Mayhep All

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MайХеп ОЛЛ (MyHep ALL)

Composición:

Sustancias activas: sofosbuvir, velpatasvir (sofosbuvir, velpatasvir);

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de sofosbuvir y 100 mg de velpatasvir;

Sustancias auxiliares: copovidona; lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: TC-510031 verde (alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol; talco; laca de aluminio del índigocarmín (E 132); óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimido biconvexo de color verde claro a verde, de forma modificada similar a cápsula, con bordes biselados, recubierto con película, con la impresión «M» en un lado y «SFV» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Agentes antivirales para el tratamiento de la hepatitis vírica C (VHC). Código ATC J05A P55.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la ARN polimerasa ARN-dependiente NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), enzima esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que sufre metabolismo intracelular para formar el metabolito activo, un análogo de uridina trifosfato (GS-461203), que puede incorporarse al ARN del VHC mediante la polimerasa NS5B y actuar como terminador de la cadena en la síntesis del ARN. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no inhibe las polimerasas de ADN ni de ARN humanas, ni la ARN polimerasa mitocondrial.

Velpatasvir es un inhibidor del VHC cuyo blanco es la proteína NS5A del VHC, esencial para la replicación del ARN y el ensamblaje de los viriones del VHC. Estudios in vitro de resistencia selectiva y resistencia cruzada indican que el mecanismo de acción de velpatasvir está dirigido contra NS5A.

Actividad antiviral

Los valores de concentración del 50 % de eficacia (CE50) de sofosbuvir/velpatasvir frente a réplicones completos o quiméricos que codifican secuencias NS5B y NS5A de cepas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los valores de CE50 de sofosbuvir y velpatasvir frente a aislados clínicos se presentan en la Tabla 2.

Actividad de sofosbuvir y velpatasvir frente a réplicones completos o quiméricos de laboratorio

Tabla 1

N/D = no disponibles

1. Valor medio de varios experimentos con un replicón de laboratorio único.
2. Se utilizaron replicones quiméricos estables de 1b que portan genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a para las pruebas.
3. Datos procedentes de diferentes cepas de replicones completos NS5A o replicones quiméricos NS5A que portan genes NS5A completos que contienen los polimorfismos L31 o M31.
4. Datos procedentes de un replicón quimérico NS5A que porta los aminoácidos NS5A 9-184.

Actividad del sofosbuvir y del velpatasvir frente a replicones transitorios que contienen NS5A
o NS5B procedentes de aislamientos clínicos

Tabla 2

N/D = no disponible

La presencia de un 40 % de suero humano no afectó la actividad anti-VHC del sofosbuvir, pero redujo la actividad anti-VHC del velpatasvir 13 veces respecto a los replicones del genotipo 1a del VHC.

La evaluación del sofosbuvir en combinación con velpatasvir no mostró ningún efecto antagónico respecto a la reducción de los niveles de ARN del VHC en células con replicones.

Resistencia

En cultivos celulares

Se seleccionaron replicones del VHC con sensibilidad reducida al sofosbuvir en cultivos celulares para distintos genotipos, incluidos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La disminución de la sensibilidad al sofosbuvir se asoció con el cambio primario S282T en NS5B en todos los genotipos de replicones estudiados. La mutagénesis dirigida del fragmento sustituido S282T en replicones de genotipos 1–6 provocó una reducción de la sensibilidad al sofosbuvir entre 2 y 18 veces y una disminución de la capacidad de replicación viral del 89–99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En ensayos bioquímicos, la capacidad del trifosfato activo del sofosbuvir (GS-461203) para inhibir la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaba el cambio S282T fue menor que la capacidad de inhibir la polimerasa NS5B recombinante del tipo salvaje, lo que se evidenció por un aumento de 8,5 a 24 veces en la concentración inhibitoria del 50 % (CI50).

En condiciones in vitro, se seleccionaron replicones del VHC con sensibilidad reducida al velpatasvir para distintos genotipos, incluidos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a y 6a. Las variantes seleccionadas en posiciones asociadas con resistencia en NS5A fueron las 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 y 93. Las variantes asociadas con resistencia (VAR) y seleccionadas en 2 o más genotipos fueron F28S, L31I/V e Y93H. La mutagénesis dirigida de las conocidas VAR en NS5A demostró que los cambios que provocaron una reducción >100 veces en la sensibilidad al velpatasvir fueron M28G, A92K e Y93H/N/R/W en el genotipo 1a, A92K en el genotipo 1b, C92T e Y93H/N en el genotipo 2b, Y93H en el genotipo 3 y L31V y P32A/L/Q/R en el genotipo 6. Ningún cambio individual evaluado en los genotipos 2a, 4a o 5a provocó una reducción >100 veces en la sensibilidad al velpatasvir. Las combinaciones de estas variantes frecuentemente mostraron una mayor reducción en la sensibilidad al velpatasvir que las VAR individuales por separado.

