Майхеп олл

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МайХеп ОЛЛ (MyHep ALL)

Состав:

действующие вещества: софосбувир, велпатасвир (sofosbuvir, velpatasvir);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира;

вспомогательные вещества: коповидон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочная оболочка: ТС-510031 зеленый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; алюминиевый лак индиго кармина (Е 132); оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки от светло-зеленого до зеленого цвета, модифицированной капсуловидной формы, двояковыпуклые, с фаской, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском «M» с одной стороны и «SFV» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита С (ВГС). Код АТХ J05A P55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир — это пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), которая играет ключевую роль в репликации вируса. Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридинового аналога трифосфата (GS-461203), способного включаться в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действовать как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Велпатасвир — это ингибитор ВГС, мишенью которого является белок ВГС NS5A, который играет важную роль в репликации РНК и сборке вирионов ВГС. Исследования селективной и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что механизм действия велпатасвира направлен против NS5A.

Противовирусная активность

Значения концентраций софосбувира / велпатасвира с 50 % эффективностью (EC50) в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC50 для софосбувира и велпатасвира в отношении клинических изолятов представлены в таблице 2.

Активность софосбувира и велпатасвира в отношении полноразмерных или химерных
лабораторных репликонов

Таблица 1

Н/Д = нет данных

1. Среднее значение из нескольких экспериментов с одной лабораторной репликоном.
2. Для тестирования использовались стабильные химерные репликоны 1b, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a.
3. Данные из различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.
4. Данные из химерного репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9-184.

Активность софосбувира и велтапасвира в отношении переходных репликонов, содержащих NS5A

или NS5B из клинических изолятов

Таблица 2

Н/Д = нет данных

Наличие 40 % сыворотки крови человека не влияло на противовирусную активность софосбувира в отношении ВГС, однако снижало противовирусную активность велпатасвира в 13 раз по сравнению с репликонами ВГС генотипа 1a.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не выявила никакого антагонистического эффекта в отношении снижения уровней РНК ВГС в клетках с репликонами.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру в культуре клеток для различных генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувируру связывалась с первичной заменой S282T в NS5B во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к снижению чувствительности к софосбувируру в 2–18 раз и снижению способности вируса к репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащую замену S282T, была ниже, чем у рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, о чём свидетельствовало 8,5–24-кратное увеличение 50 % ингибирующей концентрации (IC50).

In vitro были отобраны репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к велпатасвиру для различных генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A показал, что заменами, приводящими к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K — в генотипе 1b, C92T и Y93H/N — в генотипе 2b, Y93H — в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R — в генотипе 6. Ни одна из отдельных замен, испытанных в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводила к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР по отдельности.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединённом анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме в течение 12 недель в ходе трёх исследований III фазы, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ещё один пациент с инфекцией ВГС генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован ВГС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключён из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был выявлен вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого — вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Ни у одного из этих двух пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ).

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа замена Y93H наблюдалась у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H было зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Ни у одного из 10 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось ВАР NS5B к НИ.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании III фазы с участием пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией ВГС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было выявлено ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного наблюдалось появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У другого пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствием вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5 %) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 или 24 недель без рибавирина, наблюдалось появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (< 5 %), а также L159F.

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВГС, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, присутствовавшими до начала лечения, и результатом терапии у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трёх клинических исследованиях III фазы (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из

1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в этих трёх клинических исследованиях III фазы, 1023 пациента были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены из-за отсутствия достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) и отсутствия вирусологического ответа; ещё 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединённом анализе данных этих исследований III фазы вирус у 380 из 1023 (37 %) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. У пациентов с инфекцией ВГС генотипа 2, 4 и 6 чаще наблюдались ВАР NS5A (70 %, 63 % и 52 % соответственно), чем у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 (23 %), генотипа 3 (16 %) и генотипа 5 (18 %).

Наличие ВАР на исходном уровне существенно не влияло на частоту УВО12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 и ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту УВО12, чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 недель, кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне у 9 % пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме.

УВО12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без них по генотипу ВГС

(исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 3

СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, граничное значение 1 % (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL-3

Таблица 4

ВАР NS5B до НИ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне присутствовали ВАР NS5B до НИ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации Чайлда–Пью–Туркотта)

Были проведены анализы для изучения взаимосвязи между присутствующими до начала лечения ВАР NS5A и результатом терапии у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином, в анализ ВАР NS5A были включены 85 пациентов; 2 пациента были исключены из-за отсутствия достигнутой СВВ12 и отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель, у 29 % (25/85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: у 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) и 50 % (1/2) пациентов с генотипом ВГС 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель в этом исследовании представлена в таблице 5.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4)

Таблица 5

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на исходном уровне присутствовали ВАР NS5A и у которого не была достигнута ОВК12, на исходном уровне имелась замена NS5A Y93H; фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трёх пациентов в группе лечения софосбувиром и велтасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель на исходном уровне присутствовали ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трёх пациентов была достигнута ОВК12.

