Sofgen-V

INSTRUKCJA dot. stosowania leku SOFGEN-V (SOFGEN-V)

Skład:

substancje czynne: sofosbuvir, velpatasvir;

1 tabletka powlekana o zawartości 400 mg sofosbuviru i 100 mg velpatasviru;

substancje pomocnicze: kopovidon, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetelową celulozy, stearynian magnezu; powłoka filmowa: Opadry II Blue 85F505115 [alkohol polivinylowy, polietylenoglikol, dwutlenek tytanu (E171), talk, indygokarmina (E 132), diamentowy niebieski FCF (E133)].

Postać leku.

Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, o kształcie owalnym, niebieskie, z napisem „H” po jednej stronie i „S21” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C).

Kod ATX J05A P55.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sofosbuvir to lek prolekarski o działaniu pangenotypowym, który jest inhibitorem zależnej od RNA polimerazy RNA NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), kluczowego enzymu niezbędnego do replikacji wirusa. Jest to nukleotydowy lek prolekarski, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu z utworzeniem farmakologicznie aktywnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być włączany do RNA HCV przez polimerazę NS5B i działa jako terminator syntezy łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuviru) nie hamuje polimeraz DNA i RNA człowieka i nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Velpatasvir to inhibitor HCV, którego celem jest białko NS5A wirusa HCV, istotne dla replikacji RNA i składania wirionów HCV. Badania in vitro dotyczące oporności wybiórczej i oporności krzyżowej wskazują, że mechanizm działania velpatasviru skierowany jest przeciwko NS5A.

Działanie przeciwwirusowe

Wartości stężenia sofosbuviru i velpatasviru powodujące 50 % skuteczność (EC50) wobec pełnych lub chimerowych replikonów kodujących sekwencje NS5B i NS5A z laboratoryjnych szczepów przedstawiono w tabeli 1. Wartości EC50 dla sofosbuviru i velpatasviru wobec izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 1. Aktywność sofosbuviru i velpatasviru wobec pełnych lub chimerowych laboratoryjnych replikonów

N/D = brak danych

a Średnia z kilku eksperymentów z jednym replikonem laboratoryjnym.

b Do testowania wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b, niosące geny NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a.

c Dane z różnych szczepów replikonów pełnej długości NS5A lub chimerycznych replikonów NS5A, niosących pełne geny NS5A zawierające polimorfizmy L31 lub M31.

d Dane z chimerycznego replikonu NS5A, niosącego aminokwasy NS5A 9–184.

Tabela 2. Aktywność sofosbuviru i velpatasviru wobec przejściowych replikonów zawierających NS5A lub NS5B z izolatów klinicznych

N/D = brak danych

Obecność 40 % surowicy człowieka nie wpływała na aktywność sofosbuviru przeciwko HCV, jednak zmniejszała aktywność velpatasviru przeciwko HCV o 13-krotnie w odniesieniu do replikonów genotypu 1a HCV.

Ocena sofosbuviru w kombinacji z velpataswirem nie wykazała żadnego wpływu antagonystycznego polegającego na skróceniu okresu obniżenia poziomu RNA HCV w komórkach replikonów.

Odporność

W kulturach komórkowych

Wyselekcjonowano replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir w kulturach komórkowych różnych genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir wiązała się z pierwotną substytucją S282T w regionie NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonów. Lokalnie skierowany mutageneza fragmentu S282T w replikonach genotypów 1–6 doprowadziła do obniżenia wrażliwości na sofosbuvir o 2–18-krotnie oraz do zmniejszenia zdolności wirusa do replikacji o 89–99 % w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W analizach biochemicznych zdolność aktywnego trifosforanu sofosbuviru (GS‑461203) do hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a oraz 4a, które wykazywały substytucję S282T, była mniejsza niż zdolność hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B typu dzikiego, co wskazywało na 8,5–24-krotne zwiększenie stężenia hamującego w 50 % (IC50).

W warunkach in vitro wyselekcjonowano replikony HCV o obniżonej wrażliwości na velpatasvir w kulturach komórkowych różnych genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Wariantami wyselekcjonowanymi w pozycjach związanych z opornością NS5A były 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 oraz 93. Wariantami oporności (WOP) wyselekcjonowanymi w 2 lub więcej genotypach były F28S, L31I/V oraz Y93H. Lokalnie skierowany mutageneza znanych WOP NS5A wykazał, że substytucje prowadzące do ponad 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na velpatasvir to M28G, A92K oraz Y93H/N/R/W w genotypie 1a, A92K — w genotypie 1b, C92T oraz Y93H/N — w genotypie 2b, Y93H — w genotypie 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R — w genotypie 6. Żadna pojedyncza substytucja przetestowana w genotypach 2a, 4a lub 5a nie prowadziła do ponad 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na velpatasvir. Kombinacje tych wariantów często wykazywały większe zmniejszenie wrażliwości na velpatasvir niż pojedyncze WOP osobno.

W badaniach klinicznych

Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci z kompensowaną marskością wątroby

W połączonym analizie danych pacjentów bez marskości wątroby lub z kompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali sofosbuvir/velpatasvir przez 12 tygodni w trzech badaniach fazy 3, 12 pacjentów (2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) spełniało kryteria analizy oporności z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej. Jeszcze jeden pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na poziomie wyjściowym został ponownie zainfekowany HCV genotypu 1a bez odpowiedzi wirusologicznej i został wykluczony z analizy danych wirusologicznych. U żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2, 4, 5 lub 6 nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej.