En estudios clínicos

Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada

En un análisis combinado de datos de pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada que recibieron sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos durante 12 semanas en tres estudios de fase 3, 12 pacientes (2 con genotipo 1 y 10 con genotipo 3) cumplieron los criterios para el análisis de resistencia debido a la falta de respuesta virológica. Un paciente adicional con infección por VHC genotipo 3 en línea base fue reinfestado con VHC genotipo 1a sin respuesta virológica y fue excluido del análisis de datos virológicos. En ningún paciente con infección por VHC genotipos 2, 4, 5 o 6 se registró falta de respuesta virológica.

De los 2 pacientes con infección por genotipo 1 y sin respuesta virológica, un paciente tenía un virus con aparición de la VAR NS5A Y93N, y el otro paciente tenía un virus con aparición de las VAR NS5A L31I/V e Y93H sin respuesta virológica. Ambos pacientes tenían infección viral en línea base con VAR NS5A. No se observaron VAR NS5B hacia inhibidores nucleósidos (IN) en estos dos pacientes al momento de la falta de respuesta.

De los 10 pacientes con infección por genotipo 3 y sin respuesta virológica, el cambio Y93H se observó en los 10 pacientes sin respuesta (en 6 la aparición de Y93H ocurrió tras el tratamiento, y en 4 pacientes la presencia de Y93H se registró en línea base y tras el tratamiento). No se observaron VAR NS5B hacia IN sin respuesta en los 10 pacientes.

Pacientes con cirrosis descompensada

En un estudio de fase 3 con participación de pacientes con cirrosis descompensada que recibieron sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos + ribavirina durante 12 semanas, 3 pacientes (1 con virus genotipo 1 y 2 con virus genotipo 3) cumplieron los criterios para el análisis de resistencia debido a la falta de respuesta virológica. En ningún paciente con infección por VHC genotipo 2 o 4 en el grupo de tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos + ribavirina durante 12 semanas se registró falta de respuesta virológica.

En 1 paciente con infección por VHC genotipo 1 y sin respuesta virológica no se detectaron VAR NS5A ni NS5B sin respuesta.

De los 2 pacientes con virus genotipo 3 y sin respuesta virológica, en uno se produjo la aparición de la VAR NS5A Y93H sin respuesta. En el otro paciente había un virus con el cambio Y93H en línea base y sin respuesta virológica, y también aparecieron niveles bajos (< 5 %) de VAR NS5B hacia IN N142T y E237G sin respuesta. Los datos farmacocinéticos de este paciente se debieron al incumplimiento del régimen de tratamiento.

En este estudio, en 2 pacientes que recibieron tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos durante 12 o 24 semanas sin ribavirina, se detectó la aparición de la mutación NS5B S282T a niveles bajos (< 5 %), así como L159F.

Efecto de la presencia en línea base de variantes asociadas con resistencia del VHC sobre los resultados del tratamiento

Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada

Se realizaron análisis para estudiar la relación entre las VAR NS5A presentes previamente en línea base y el resultado del tratamiento en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada en tres estudios clínicos de fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3). De los 1035 pacientes que recibieron tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en estos tres estudios clínicos de fase 3, 1023 pacientes fueron incluidos en el análisis de VAR NS5A; 7 pacientes fueron excluidos debido a la falta de respuesta virológica sostenida (RVS12) y falta de respuesta virológica; otros 5 pacientes fueron excluidos debido a la imposibilidad de secuenciar el gen NS5A. En el análisis combinado de datos de estos estudios de fase 3, el virus de 380 de 1023 (37 %) pacientes presentaba presencia de VAR NS5A en línea base. En pacientes con infección por VHC genotipo 2, 4 y 6 se observaron con mayor frecuencia VAR NS5A (70 %, 63 % y 52 %, respectivamente) en comparación con pacientes infectados con VHC genotipo 1 (23 %), genotipo 3 (16 %) y genotipo 5 (18 %).

La presencia de VAR en línea base no afectó significativamente la frecuencia de RVS12 en pacientes con infección por VHC genotipo 1, 2, 4, 5 y 6, como se resume brevemente en la tabla 3. Los pacientes con infección por genotipo 3 con la VAR NS5A Y93H en línea base tuvieron una frecuencia menor de RVS12 que los pacientes sin el cambio Y93H, tras el tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos durante 12 semanas, como se resume brevemente en la tabla 4. En el estudio ASTRAL-3, la VAR Y93H se detectó en línea base en el 9 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos.