Перекрёстная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, приводящих к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велтасвиру. Велтасвир сохраняет полную активность против ассоциированной с резистентностью к софосбувиру замены S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велтасвиру замены в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велтасвир были полностью активны против замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность софосбувира и велтасвира в таблетированной форме не оценивали у пациентов, у которых предыдущее лечение другими схемами, включавшими ингибитор NS5A, не дало ответа.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях софосбувира и велтасвира в таблетированной форме участвовали 156 пациентов в возрасте от 65 лет (12 % от общего числа пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа у пациентов в возрасте ≥ 65 лет была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велтасвира оценивали у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приёма софосбувира и велтасвира в таблетированной форме софосбувир быстро всасывался, медианная пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась через 1 час после приёма. Медианная пиковая концентрация GS‑331007 в плазме крови наблюдалась через 3 часа после приёма. Медианная пиковая концентрация велтасвира наблюдалась через

3 часа после приёма.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с инфекцией ВГС средние значения площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC0-24 для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велтасвира (n = 1425) составляли 1260,

13970 и 2970 нг•ч/мл соответственно. Значения Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS-331007 и велтасвира составляли 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0-24 и Cmax для софосбувира и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с инфекцией ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значения

AUC0-24 и Cmax для велтасвира у пациентов с инфекцией ВГС были ниже на 37 % и 41 % соответственно.

Влияние приёма пищи

По сравнению с приёмом натощак, однократное применение софосбувира и велтасвира в таблетированной форме с пищей умеренной жирности (~600 ккал, 30 % жира) или высокой жирности (~800 ккал, 50 % жира) приводило к увеличению значений AUC0-inf на 34 % и 21 % соответственно и значений Cmax на 31 % и 5 % соответственно для велтасвира. Приём с пищей умеренной или высокой жирности приводил к увеличению AUC0-inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, но существенно не влиял на значения Cmax софосбувира. Пища умеренной или высокой жирности не повлияла на значения AUC0-inf GS‑331007, но приводила к снижению значений Cmax на 25 % и 37 % соответственно. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у пациентов с инфекцией ВГС, получавших софосбувир и велтасвир в таблетированной форме с пищей или без неё. Софосбувир и велтасвир в таблетированной форме можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Софосбувир примерно на 61–65 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма дозы 400 мг [14C]-софосбувира здоровыми добровольцами соотношение [14C]-радиоактивности крови и плазмы крови составляло около 0,7.

Велтасвир на > 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека. Связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После однократного приёма дозы 100 мг [14C]-велтасвира здоровыми добровольцами соотношение [14C]-радиоактивности крови и плазмы крови составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени, образуя фармакологически активный нуклеозидный аналог трифосфата GS 461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующей фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS 331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и GS 331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократного приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS 331007 приходилось примерно > 90 % общей системной экспозиции.

Велтасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После однократного приёма [14C]-велтасвира в дозе 100 мг большая часть (> 98 %) радиоактивных соединений в плазме крови приходилась на исходный препарат. Метаболитами, определёнными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велтасвира. Неизменённый велтасвир является основным соединением, выделяющимся с калом.

Выведение

После однократной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составило более 92 %: примерно 80 %, 14 % и 2,5 % выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выделявшаяся с мочой, была в форме GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % выделялось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS-331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приёма софосбувира и велтасвира в таблетированной форме составлял

0,5 и 25 часов соответственно.

После однократной пероральной дозы 100 мг [14C]-велтасвира среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составило 95 %: примерно 94 % и 0,4 % выведения с калом и мочой соответственно. Неизменённый велтасвир был основным соединением, присутствующим в кале, и составлял в среднем 77 % принятой дозы; моногидроксилированный велтасвир составлял 5,9 %, а деметилированный велтасвир — 3,0 %. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путём выведения велтасвира. Медианный терминальный период полувыведения велтасвира после приёма софосбувира и велтасвира в таблетированной форме составлял приблизительно 15 часов.

Линейность / нелинейность

Значения AUC велтасвира возрастают почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз

200–1200 мг.

Потенциальная взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувира / велтасвира

Софосбувир и велтасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина (P‑gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таковым. Велтасвир также является субстратом транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический цикл велтасвира под влиянием изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велтасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Поэтому его участие в лекарственной взаимодействии с этими транспортерами ограничивается преимущественно процессом всасывания. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велтасвир не является ингибитором таких печеночных транспортеров, как помпа, экспортирующая желчные кислоты (BSEP), белок-котранспортер натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортер органических катионов (OCT) 1, и таких почечных транспортеров, как OCT2, OAT1, OAT3, белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или белка множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств

P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Раса и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с расой или полом, не было выявлено для софосбувира, GS-331007 или велтасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 года) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, GS-331007 или велтасвира.

Нарушение функции почек

Краткое описание влияния различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувира / велтасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек описано ниже и представлено в

таблице 6.

Влияние различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувира,

GS-331007 и велтасвира по сравнению с лицами с нормальной функцией почек

Таблица 6

Фармакокинетику софосбувира исследовали у взрослых пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующих гемодиализа, после приёма однократной дозы софосбувира 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м²). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом удаления около 53 %. За 4-часовой сеанс гемодиализа после однократного приёма софосбувира в дозе 400 мг выводилось 18 % принятой дозы.