Spośród 2 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej u jednego pacjenta występował wirus z pojawieniem się WOP NS5A Y93N, a u drugiego pacjenta wirus z pojawieniem się WOP NS5A L31I/V oraz Y93H bez odpowiedzi wirusologicznej. Obydwaj pacjenci mieli wirusowe zakażenie na poziomie wyjściowym z WOP NS5A. U żadnego z 2 pacjentów bez odpowiedzi nie obserwowano WOP NS5B do inhibitorów nukleozydowych (IN).

Spośród 10 pacjentów z zakażeniem genotypu 3 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej zmiana Y93H występowała u wszystkich 10 pacjentów bez odpowiedzi (u 6 wystąpienie Y93H miało miejsce po leczeniu, a u 4 pacjentów obecność Y93H stwierdzono na poziomie wyjściowym i po leczeniu). U żadnego z 10 pacjentów bez odpowiedzi nie obserwowano WOP NS5B do IN.

Pacjenci z dekompensowaną marskością wątroby

W jednym badaniu fazy 3 u pacjentów z dekompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali sofosbuvir/velpatasvir + rybawirynę przez 12 tygodni, 3 pacjentów (1 z wirusem genotypu 1 i 2 z wirusem genotypu 3) spełniało kryteria analizy oporności z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej. U żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 w grupie leczonej sofosbuvirem/velpataswirem + rybawiryną przez 12 tygodni nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej.

U 1 pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej nie stwierdzono WOP NS5A ani NS5B bez odpowiedzi.

Spośród 2 pacjentów z wirusem genotypu 3 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej u jednego wystąpiło pojawienie się WOP NS5A Y93H bez odpowiedzi. U kolejnego pacjenta występował wirus z substytucją Y93H na poziomie wyjściowym i brakiem odpowiedzi wirusologicznej, a także pojawiły się niskie poziomy (< 5%) WOP NS5B do IN N142T oraz E237G bez odpowiedzi. Dane farmakokinetyczne tego pacjenta wskazywały na niestosowanie się do reżimu leczenia.

W tym badaniu u 2 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie sofosbuvirem/velpataswirem przez 12 lub 24 tygodnie bez rybawiryny, pojawiła się zmiana NS5B S282T o niskim poziomie (< 5%), a także L159F.

Wpływ obecności na poziomie wyjściowym wariantów związanych z opornością HCV na wyniki leczenia

Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci z kompensowaną marskością wątroby

Przeprowadzono analizy mające na celu zbadanie związku między WOP NS5A obecnymi przed poziomem wyjściowym a wynikami leczenia u pacjentów bez marskości wątroby lub z kompensowaną marskością wątroby w trzech badaniach klinicznych fazy 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 oraz ASTRAL‑3). Spośród 1035 pacjentów leczonych sofosbuvirem/velpataswirem w trzech badaniach fazy 3, 1023 pacjentów zostało włączone do analizy WOP NS5A; 7 pacjentów wykluczono, ponieważ nie osiągnęli ani trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SWW12), ani nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej; kolejnych 5 pacjentów wykluczono z powodu niemożności sekwencjonowania genu NS5A. W połączonej analizie danych badań fazy 3 wirus u 380 z 1023 (37 %) pacjentów charakteryzował się obecnością WOP NS5A na poziomie wyjściowym. Pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2, 4 i 6 mieli wyższą częstość występowania WOP NS5A (70 %, 63 % i 52 % odpowiednio) w porównaniu z pacjentami zakażonymi HCV genotypu 1 (23 %), genotypu 3 (16 %) oraz genotypu 5 (18 %).

WOP na poziomie wyjściowym nie miały istotnego wpływu na częstość SWW12 u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 2, 4, 5 i 6, co krótko przedstawiono w tabeli 3. Pacjenci z zakażeniem genotypu 3 z WOP NS5A Y93H na poziomie wyjściowym mieli niższą częstość SWW12 niż pacjenci bez substytucji Y93H po leczeniu sofosbuvirem/velpataswirem przez 12 tygodni, co krótko przedstawiono w tabeli 4. W badaniu ASTRAL-3 WOP Y93H wykryto na poziomie wyjściowym u 9 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie sofosbuvirem/velpataswirem.

Tabela 3. SWW12 u pacjentów z WOP NS5A na poziomie wyjściowym lub bez niej według genotypu HCV (badania ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 oraz ASTRAL‑3)

Tabela 4. WBC12 u pacjentów z Y93H na poziomie wyjściowym i bez, wartość progowa 1% (populacja analizy oporności), badanie ASTRAL-3

Warianty NS5B oporne na NI S282T nie występowały na poziomie wyjściowym w sekwencji NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach fazy 3. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów, u których na poziomie wyjściowym występowały warianty NS5B oporne na NI, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G+V321I.