RVS12 en pacientes con o sin VAR NS5A en línea base, por genotipo del VHC
(estudios ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3)

Tabla 3

SVC12 en pacientes con Y93H en el nivel basal y sin ella, valor límite del 1 % (población de análisis de resistencia), estudio ASTRAL-3

Tabla 4

La variante resistente al NS5B N1S282T no se detectó en el nivel basal en la secuencia del NS5B en ninguno de los pacientes en los estudios de fase 3. La RBV12 se alcanzó en los 77 pacientes con variantes resistentes al NS5B presentes basalmente, incluyendo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I y S282G+V321I.

Pacientes con cirrosis descompensada (Clase B según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte)

Se realizaron análisis para evaluar la relación entre las variantes resistentes al NS5A presentes basalmente y el resultado del tratamiento en pacientes con cirrosis descompensada en un estudio de fase 3 (ASTRAL-4). De los 87 pacientes tratados con sofosbuvir y velpatasvir en formulación comprimida + ribavirina, 85 pacientes fueron incluidos en el análisis de variantes resistentes al NS5A; se excluyeron 2 pacientes debido a la falta de RBV12 y respuesta virológica. Entre los pacientes tratados con sofosbuvir y velpatasvir en formulación comprimida + ribavirina durante 12 semanas, el 29 % (25/85) de los pacientes presentaban infección viral con variantes resistentes al NS5A basalmente: en el 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) y 50 % (1/2) de los pacientes con VHC genotipo 1, 2, 3 y 4, respectivamente.

La RBV12 en pacientes con o sin variantes resistentes al NS5A basalmente en el grupo de tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en formulación comprimida + ribavirina durante 12 semanas en este estudio se muestra en la Tabla 5.

RBV12 en pacientes con o sin variantes resistentes al NS5A basalmente según el genotipo del VHC (estudio ASTRAL-4)

Tabla 5

En un paciente con virus del genotipo 3, que tenía VAR NS5A al inicio del tratamiento y en quien no se alcanzó la CTV12, se detectó al inicio la sustitución NS5A Y93H; los datos farmacocinéticos de este paciente se debieron al incumplimiento del régimen terapéutico.

En tres pacientes del grupo de tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos + ribavirina durante 12 semanas, se detectaron al inicio VAR NS5B frente a los IAN (N142T y L159F); en los tres pacientes se alcanzó la CTV12.

Resistencia cruzada

Los datos de estudios in vitro indican que la mayoría de las VAR NS5A que confieren resistencia a ledipasvir y daclatasvir permanecieron sensibles al velpatasvir. El velpatasvir conserva actividad completa frente a la sustitución S282T en NS5B asociada con resistencia al sofosbuvir, mientras que todas las sustituciones asociadas con resistencia al velpatasvir en NS5A son completamente sensibles al sofosbuvir. El sofosbuvir y el velpatasvir en forma de comprimidos fueron completamente activos frente a sustituciones asociadas con resistencia a otros antivirales de acción directa de clases diferentes con mecanismos de acción distintos, por ejemplo, frente a inhibidores no nucleósidos de NS5B e inhibidores de la proteasa NS3. No se evaluó la eficacia de sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos en pacientes en quienes un tratamiento previo con esquemas que incluían un inhibidor NS5A no había respondido.

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos de sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos participaron 156 pacientes de 65 años o más (12 % del total de pacientes en los estudios clínicos de fase 3). La tasa de respuesta en pacientes de ≥ 65 años fue similar a la de pacientes menores de 65 años en todos los grupos de tratamiento.

Farmacocinética

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se evaluaron en voluntarios adultos sanos y en pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral de sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos, el sofosbuvir se absorbió rápidamente, observándose la concentración mediana máxima en plasma a la hora tras la dosificación. La concentración mediana máxima de GS-331007 en plasma se observó a las 3 horas tras la dosificación. La concentración mediana máxima de velpatasvir en plasma se observó a las

3 horas tras la dosificación.

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con infección por VHC, los valores medios del área bajo la curva farmacocinética en estado de equilibrio AUC0-24 para sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) y velpatasvir (n = 1425) fueron 1260,

13970 y 2970 ng•h/mL, respectivamente. Los valores de Cmax en estado de equilibrio para sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir fueron 566, 868 y 259 ng/mL, respectivamente. Los valores de AUC0-24 y Cmax para sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en voluntarios adultos sanos y en pacientes con infección por VHC. En comparación con voluntarios sanos (n = 331), los valores de AUC0-24 y Cmax para velpatasvir en pacientes con infección por VHC fueron un 37 % y un 41 % más bajos, respectivamente.

