля пациентов, у которых наблюдались любые серьезные нежелательные явления, — 3,2 % среди пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10 %) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне применения лекарственного средства софосбувир/велпатасвир в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с сопоставимой частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир/велпатасвир, в рамках основных клинических исследований фазы 3.

Побочные реакции у пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто получает медикаментозную терапию расстройства, связанного с употреблением опиоидов (МТРУО)

Безопасность применения софосбувира/велпатасвира у лиц, употребляющих инъекционные наркотики, основана на открытом исследовании фазы 2 (SIMPLIFY), в котором приняли участие 103 взрослых пациента с хроническим инфицированием гепатитом С типов 1, 2, 3 и 4.

Пациенты, самостоятельно сообщившие об употреблении инъекционных наркотиков в течение 6 месяцев до начала лечения, имели право на участие и получали лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель. Исследование включало подгруппу из 58 пациентов, получавших МТРУО.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании SIMPLIFY как в целом, так и у пациентов, получавших МТРУО, соответствовали известному профилю безопасности софосбувир/велпатасвир. Наиболее распространенными побочными реакциями в целом были утомляемость (18 %), тошнота (13 %) и головная боль (11 %). Ни у одного пациента не наблюдалось побочных реакций, приведших к окончательному прекращению лечения.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата софосбувир/велпатасвир, основаны на данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований, а также на опыте постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции приведены по органам и системам и по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 10. Побочные медикаментозные реакции, выявленные в период применения препарата софосбувир/велпатасвир

Побочная реакция, выявленная в ходе пострегистрационного наблюдения за препаратами, содержащими софосбувир/велтапасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Оценка профиля безопасности препарата софосбувир/велтапасвир проводилась в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлда — Пью — Туркотта получали препарат софосбувир/велтапасвир в течение 12 недель (n = 90), препарат софосбувир/велтапасвир + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или препарат софосбувир/велтапасвир в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получавших препарат софосбувир/велтапасвир в комбинации с рибавирином.

Из 87 пациентов, получавших лечение препаратом софосбувир/велтапасвир + рибавирин в течение 12 недель, снижение уровня гемоглобина ниже 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 23 % и 7 % пациентов соответственно. У 15 % пациентов, получавших лечение препаратом софосбувир/велтапасвир + рибавирин в течение 12 недель, лечение рибавирином пришлось прекратить из-за нежелательных явлений.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность препарата софосбувир/велтапасвир была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, в частности у 59 субъектов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующих диализа (исследование 4062). В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличилась в 20 раз, превысив уровни, при которых побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. По данным клинической безопасности, частота побочных явлений и смертности не была явно выше ожидаемой у пациентов с ТХПН.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения сердечного ритма

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных препаратов, содержащих софосбувир, в комбинации с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расстройства со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска, связанных с применением препарата. Работники здравоохранения должны сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, TСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.