Pacjenci z dekompensowanym zespołem wątrobowym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh’a-Turcotte’a)

Przeprowadzono analizy mające na celu zbadanie związku pomiędzy obecnymi na poziomie wyjściowym wariantami NS5A opornymi na NI a wynikami leczenia u pacjentów z dekompensowanym zespołem wątrobowym w jednym z badań fazy 3 (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych sofosbuvir/velpatasvir + rybawiryna, do analizy wariantów NS5A włączono 85 pacjentów; 2 pacjentów wyłączono, ponieważ nie osiągnięto u nich ani SVR12, ani nie wystąpiła wirusologiczna nieodpowiedź. Wśród pacjentów leczonych sofosbuvir/velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni, u 29% (25 z 85) pacjentów na poziomie wyjściowym stwierdzono zakażenie wirusem z wariantami NS5A: odpowiednio u 29% (19 z 66), 75% (3 z 4), 15% (2 z 13) oraz 50% (1 z 2) pacjentów zakażonych HCV genotypu 1, 2, 3 i 4.

SVR12 u pacjentów z obecnymi lub nieobecnymi wariantami NS5A na poziomie wyjściowym w grupie leczonej sofosbuvir/velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni w tym badaniu przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. SVR12 u pacjentów z obecnymi lub nieobecnymi wariantami NS5A na poziomie wyjściowym według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

U jednego pacjenta z wirusem genotypu 3, u którego na początku leczenia stwierdzono WSP NS5A i u którego nie osiągnięto CWL12, na początku leczenia stwierdzono substytucję NS5A Y93H; farmakokinetyka tego pacjenta była wynikiem nieprzestrzegania reżimu leczenia.

U trzech pacjentów w grupie leczonych sofosbuwirem/welataswirem + rybawiryną przez 12 tygodni na początku leczenia stwierdzono WSP NS5B do NI (N142T i L159F), u wszystkich trzech pacjentów osiągnięto CWL12.

Odporność krzyżowa

Dane badań in vitro wskazują, że większość WSP NS5A, które prowadzą do oporności na ledipaswir i daklataswir, nadal była wrażliwa na welataswir. Welataswir zachowuje pełną aktywność wobec substytucji S282T w NS5B związanej z opornością na sofosbuwir, podczas gdy wszystkie substytucje związane z opornością na welataswir w NS5A są w pełni wrażliwe na sofosbuwir. Sofo­sbuwir i welataswir były w pełni aktywne wobec substytucji związanych z opornością na inne klasy leków przeciwwirusowych działania bezpośredniego o odmiennych mechanizmach działania, np. na nie-nukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Skuteczność sofosbuwiru/welataswiru nie była oceniana u pacjentów, u których poprzednie leczenie według innych schematów, obejmujących inhibitor NS5A, nie przyniosło odpowiedzi.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków udzieliła odroczenia wobec obowiązku przedłożenia wyników badań stosowania sofosbuwiru/welataswiru w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania kliniczne sofosbuwiru/welataswiru obejmowały 156 pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (12 % całkowitej liczby pacjentów w badaniach klinicznych fazy 3). Częstość odpowiedzi obserwowana u pacjentów w wieku ≥ 65 lat była taka sama jak u pacjentów w wieku < 65 lat we wszystkich grupach leczonych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007 i welataswiru oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym przyjęciu leku sofosbuwir/welataswir sofosbuwir był szybko wchłaniany, a medianowa stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po 1 godzinie od przyjęcia. Medianowe stężenie maksymalne GS-331007 w osoczu obserwowano po 3 godzinach od przyjęcia. Medianowe stężenie maksymalne welataswiru w osoczu obserwowano po 3 godzinach od przyjęcia.

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem WZW C średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną w stanie stacjonarnym AUC0–24 dla sofosbuwiru (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i welataswiru (n = 1425) wynosiły odpowiednio 1260, 13970 i 2970 ng×h/ml. Wartości Cmax w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru, GS-331007 i welataswiru wynosiły odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. Wartości AUC0–24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były takie same u zdrowych dorosłych ochotników i u pacjentów z WZW C. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n = 331) wartości AUC0–24 i Cmax dla welataswiru były niższe odpowiednio o 37 % i 41 % u pacjentów zakażonych WZW C.

Wpływ przyjęcia pokarmu

W porównaniu z podawaniem na czczo, podawanie pojedynczej dawki sofosbuwiru/welataswiru z posiłkiem o średnim (~600 kcal, 30 % tłuszczu) lub wysokim (~800 kcal, 50 % tłuszczu) zawartości tłuszczu prowadziło do wzrostu odpowiednio o 34 % i 21 % wartości AUC0–inf oraz odpowiednio o 31 % i 5 % wartości Cmax dla welataswiru. Średni lub wysoki poziom tłuszczu w diecie zwiększał wartości AUC0–inf sofosbuwiru odpowiednio o 60 % i 78 %, ale nie wpływał istotnie na wartość Cmax sofosbuwiru. Średni lub wysoki poziom tłuszczu w diecie nie zmieniał wartości AUC0–inf GS-331007, ale prowadził do zmniejszenia wartości Cmax odpowiednio o 25 % i 37 %. Częstość odpowiedzi w badaniach fazy 3 była taka sama u pacjentów zakażonych WZW C, którzy przyjmowali sofosbuwir/welataswir z posiłkiem lub bez posiłku. Lek Sofgen-V można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku.

Rozkład

Sofosbuwir wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej w przybliżeniu w 61–65 %, a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 1–20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza krwi ludzkiej było minimalne. Po pojedynczym przyjęciu przez zdrowych ochotników 400 mg [14C]-sofosbuwiru stosunek [14C]-związków radioaktywnych w krwi i osoczu wynosił około 0,7.