Efecto de la ingesta de alimentos

En comparación con la administración en ayunas, la administración única de sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos con alimentos con contenido moderado de grasa (~600 kcal, 30 % de grasa) o alto contenido de grasa (~800 kcal, 50 % de grasa) provocó un aumento de los valores de AUC0-inf del 34 % y 21 %, respectivamente, y de los valores de Cmax del 31 % y 5 %, respectivamente, para velpatasvir. La ingesta con alimentos con contenido moderado o alto de grasa provocó un aumento del AUC0-inf de sofosbuvir del 60 % y 78 %, respectivamente, pero no afectó sustancialmente al valor de Cmax de sofosbuvir. La ingesta con alimentos con contenido moderado o alto de grasa no afectó al valor de AUC0-inf de GS-331007, pero provocó una reducción de los valores de Cmax del 25 % y 37 %, respectivamente. La tasa de respuesta en los estudios de fase 3 fue similar en pacientes con infección por VHC que recibieron sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos con o sin alimentos. Sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos pueden administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

El sofosbuvir se une aproximadamente en un 61-65 % a las proteínas del plasma humano, y la unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 1-20 µg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma humano es mínima. Tras una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir administrada a voluntarios sanos, la relación de radioactividad [14C] entre sangre y plasma fue de aproximadamente 0,7.

El velpatasvir se une > 99,5 % a las proteínas del plasma humano. La unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 0,09-1,8 µg/mL. Tras una dosis única de 100 mg de [14C]-velpatasvir administrada a voluntarios sanos, la relación de radioactividad [14C] entre sangre y plasma osciló entre 0,52 y 0,67.

Biotransformación

El sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, generando el análogo de nucleósido trifosfato farmacológicamente activo GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial del fragmento de éster de ácido carbónico de la molécula, catalizada por la cathepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por la proteína ligadora de nucleótidos con tríada de histidina (HINT1), seguida de fosforilación a través de la vía biosintética de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no se fosforila eficazmente de forma inversa y carece de actividad frente al VHC in vitro. El sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de las enzimas UGT1A1 ni de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Tras una dosis única de [14C]-sofosbuvir de 400 mg, GS-331007 representó aproximadamente > 90 % de la exposición sistémica total.

El velpatasvir es un sustrato de CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 con un metabolismo lento. Tras una dosis única de [14C]-velpatasvir de 100 mg, la mayor parte (> 98 %) de los compuestos radiactivos en plasma correspondieron al fármaco original. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron derivados monohidroxilados y desmetilados del velpatasvir. El velpatasvir sin cambios es el compuesto principal excretado en heces.

Eliminación

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la eliminación media total de compuestos radiactivos [14C] fue superior al 92 %: aproximadamente el 80 %, 14 % y 2,5 % se eliminaron por orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada por orina estaba en forma de GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la vía principal de eliminación de GS-331007. El periodo medio terminal de eliminación mediano de sofosbuvir y GS-331007 tras la administración de sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos fue de

0,5 y 25 horas, respectivamente.

Tras una dosis oral única de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la eliminación media total de compuestos radiactivos [14C] fue del 95 %: aproximadamente el 94 % y 0,4 % se eliminaron por heces y orina, respectivamente. El velpatasvir sin cambios fue el compuesto principal presente en heces, representando en promedio el 77 % de la dosis administrada; el velpatasvir monohidroxilado representó el 5,9 % y el velpatasvir desmetilado el 3,0 %. Estos datos indican que la excreción del fármaco original por bilis fue la vía principal de eliminación del velpatasvir. El periodo medio terminal de eliminación mediano de velpatasvir tras la administración de sofosbuvir y velpatasvir en forma de comprimidos fue de aproximadamente 15 horas.

Linealidad / no linealidad

Los valores de AUC de velpatasvir aumentan casi proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis de 25-150 mg. Los valores de AUC de sofosbuvir y GS-331007 son casi proporcionales a las dosis en el rango de dosis de

200-1200 mg.

Potencial interacción in vitro entre medicamentos de sofosbuvir / velpatasvir

El sofosbuvir y el velpatasvir son sustratos de los transportadores de fármacos glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no es sustrato de estos. El velpatasvir también es sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B. In vitro, se observó un lento ciclo metabólico de velpatasvir mediado por las isoformas CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4.

El velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos glucoproteína P, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3. Por lo tanto, su participación en interacciones medicamentosas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de absorción. A concentraciones clínicamente relevantes en plasma, el velpatasvir no es un inhibidor de transportadores hepáticos como la bomba de exportación de ácidos biliares (BSEP), la proteína de cotransporte de sodio y taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 o el transportador de cationes orgánicos (OCT) 1, ni de transportadores renales como OCT2, OAT1, OAT3, la proteína asociada a la resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2) o la proteína de múltiple resistencia y excreción de toxinas (MATE) 1, ni de las isoformas CYP ni de las enzimas uridin-glucuronosiltransferasas (UGT) 1A1.

El sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos glucoproteína P, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1. GS-331007 no es un inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Raza y sexo

No se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes relacionadas con la raza o el sexo para sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético en la población de pacientes infectados por VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (18-82 años), la edad no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.

Alteración de la función renal

A continuación se describe brevemente el efecto de diferentes grados de alteración de la función renal sobre la exposición a los componentes de sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película, en comparación con individuos con función renal normal, y se presenta en

la tabla 6.

Efecto de diferentes grados de alteración de la función renal sobre la exposición (AUC) de sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir en comparación con individuos con función renal normal

Tabla 6

La farmacocinética del sofosbuvir se estudió en pacientes adultos no infectados por el VHC con disfunción renal leve (velocidad de filtración glomerular estimada [eFGC] ≥ 50 y < 80 ml/min/1,73 m²), moderada (eFGC ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m²) y grave (eFGC < 30 ml/min/1,73 m²), así como en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requerían hemodiálisis, tras la administración de una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, en comparación con pacientes con función renal normal (eFGC > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se eliminó eficazmente durante la hemodiálisis, con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 53 %. Durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas tras una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, se eliminó el 18 % de la dosis administrada.

En pacientes infectados por el VHC con disfunción renal grave que recibieron sofosbuvir 200 mg con ribavirina (n=10) o sofosbuvir 400 mg con ribavirina (n=10) durante 24 semanas, o ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) durante 12 semanas, la farmacocinética del sofosbuvir y GS-331007 fue similar a la observada en pacientes VHC-negativos con disfunción renal grave.

La farmacocinética del velpatasvir se estudió en pacientes no infectados por el VHC con disfunción renal grave (eFGC < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) tras la administración de una dosis única de 100 mg de velpatasvir. La farmacocinética del sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se estudió en pacientes infectados por el VHC con IRCT que requerían diálisis, tratados con sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película durante 12 semanas (n = 59), en comparación con pacientes sin disfunción renal que recibieron sofosbuvir/velpatasvir en estudios de fase 2/3.

Disfunción hepática

La farmacocinética del sofosbuvir se estudió tras la administración diaria durante siete días de sofosbuvir 400 mg en pacientes adultos infectados por el VHC con disfunción hepática moderada y grave (grado B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el valor de AUC_0-24 del sofosbuvir fue mayor en un 126 % y un 143 % en disfunción hepática moderada y grave, respectivamente, mientras que el valor de AUC_0-24 de GS-331007 fue mayor en un 18 % y un 9 %, respectivamente. Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes adultos infectados por el VHC indicó que la cirrosis (incluyendo cirrosis descompensada) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir y GS-331007.

La farmacocinética del velpatasvir se estudió tras la administración de una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes adultos no infectados por el VHC con disfunción hepática moderada o grave (grado B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, la exposición total al velpatasvir en plasma (AUC_inf) fue similar en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por el VHC mostró que la cirrosis (incluyendo cirrosis descompensada) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al velpatasvir (ver sección «Posología y forma de administración»).

Peso corporal

Según los datos de análisis farmacocinético poblacional, en adultos el peso corporal no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición al sofosbuvir o al velpatasvir.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir no se ha estudiado en niños (ver sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento MayHep ALL está indicado para el tratamiento de la infección crónica por VHC en adultos (ver las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Uso con potentes inductores de la glucoproteína P y del citocromo

La administración concomitante con medicamentos que sean potentes inductores de la glucoproteína P (P-gp) o del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) está contraindicada (ver la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo

Dado que el medicamento MayHep ALL contiene sofosbuvir y velpatasvir, cualquier interacción establecida para estos principios activos por separado puede ocurrir también con el medicamento MayHep ALL.

Efecto potencial del medicamento MayHep ALL sobre otros medicamentos.

El velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos glucoproteína P, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), péptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3. La administración concomitante del medicamento MayHep ALL con medicamentos que sean sustratos de estos transportadores puede provocar un aumento en la exposición a estos medicamentos. Ejemplos de interacciones con sustratos sensibles de la glucoproteína P (digoxina), BCRP (rosuvastatina) y OATP (pravastatina) se muestran en la tabla 7.

Efecto potencial de otros medicamentos sobre el medicamento MayHep ALL

El sofosbuvir y el velpatasvir son sustratos de los transportadores de fármacos glucoproteína P y BCRP. Además, el velpatasvir es sustrato del transportador de fármacos OATP1B. In vitro, se observó un ciclo metabólico lento del velpatasvir mediado por las isoformas CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4. Los medicamentos que son potentes inductores de la glucoproteína P y/o de CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir. La administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento MayHep ALL está contraindicada (ver la sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P o del CYP (por ejemplo, efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico del medicamento MayHep ALL. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento MayHep ALL (ver la sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante con medicamentos que sean inhibidores de la glucoproteína P o BCRP puede provocar un aumento de la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir. Los medicamentos que son inhibidores de OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden provocar un aumento de la concentración plasmática de velpatasvir. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre medicamentos y el medicamento MayHep ALL debidas a la inhibición de la glucoproteína P, BCRP, OATP o CYP450; el medicamento MayHep ALL puede administrarse concomitantemente con inhibidores de la glucoproteína P, BCRP, OATP y CYP.