Welataswir wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej w > 99,5 %, a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 0,09–1,8 μg/ml. Po pojedynczym przyjęciu przez zdrowych ochotników 100 mg [14C]-welataswiru stosunek [14C]-związków radioaktywnych w krwi i osoczu wynosił od 0,52 do 0,67.

Biotransformacja

Sofosbuwir jest aktywnie metabolizowany w wątrobie, tworząc farmakologicznie aktywny analog nukleozydowy trifosforanu GS-461203. Ścieżka metabolicznej aktywacji obejmuje kolejny hydrolizę fragmentu estry karboksylowego katalizowaną przez ludzki katepsynę A (CatA) lub karboksylazę esterową 1 (CES1), oraz rozszczepienie fosforamidatu przez białko wiążące nukleotydy z trójką histydynową (HINT1), po którym następuje fosforylacja w drodze biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie podlega skutecznemu odwrotnej fosforylacji i nie wykazuje działania przeciwko WZW C in vitro. Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6. Po pojedynczym przyjęciu [14C]-sofosbuwiru w dawce 400 mg na GS-331007 przypadało około > 90 % całkowitego narażenia systemowego.

Welataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 z powolnym metabolizmem. Po pojedynczym przyjęciu [14C]-welataswiru w dawce 100 mg większość (> 98 %) związków radioaktywnych w osoczu przypadała na lek pierwotny. Metabolitami wykrytymi w osoczu krwi ludzkiej były monohydroksylowane i demetylowane pochodne welataswiru. Niezmieniony welataswir jest głównym związkiem wydalanym z kałem.

Wydalanie

Po pojedynczym doustnym przyjęciu [14C]-sofosbuwiru w dawce 400 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych wynosiło ponad 92 %: około 80 %, 14 % i 2,5 % odpowiednio z moczem, kałem i wydychanym powietrzem. Główna część dawki sofosbuwiru wydalanej z moczem była w formie GS-331007 (78 %), podczas gdy 3,5 % wydalano w postaci sofosbuwiru. Te dane wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą wydalania GS-331007. Mediana okresu półtrwania końcowego sofosbuwiru i GS-331007 po przyjęciu sofosbuwiru/welataswiru wynosiła odpowiednio 0,5 i 25 godzin.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu [14C]-welataswiru w dawce 100 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych wynosiło 95 %: około 94 % i 0,4 % odpowiednio z kałem i moczem. Niezmieniony welataswir był głównym związkiem w kale i stanowił średnio 77 % przyjętej dawki; monohydroksylowany welataswir stanowił 5,9 %, a demetylowany welataswir stanowił 3,0 %. Te dane wskazują, że wydalanie pierwotnego leku z żółcią było główną drogą wydalania welataswiru. Mediana okresu półtrwania końcowego welataswiru po przyjęciu sofosbuwiru/welataswiru wynosiła około 15 godzin.

Liniowość/nieliniowość

Wartości AUC welataswiru wzrastają niemal proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 25–150 mg. Wartości AUC sofosbuwiru i GS-331007 są niemal proporcjonalne do dawek w zakresie dawek 200–1200 mg.

Potencjalna interakcja in vitro między lekami sofosbuwir/welataswir

Sofosbuwir i welataswir są substratami leków-transporterów P-glikoproteiny i białka oporności na raka piersi (BCRP), a GS-331007 nie jest takim substratem. Welataswir jest również substratem OATP1B. In vitro obserwowano powolny metabolizm welataswiru przez izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Welataswir jest inhibitory transporterów P-glikoproteiny, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, zatem jego udział w interakcjach lekowych z tymi transporterami ogranicza się głównie do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu welataswir nie jest inhibitory wątrobowych transporterów: pompy eksportującej kwasy żółciowe (BSEP), białka wspomaganego transportu sodu i taurocholany (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transportera organicznych kationów (OCT) 1; transporterów nerkowych: OCT2, OAT1, OAT3, białka wiążącego się z wielolekową opornością, 2 (MRP2) ani białka wielolekowej oporności i wydalania toksyn (MATE) 1, a także izoenzymów CYP ani enzymów uridyloglukuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów P-glikoproteiny, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nie jest inhibitory OAT1, OCT2 i MATE1.

Farmakokinetyka w określonych populacjach

Rasa i płeć

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od rasy i płci pacjenta dla sofosbuwiru, GS-331007 ani welataswiru.

Pacjenci w wieku podeszłym

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych WZW C wykazała, że w zakresie analizowanego wieku (18–82 lata) wiek nie miał wpływu klinicznego na narażenie na sofosbuwir, GS-331007 ani welataswir.

Uszkodzenie funkcji nerek

Wpływ różnych stopni uszkodzenia funkcji nerek na narażenie na składniki sofosbuwir/welataswir w porównaniu z takim u podmiotów z normalną funkcją nerek przedstawiono w tabeli 6 i opisano poniżej.

Tabela 6. Wpływ różnych stopni uszkodzenia funkcji nerek na narażenie (AUC) sofosbuwiru, GS-331007 i welataswiru w porównaniu z takim u podmiotów z normalną funkcją nerek

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów niezainfekowanych HCV z niewydolnością nerek lekkiego (eGFR [szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej] ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), średniego (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) oraz ciężkiego stopnia (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), a także u pacjentów z terminalną przewlekłą niewydolnością nerek (TPNN), wymagającą hemodializy, po podaniu pojedynczej dawki sofosbuwiru 400 mg w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 był skutecznie usuwany podczas hemodializy z współczynnikiem eliminacji około 53%. W trakcie 4-godzinnej procedury hemodializy po pojedynczym podaniu sofosbuwiru w dawce 400 mg wydalono 18% podanej dawki.