Pacientes que reciben tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Dado que durante el tratamiento con el medicamento MayHep ALL puede haber cambios en la función hepática, se recomienda un control riguroso de la razón normalizada internacional (INR).

Efecto del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD) sobre medicamentos que se metabolizan en el hígado

La farmacocinética de medicamentos que se metabolizan en el hígado (por ejemplo, medicamentos inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por los cambios en la función hepática durante el tratamiento con AAD relacionado con la eliminación del VHC.

Interacción del medicamento MayHep ALL con otros medicamentos

En la tabla 7 se proporciona una lista de interacciones clínicamente relevantes establecidas o potenciales con medicamentos (donde el intervalo de confianza del 90 % [IC] de la razón de las medias geométricas calculadas mediante el método de mínimos cuadrados generales [GLSM] se encontraba dentro de «↔», superaba el límite superior «↑» o el límite inferior «↓» de los rangos predefinidos de interacción). Las interacciones descritas se basan en resultados de estudios tanto de la combinación sofosbuvir/velpatasvir como de sofosbuvir y velpatasvir como agentes individuales, o son interacciones previstas que podrían ocurrir con la administración concomitante de estos medicamentos con sofosbuvir/velpatasvir. La tabla no es exhaustiva.

Interacción entre el medicamento MayHep ALL y otros medicamentos

Tabla 7

1. Relación media (IC del 90 %) de los parámetros farmacocinéticos de los medicamentos administrados simultáneamente, para los medicamentos en estudio por separado o en combinación. Ausencia de efecto = 1,00.
2. Todos los estudios de interacción se realizaron con voluntarios sanos.
3. Se utilizó sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película.
4. Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 70-143 %.
5. Estos medicamentos pertenecen a una clase para la cual es posible predecir una interacción similar.
6. Límite de bioequivalencia/equivalencia: 80-125 %.
7. Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 50-200 %.

Características de uso

No se debe administrar el medicamento MayHep OLL simultáneamente con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca

Se han observado casos de bradicardia grave, potencialmente mortal, y bloqueo de la conducción cardíaca cuando se han utilizado regímenes terapéuticos que incluyen sofosbuvir en combinación con amiodarona. La bradicardia generalmente aparece en cuestión de horas o días, aunque algunos casos con un inicio más tardío se han notificado principalmente durante las primeras 2 semanas tras el inicio del tratamiento contra la VHC.

La amiodarona solo debe administrarse a pacientes que estén recibiendo el medicamento MayHep OLL si otros fármacos antiarrítmicos alternativos no son bien tolerados o están contraindicados.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda realizar un estudio del sistema cardíaco durante 48 horas en condiciones adecuadas en un centro médico. Posteriormente, se debe realizar un seguimiento ambulatorio o autocontrol del ritmo cardíaco diariamente durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, también se debe garantizar un monitoreo adecuado (como se indicó anteriormente) en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con amiodarona en los últimos meses y que ahora comiencen el tratamiento con el medicamento MayHep OLL.

Todos los pacientes que tomen el medicamento MayHep OLL con amiodarona simultáneamente o recientemente deben conocer los síntomas de bradicardia y bloqueo de la conducción cardíaca y deben buscar atención médica inmediatamente si presentan tales síntomas.

Coinfección VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Durante o después del tratamiento con FAD, se han registrado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos con desenlace letal. Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben someterse a pruebas para detectar la infección por VHB. Los pacientes con coinfección VHC/VHB tienen un mayor riesgo de reactivación del VHB y, por lo tanto, requieren vigilancia y tratamiento según las recomendaciones clínicas vigentes.

Pacientes en los que el tratamiento con un inhibidor de NS5A ha fallado

No existen datos clínicos que respalden la eficacia de sofosbuvir/velpatasvir para el tratamiento de pacientes en los que un tratamiento previo con un régimen que incluya un inhibidor de NS5A no fue eficaz. Sin embargo, considerando las variantes asociadas a resistencia (VAR) de NS5A, comúnmente observadas en pacientes en los que los regímenes con otros inhibidores de NS5A no fueron eficaces, así como las propiedades farmacológicas in vitro del velpatasvir y los resultados del tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir en participantes de los estudios ASTRAL que tenían VAR de NS5A al inicio y que previamente no habían recibido inhibidores de NS5A, el tratamiento con el medicamento MayHep OLL más ribavirina durante 24 semanas puede administrarse a pacientes en los que un régimen que incluya un inhibidor de NS5A no fue eficaz y que presenten un alto riesgo de progresión clínica de la enfermedad, si no existen otras opciones terapéuticas.

Alteración de la función renal

Los datos sobre la seguridad del uso del medicamento MayHep OLL en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m²) o insuficiencia renal crónica terminal [IRCT] que requieran hemodiálisis son limitados. El medicamento MayHep OLL puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de la dosis si no existen otras opciones terapéuticas adecuadas (ver secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»).

Si el medicamento MayHep OLL se administra en combinación con ribavirina, también debe consultarse el prospecto de la ribavirina, que contiene indicaciones sobre el tratamiento con ribavirina en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver sección «Farmacocinética»).

Uso con inductores moderados de la glucoproteína P o del CYP

Los medicamentos que son inductores moderados de la glucoproteína P o del CYP (por ejemplo, efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, lo que puede provocar una disminución del efecto terapéutico del medicamento MayHep OLL. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con el medicamento MayHep OLL (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso con ciertos regímenes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH

Se ha demostrado que sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película aumenta la exposición al tenofovir, especialmente cuando se administra junto con regímenes de tratamiento del VIH que contienen tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxil fumarato cuando se administra simultáneamente con el medicamento MayHep OLL y un potenciador farmacocinético. Se debe considerar el riesgo potencial y el beneficio asociado con la administración concomitante del medicamento MayHep OLL con combinaciones fijas en forma de comprimidos de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato más un inhibidor de proteasa del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de alteración de la función renal. Los pacientes que tomen el medicamento MayHep OLL simultáneamente con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato más un inhibidor de proteasa del VIH potenciado requieren un monitoreo cuidadoso de las reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Las recomendaciones para el monitoreo de la función renal se encuentran en los prospectos de tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Uso en pacientes con diabetes mellitus

En pacientes con diabetes mellitus puede observarse una mejora en el control glucémico, lo que puede provocar hipoglucemia sintomática tras el inicio del tratamiento de la infección por VHC con antivirales de acción directa (FAD). En pacientes con diabetes mellitus, se debe controlar cuidadosamente los niveles de glucosa, especialmente durante los primeros tres meses del tratamiento, y ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos según sea necesario. El médico que controle el tratamiento de la diabetes mellitus del paciente debe informarse sobre el inicio del tratamiento con FAD.

Cirrosis, clase C según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del medicamento MayHep OLL en pacientes con cirrosis clase C según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Pacientes tras el trasplante hepático

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del medicamento MayHep OLL para el tratamiento de la infección por VHC en pacientes tras el trasplante hepático. El tratamiento con el medicamento MayHep OLL en las dosis recomendadas (ver sección «Posología y forma de administración») debe realizarse considerando la evaluación individual del beneficio potencial y los riesgos en cada paciente.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existen datos o existen datos limitados (menos de 300 casos) sobre el uso de sofosbuvir, velpatasvir o la combinación sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película en mujeres embarazadas.

Sofosbuvir

En estudios de toxicidad reproductiva en animales no se observó un efecto adverso directo ni indirecto.

No fue posible evaluar completamente los valores límite de exposición al sofosbuvir en ratas en comparación con la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

Velpatasvir

En estudios en animales se ha demostrado un posible efecto sobre la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, no se recomienda administrar el medicamento MayHep OLL durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el sofosbuvir, sus metabolitos o el velpatasvir se excretan en la leche materna humana.

Los datos farmacocinéticos disponibles de estudios en animales indican que el velpatasvir y los metabolitos del sofosbuvir se excretan en la leche.

No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, el medicamento MayHep OLL no debe administrarse a mujeres que estén lactando.

Función reproductiva

No hay datos disponibles sobre el efecto del medicamento MayHep OLL sobre la función reproductiva en humanos. Los resultados de estudios en animales no indican un efecto perjudicial del sofosbuvir o del velpatasvir sobre la función reproductiva.

Si se administra ribavirina simultáneamente con el medicamento MayHep OLL, debe consultarse el prospecto de la ribavirina, que contiene recomendaciones detalladas sobre embarazo, anticoncepción y lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

MayHep OLL no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Modo de empleo y dosis

El tratamiento con el medicamento MайХеп ОL debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VHC.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento MайХеп ОL es de 1 tableta por vía oral
una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»).

Tratamiento recomendado y duración para todos los genotipos del VHC

Tabla 8

a. Incluye pacientes con coinfección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pacientes con recidiva de infección por VHC tras el trasplante hepático (ver sección «Instrucciones de uso»).