U pacjentów zakażonych HCV z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek, którzy otrzymywali sofosbuwir 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub sofosbuwir 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie, albo ledypaswir/sofosbuwir 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru i GS-331007 odpowiadała tej obserwowanej u pacjentów niezainfekowanych HCV z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek.

Farmakokinetykę welpataswiru badano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru u pacjentów niezainfekowanych HCV z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta-Gaulta).

Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u chorych zakażonych HCV z terminalną przewlekłą niewydolnością nerek (TPNN), wymagających hemodializy, leczonych sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni, w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji nerek w badaniach fazy 2/3 sofosbuwiru/welpataswiru.

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym stosowaniu sofosbuwiru w dawce 400 mg u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, wartość AUC0–24 sofosbuwiru była o 126% i 143% wyższa przy umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniu funkcji wątroby, natomiast wartość AUC0–24 GS-331007 była odpowiednio o 18% i 9% wyższa. Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych HCV wskazywała, że marskość wątroby (w tym dekompensowana marskość) nie miała wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007.

Farmakokinetykę welpataswiru badano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru u pacjentów niezainfekowanych HCV z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, całkowita ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUCinf) była podobna u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby. Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych HCV wskazywała, że marskość wątroby (w tym dekompensowana marskość) nie miała istotnego klinicznego wpływu na ekspozycję na welpataswir (patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”).

Masa ciała

Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir ani welpataswir zgodnie z analizą farmakokinetyki w populacji.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetyka sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru u dzieci nie była badana (patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Sofgen-V jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) u dorosłych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Stosowanie z aktywnymi induktorami białka P-glikoproteinowego i CYP

Jednoczesne stosowanie leków, które są silnymi induktorami białka P-glikoproteinowego i/lub cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz preparaty z wierzbówki), jest przeciwwskazane, ponieważ może to znacząco obniżyć stężenia sofosbuwiru i welpataswiru we krwi i prowadzić do utraty skuteczności leku Sofgen-V (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ponieważ lek Sofgen-V zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje ustalone dla tych substancji czynnych oddzielnie mogą również występować przy stosowaniu leku Sofgen-V.

Potencjalny wpływ leku Sofgen-V na inne leki

Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków: białka P-glikoproteinowego, białka oporności na raka piersi (BCRP), polipeptydu transportującego organiczne aniony (OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Jednoczesne stosowanie leku Sofgen-V z lekami, które są substratami tych transporterów, może zwiększać ekspozycję na te leki. Przykłady interakcji z wrażliwymi substratami białka P-glikoproteinowego (digoksyna), BCRP (rozuwastatyna) oraz OATP (prawastatyna) patrz w tabeli 7.

Potencjalny wpływ innych leków na lek Sofgen-V

Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów białka P-glikoproteinowego i BCRP. Welpataswir jest również substratem transportera leków OATP1B. In vitro obserwowano powolny metabolizm welpataswiru przez izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP3A4. Leki, które są silnymi induktorami białka P-glikoproteinowego i/lub CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, preparaty z wierzbówki) mogą obniżać stężenia sofosbuwiru lub welpataswiru we krwi, prowadząc do zmniejszenia efektu terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Jednoczesne stosowanie takich leków z lekiem Sofgen-V jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki, które są umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteinowego i/lub CYP (np. efawi-renz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna), mogą obniżać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Sofgen-V. Jednoczesne stosowanie takich leków z lekiem Sofgen-V nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jednoczesne stosowanie z lekami, które są inhibitorami białka P-glikoproteinowego lub BCRP, może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru we krwi. Leki, które są inhibitorami OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4, mogą zwiększać stężenie welpataswiru we krwi. Klinicznie istotnych interakcji leków z lekiem Sofgen-V, pośredniczonych przez inhibitory białka P-glikoproteinowego, BCRP, OATP lub CYP450, się nie spodziewa; lek Sofgen-V można stosować jednoczesnie z inhibitorami białka P-glikoproteinowego, BCRP, OATP oraz CYP.

Pacjenci przyjmujący antagonistów witaminy K

Ponieważ funkcja wątroby może ulec zmianie podczas stosowania leku Sofgen-V, zaleca się dokładne monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u tych pacjentów.

Wpływ leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim na leki metabolizowane w wątrobie

Na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalcynieu) mogą wpływać zmiany funkcji wątroby podczas terapii lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, związane z eliminacją WZW C.

Interakcje leku Sofgen-V z innymi lekami

W tabeli 7 przedstawiono listę ustalonych lub potencjalnych klinicznie istotnych interakcji leków (gdzie 90% przedział ufności [PU] stosunku średnich geometrycznych, obliczonych metodą najmniejszych kwadratów, znajdował się w granicach „↔”, podwyższył się „↑” lub obniżył „↓” w określonych granicach interakcji). Opisane interakcje leków oparte są na badaniach przeprowadzonych z sofosbuwirem/welpataswirem lub welpataswirem i sofosbuwirem jako oddzielnymi substancjami, albo są przewidywanymi interakcjami leków możliwymi dla sofosbuwiru/welpataswiru. Tabela nie jest wyczerpująca.