En caso de uso en combinación con ribavirina, también debe consultarse el prospecto de la ribavirina para uso médico.

Si la dosis diaria de ribavirina se divide en dos tomas y se toma con alimentos, se recomienda la siguiente pauta posológica.

Recomendaciones posológicas de ribavirina para administración concomitante con el medicamento

MaiHep ALL en pacientes con cirrosis descompensada

Tabla 9

A los pacientes con cirrosis compensada infectada con el genotipo 3 del virus (antes o después del trasplante), se recomienda una dosis de ribavirina de 1000/1200 mg (1000 mg para pacientes con un peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con un peso corporal ≥ 75 kg).

Para información sobre ajustes de dosis de ribavirina, véase el prospecto de ribavirina.

Se debe informar a los pacientes de que si presentan vómitos dentro de las 3 horas posteriores a la ingestión de la dosis de medicamento MayHep ALL, deben tomar otra tableta. Si los vómitos ocurren más de 3 horas después de la ingestión de la dosis, no es necesario tomar una tableta adicional (véase la sección «Farmacodinámica»).

Se debe informar a los pacientes de que si se olvidan una dosis de MayHep ALL y desde el momento habitual de ingestión no han pasado más de 18 horas, deben tomar la tableta de MayHep ALL lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han pasado más de 18 horas, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis de MayHep ALL a la hora habitual. Los pacientes deben saber que no deben tomar una dosis doble de MayHep ALL.

Pacientes en los que el tratamiento con un inhibidor de NS5A no fue eficaz

Puede considerarse el tratamiento con el medicamento MayHep ALL + ribavirina durante 24 semanas (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento MayHep ALL en pacientes con alteración renal leve o moderada.

Los datos sobre la seguridad del uso del medicamento MayHep ALL en pacientes con alteración renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) o con enfermedad renal terminal (ERT) que requieran hemodiálisis son limitados. El medicamento MayHep ALL puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de dosis en ausencia de otras opciones terapéuticas adecuadas (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Farmacocinética» y «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento MayHep ALL en pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte) (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia del medicamento MayHep ALL se han estudiado en pacientes con cirrosis clase B según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte, pero no en pacientes con cirrosis clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (véanse las secciones «Propiedades farmacoterapéuticas», «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del medicamento MayHep ALL en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Vía oral.

Se debe informar a los pacientes de que la tableta debe tragarse entera, independientemente de la ingestión de alimentos (véase la sección «Farmacocinética»). Debido al sabor amargo, se recomienda no masticar ni triturar la tableta recubierta con película.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento MayHep ALL en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

Las dosis más altas documentadas de sofosbuvir y velpatasvir fueron una dosis única de 1200 mg y una dosis única de 500 mg, respectivamente. En estudios con voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos a estos niveles de dosificación. Los efectos de dosis o exposiciones más altas son desconocidos.

No existe un antídoto específico para el caso de sobredosis con el medicamento MayHep ALL. En caso de sobredosis, se debe vigilar cuidadosamente al paciente para detectar signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el principal metabolito circulante del sofosbuvir, GS-331007, con un coeficiente de eliminación del 53 %. Es poco probable que la hemodiálisis proporcione una eliminación significativa de velpatasvir, ya que este se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas

Resumen breve del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se ha establecido a partir de datos combinados de estudios clínicos de fase 3 con participación de pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC) de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, así como de la experiencia poscomercialización. Durante los estudios clínicos no se identificaron reacciones adversas al medicamento. En el período poscomercialización se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando los medicamentos que contienen sofosbuvir se administran en combinación con amiodarona, así como reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o el virus de la hepatitis B (VHC/VHB) tras el tratamiento con antivirales de acción directa (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Lista tabulada de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas de sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película se basa en los datos de seguridad de los estudios clínicos y en la experiencia de uso poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la tabla 10. Las reacciones adversas se indican a continuación por clases de órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) o muy rara (< 1/10000).

Reacciones adversas identificadas para sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg en forma de comprimidos recubiertos con película

Tabla 10

Reacciones adversas identificadas durante la utilización poscomercialización de medicamentos que contienen sofosbuvir/velpatasvir.

Descripción de reacciones adversas individuales

Arritmia cardíaca

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca cuando se administra sofosbuvir en combinación con otros medicamentos antivirales de acción directa y con el uso concomitante de amiodarona y/u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Alteraciones cutáneas

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

36 meses.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

28 comprimidos en un frasco; 1 frasco en un envase de cartón.

Categoría de dispensación: Bajo receta médica.

Fabricante

Mylan Laboratories Limited /
Mylan Laboratories Limited.

Fabricado bajo licencia de Gilead Sciences Ireland UC.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India /
F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.