Tabela 7. Interakcje leku Sofgen-V z innymi lekami

a Średnie stosunki (90 % przedziału ufności) farmakokinetyki leków stosowanych jednocześnie dla badanych leków osobno lub w kombinacji. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników.

c Przyjmowane jako Sofgen-V.

d Granice braku interakcji farmakokinetycznej 70–143 %.

e Te leki należą do klasy, w której można przewidzieć podobne interakcje.

f Granice bioekwiwalentności/ekwiwalentności 80–125 %.

g Granice braku interakcji farmakokinetycznej 50–200 %.

Leki bez klinicznie istotnych interakcji z sofosbuwirem / welpataswirem

Na podstawie badań interakcji leków przeprowadzonych z sofosbuwirem lub welpataswirem nie obserwowano ani nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji lekowych z następującymi lekami:

Sofosbuvir / welpatasvir: atazanawir / rytonawir, buprenorfina / nalokson, cyklosporyna, darunawir/rytonawir, dolutegraviр, elwitegraviр / kobicystat / emtrycytabina / tenofowir alafenamid, emtrycytabina, metadon, nalotreksone lub raltegravir.

Sofosbuvir: etyniloestradiol / norgestymat lub tachrolimus.

Welpatasvir: etyniloestradiol / norgestymat, ketokonazol lub prawastatyna.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Nie należy stosować leku Sofgen-V jednocześnie z innymi lekami zawierającymi sofosbuvir.

Ciężkie bradykardia i blok serca

Zgłaszano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zagrażające życiu podczas stosowania sofosbuviru w połączeniu z amiodaronem. Bradykardia zazwyczaj pojawiała się w ciągu kilku godzin do kilku dni, ale obserwowano również przypadki późniejszego wystąpienia, najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Amiodaron należy stosować u pacjentów przyjmujących lek Sofgen-V tylko wtedy, gdy inne alternatywne terapie przeciwarytmiczne są nietolerowane lub są przeciwwskazane.

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania amiodaronu zaleca się, aby pacjenci byli poddawani monitorowaniu serca w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego przyjmowania leków, po czym należy prowadzić ambulatoryjny lub samokontrolę częstości akcji serca codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu, należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię lekiem Sofgen-V.

Wszystkich pacjentów, u których stosowano jednocześnie lub niedawno amiodaron, należy poinformować o objawach bradykardii i bloku serca oraz zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C lub wirusem zapalenia wątroby typu B (WZW C/WZW B)

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B), w tym niektóre zakończone śmiertelnie, podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B) u wszystkich pacjentów. Pacjenci zakażeni zarówno wirusem zapalenia wątroby typu B, jak i wirusem zapalenia wątroby typu C (WZW B/WZW C) są narażeni na ryzyko reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B) i powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Pacjenci, u których leczenie inhibitorami NS5A nie przyniosło skutku

Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność stosowania sofosbuviru/velpatasviru u pacjentów, u których leczenie innym inhibitorem NS5A nie przyniosło skutku. Jednakże można rozważyć możliwość stosowania leku Sofgen-V + rybawiryna przez 24 tygodnie u pacjentów, u których leczenie inhibitorem NS5A nie przyniosło skutku lub u których istnieje wysokie ryzyko postępu choroby i dla których nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia.

Dysfunkcja nerek

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oraz z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) wymagającą hemodializy są ograniczone. Sofgen-V można stosować tym pacjentom bez korekty dawki, jeśli nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej (zob. sekcje „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). Jeśli lek Sofgen-V jest stosowany w połączeniu z rybawiryną, należy również zapoznać się z instrukcją dotyczącą stosowania rybawiryny u pacjentów z klirem kreatyniny < 50 ml/min (zob. sekcja „Farmakokinetyka”).

Stosowanie z induktorami białka P-glikoproteiny i/lub CYP o średniej aktywności

Leki będące induktorami białka P-glikoproteiny i/lub CYP o średniej aktywności (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą obniżać stężenie sofosbuviru lub velpatasviru w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Sofgen-V. Jednoczesne stosowanie tych leków z lekiem Sofgen-V nie jest zalecane (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie z określonymi schematami leczenia HIV

Lek Sofgen-V wykazał zdolność zwiększania ekspozycji na tenofovir, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania ze schematami leczenia HIV zawierającymi tenofovir disoproxil fumaran i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu w połączeniu z lekiem Sofgen-V i wzmacniaczem farmakokinetycznym nie zostało ustalone. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem leku Sofgen-V z tabletką o stałej dawce zawierającą kombinację elwitegravir / kobicystat / emtrycytabina / tenofovir disoproxil fumaran lub z tenofovir disoproxil fumaranem w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjenci przyjmujący lek Sofgen-V jednocześnie z elwitegravirem / kobicystatem / emtrycytabiną / tenofovir disoproxil fumaranem lub z tenofovir disoproxil fumaranem w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV powinni być poddawani obserwacji pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem tenofoviru. Rekomendacje dotyczące monitorowania czynności nerek znajdują się w instrukcji do stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu, emtrycytabiny / tenofoviru disoproxil fumaranu lub elwitegraviru / kobicystatu / emtrycytabiny / tenofoviru disoproxil fumaranu.

Stosowanie u chorych na cukrzycę

U pacjentów z cukrzycą możliwy jest wpływ na kontrolę poziomu glukozy, który może prowadzić do objawowej hipoglikemii po rozpoczęciu stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C). Poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą rozpoczynających terapię przeciwwirusową działania bezpośredniego należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, a leki przeciwcukrzycowe należy modyfikować w razie potrzeby. Lekarz odpowiedzialny za leczenie cukrzycy powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej działania bezpośredniego.

Zaawansowana postać marskości wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha-Turcotte)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sofosbuviru/velpatasviru u pacjentów z marskością wątroby klasy C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte nie zostały ocenione (zob. sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Pacjenci z przeszczepioną wątrobą

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sofosbuviru/velpatasviru w leczeniu zakażenia WZW C u pacjentów z przeszczepioną wątrobą nie zostały ocenione. Leczenie lekiem Sofgen-V zgodnie z zalecaną dawką (zob. sekcja „Sposób stosowania i dawki”) należy rozważać indywidualnie, po ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta.

Osoby zażywające narkotyki dożylne, w tym uczestnicy leczenia medykamentoznego wspomaganego (LMW) w zaburzeniach związanych z używaniem opioidów

Na podstawie danych z badania fazy 2 SIMPLIFY, bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sofosbuviru/velpatasviru u pacjentów samozgłaszających zażywanie narkotyków dożylnych, w tym tych otrzymujących LMW, były podobne do znanego profilu bezpieczeństwa i skuteczności. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku Sofgen-V u pacjentów zażywających narkotyki dożylne, w tym tych uczestniczących w LMW w zaburzeniach związanych z opioidami.

• Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. *

Ciąża

Brak informacji lub dostępne dane są ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania sofosbuviru, velpatasviru lub leku sofosbuvir/velpatasvir u kobiet w ciąży.

Sofosbuvir

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na układ rozrodczy.

Nie było możliwe pełna ocena granicznych wartości ekspozycji na sofosbuvir u szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

Velpatasvir

Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na układ rozrodczy.

Z uwagi na środki ostrożności, stosowanie leku Sofgen-V nie jest zalecane w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuvir, metabolity sofosbuviru lub velpatasvir wydzielają się z mlekiem matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na wydzielanie velpatasviru i metabolitów sofosbuviru z mlekiem matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Dlatego lek Sofgen-V nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu sofosbuviru/velpatasviru na funkcję rozrodczą u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuviru i velpatasviru na funkcję rozrodczą.

Jeśli rybawiryna jest stosowana jednocześnie z lekiem Sofgen-V, szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się w instrukcji do stosowania rybawiryny.

• Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. *

Sofgen-V nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Sofgen-V powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HCV.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Sofgen-V to jedna tabletka podawana doustnie raz dziennie, niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Tabela 8. Zalecane leczenie i jego długość trwania dla wszystkich genotypów HCV

a Obejmuje pacjentów z coinfekcją wirusem HIV (wirus HIV) oraz pacjentów z nawrotowym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności podczas stosowania»).

W przypadku stosowania w połączeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z instrukcją do leku rybawiryna.

Poniższe dawki są zalecane, gdy rybawiryna jest podzielona na dwie dawki dziennie i przyjmowana razem z posiłkiem.

Tabela 9. Zalecenia dotyczące dawek rybawiryny w przypadku stosowania w połączeniu z lekiem Sofgen-V u pacjentów z zaawansowanym cyrozem wątroby

Zalecana dawka rybawiryny dla pacjentów z zakażeniem genotypu 3 z kompensowaną postacią marskości wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000/1200 mg (1000 mg dla pacjentów o masie ciała < 75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg).

W przypadku modyfikacji dawek rybawiryny należy zapoznać się z instrukcją lekarską dla rybawiryny.

W przypadku wymiotów występujących w ciągu 3 godzin od przyjęcia leku pacjenci powinni przyjąć dodatkową tabletkę leku Sofgen-V. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 3 godziny od przyjęcia leku, nie należy przyjmować dodatkowej dawki leku Sofgen-V (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli przyjęcie dawki leku Sofgen-V zostało pominięte i od regularnego czasu przyjęcia nie minęło więcej niż 18 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć tabletkę, a następnie kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki w regularnym czasie. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, pacjent powinien odczekać i przyjąć następną dawkę leku Sofgen-V w regularnym czasie. Pacjenci nie powinni przyjmować podwójnej dawki leku Sofgen-V.

Pacjenci, u których terapia inhibitorami NS5A nie przyniosła skutku

Można rozważyć zastosowanie leku Sofgen-V + rybawiryna przez 24 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dostosowania dawki nie wymaga się u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie wymaga się dostosowania dawki leku Sofgen-V u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) oraz z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN), wymagającą hemodializy, są ograniczone. Lek Sofgen-V może być stosowany u tych pacjentów bez dostosowania dawki, jeśli nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Efekty niepożądane”, „Farmakodynamika” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie wymaga się dostosowania dawki leku Sofgen-V u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nasileniu (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność leku Sofgen-V oceniano u pacjentów z marskością wątroby klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte, ale nie u pacjentów z marskością klasy C (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Efekty niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku sofosbuvir/velpatasvir u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Do użytku doustnego.

Pacjenci powinni połykać tabletkę całą, stosując ją z posiłkiem lub bez posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Z uwagi na gorzki smak, zaleca się nie żuć ani nie rozdrabniać tabletki o powłoce filmowej.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku sofosbuvir/velpatasvir u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Najwyższa udokumentowana dawka sofosbuviru i velpatasviru wynosiła odpowiednio 1200 mg i 500 mg w pojedynczej dawce. W tych badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów przy takich dawkach, a efekty niepożądane występowały z częstością i nasileniem podobnym do grupy placebo. Skutki przy wyższych dawkach lub ekspozycji są nieznane.

Nie istnieje specyficzny antydotum na przypadek przedawkowania lekiem Sofgen-V. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być poddany obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie podstawowych parametrów życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać główny cyrkulujący metabolit sofosbuviru, GS-331007, z współczynnikiem eliminacji wynoszącym 53%. Mało prawdopodobne jest, że hemodializa spowoduje istotne usunięcie velpatasviru, ponieważ velpatasvir silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Niepożądane działania

Doświadczenie z badań klinicznych

W badaniu klinicznym fazy 3 z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW typu 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 odsetek pacjentów, którzy ostatecznie przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wyniósł 0,2%, natomiast odsetek pacjentów, u których wystąpiły poważne działania niepożądane, wyniósł 3,2% wśród pacjentów otrzymujących lek Sofgen-V przez 12 tygodni. W badaniach klinicznych najczęściej obserwowanymi (częstość wystąpień ≥ 10%) zarejestrowanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania leku Sofgen-V przez 12 tygodni były bóle głowy, zmęczenie i nudności. Te oraz inne działania niepożądane występują z podobną częstością u pacjentów otrzymujących placebo oraz u pacjentów otrzymujących lek Sofgen-V w ramach głównych badań klinicznych fazy 3.

Reakcje niepożądane u pacjentów zażywających narkotyki do wstrzykiwania, w tym pacjentów otrzymujących leczenie farmakologiczne zaburzeń związanych z uzależnieniem od opioidów (LZU)

Bezpieczeństwo stosowania Sofgen-V u osób zażywających narkotyki do wstrzykiwania oparto na otwartym badaniu fazy 2 (SIMPLIFY), w którym wzięło udział 103 dorosłych pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW typu 1, 2, 3 i 4.

Do badania zakwalifikowani zostali pacjenci, którzy sami zgłosili stosowanie narkotyków do wstrzykiwania w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, i otrzymywali leczenie Sofgen-V przez 12 tygodni. Badanie obejmowało podgrupę 58 pacjentów otrzymujących LZU zaburzeń związanych z uzależnieniem od opioidów.

Obserwowane w badaniu SIMPLIFY działania niepożądane, zarówno u ogółu pacjentów, jak i u pacjentów otrzymujących LZU, odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa Sofgen-V. Najczęstsze działania niepożądane ogółem to zmęczenie (18%), nudności (13%) i bóle głowy (11%). U żadnego pacjenta nie zaobserwowano działań niepożądanych, które prowadziłyby do ostatecznego przerwania leczenia.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Sofgen-V oparto na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych oraz na doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu na rynek. Wszystkie działania niepożądane przedstawiono w tabeli 10. Działania niepożądane są wymienione według układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 10. Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania leku Sofgen-V

Reakcja niepożądana wykryta w trakcie nadzoru popożyciowego nad lekami zawierającymi sofosbuvir/wepatasvir.

Pacjenci z dekompensowanym marskością wątroby

Profil bezpieczeństwa leku sofosbuvir/wepatasvir oceniano w jednym otwartym badaniu, w którym pacjenci z marskością wątroby klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte otrzymywali lek sofosbuvir/wepatasvir przez 12 tygodni (n = 90), lek sofosbuvir/wepatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni (n = 87) lub lek sofosbuvir/wepatasvir przez 24 tygodnie (n = 90). Obserwowane niepożądane zdarzenia odpowiadały oczekiwanym powikłaniom klinicznym dekompensowanego schorzenia wątroby lub znanemu profilowi toksyczności rybawiryny u pacjentów otrzymujących lek sofosbuvir/wepatasvir w połączeniu z rybawiryną.

Wśród 87 pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir/wepatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni, obniżenie hemoglobiny do poziomu poniżej 10 g/dl i 8,5 g/dl obserwowano odpowiednio u 23 % i 7 % pacjentów w trakcie leczenia. Z powodu niepożądanych zdarzeń leczenie rybawiryną przerwano u 15 % pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir/wepatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Bezpieczeństwo leku sofosbuvir/wepatasvir oceniono w 12-tygodniowym niekontrolowanym badaniu, w szczególności u 59 podmiotów z terminalną przewlekłą niewydolnością nerek (TPNN) wymagającą dializy (badanie 4062). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuviru GS-331007 wzrosła 20-krotnie, przekraczając poziomy, przy których obserwowano reakcje niepożądane w badaniach przedklinicznych. Dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego wskazują, że częstość występowania niepożądanych zdarzeń i zgonów nie była wyraźnie zwiększona w porównaniu z oczekiwaną u pacjentów z TPNN.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Obserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i blokady serca podczas stosowania leków zawierających sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość akcji serca (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia ze strony skóry

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane za pomocą krajowego systemu raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w pojemniku, 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.