У пациентов, инфицированных ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек при применении софосбувира 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувира 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель, либо ледипасвира/софосбувира 90/400 мг (n=18) в течение 12 недель, фармакокинетика софосбувира и GS-331007 была схожей с той, что наблюдалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек.

Фармакокинетику велпатасвира изучали у пациентов, не инфицированных ВГС, с тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта) после применения однократной дозы 100 мг велпатасвира. Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира изучали у пациентов, инфицированных ВГС, с ТХПН, требующих диализа, получавших софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 12 недель (n = 59) по сравнению с пациентами без нарушения функции почек, принимавшими софосбувир/велпатасвир в исследованиях фазы 2/3.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения софосбувира в дозе 400 мг взрослым пациентам, инфицированным ВГС, с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркотте). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0-24 софосбувира были выше на 126 % и 143 % при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени соответственно, тогда как значения AUC0-24 GS-331007 были выше на 18 % и 9 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения однократной дозы 100 мг велпатасвира взрослым пациентам, не инфицированным ВГС, с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркотте). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвира в плазме крови (AUCinf) была одинаковой у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у взрослых масса тела не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира у детей не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ показано для лечения хронической инфекции ВГС у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с мощными индукторами Р-гликопротеина и цитохрома

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами
Р-гликопротеина (Р-gp) или цитохрома P450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и зверобой [Hypericum perforatum]) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в состав лекарственного средства МайХеп ОЛЛ входят софосбувир и велтапревир, любые взаимодействия, установленные для этих действующих веществ отдельно, возможны при применении лекарственного средства МайХеп ОЛЛ.

Потенциальное влияние лекарственного средства МайХеп ОЛЛ на другие лекарственные средства.

Велтапревир является ингибитором транспортеров лекарственных средств Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с лекарственными средствами, являющимися субстратами таких транспортеров, может привести к увеличению экспозиции этих лекарственных средств. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами
Р-гликопротеина (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин) см. в таблице 7.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на лекарственное средство МайХеп ОЛЛ

Софосбувир и велтапревир являются субстратами транспортеров лекарственных средств Р-гликопротеина и BCRP. Кроме того, велтапревир является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. In vitro наблюдался медленный метаболический цикл велтапревира под действием изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами Р-гликопротеина и/или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой), могут снижать концентрации софосбувира или велтапревира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта софосбувира/велтапревира. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велтапревира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами Р-гликопротеина или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира или велтапревира в плазме крови. Лекарственные средства, являющиеся ингибиторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут вызывать повышение концентрации велтапревира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, обусловленные ингибированием Р-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются; лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку во время лечения лекарственным средством МайХеп ОЛЛ функция печени может изменяться, рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени

На фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функционирования печени в ходе терапии ППД, связанные с клиренсом ВГС.

Взаимодействие лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с другими лекарственными средствами

В таблице 7 приведён перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90 % доверительный интервал [ДИ] отношения геометрических средних, рассчитанных по методу наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», выходил за верхнюю «↑» или нижнюю «↓» границы заранее определённых диапазонов взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств основаны на результатах исследований как комбинации софосбувир/велтапревир, так и софосбувира и велтапревира как отдельных средств или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут наблюдаться при одновременном применении этих средств с софосбувиром/велтапревиром. Таблица не является исчерпывающей.

Взаимодействие между лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и другими лекарственными средствами

Таблица 7

1. Среднее отношение (90 % ДИ) фармакокинетических показателей препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00.
2. Все исследования взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев.
3. Применяли софосбувир / велпатасвир 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
4. Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.
5. Эти лекарственные средства относятся к классу, для которого возможно прогнозировать подобное взаимодействие.
6. Граница биоэквивалентности / эквивалентности 80–125 %.
7. Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %.

Особенности применения

Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и нарушение проводимости сердца

Случаи тяжелой, угрожающей жизни брадикардии и нарушения проводимости сердца наблюдались при применении схем лечения, включающих софосбувир в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, развивалась в течение нескольких часов или дней, однако случаи с более поздним началом наблюдались чаще всего в течение первых 2 недель после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует назначать пациентам, получающим лекарственное средство МайХеп ОЛЛ, только в том случае, если другие альтернативные противоаритмические средства плохо переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона признано необходимым, рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы пациента в течение 48 часов в условиях стационара. Далее следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона также необходимо обеспечить надлежащий мониторинг состояния пациентов (как указано выше), которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают курс лечения лекарственным средством МайХеп ОЛЛ.

Все пациенты, принимающие лекарственное средство МайХеп ОЛЛ при одновременном или недавнем применении с амиодароном, должны знать симптомы брадикардии и нарушения проводимости сердца и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после лечения ППД отмечались случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из них с летальным исходом. Перед началом лечения всем пациентам необходимо провести обследование на наличие ВГВ. У пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ повышен риск реактивации ВГВ, поэтому они нуждаются в наблюдении и лечении в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Пациенты, у которых лечение ингибитором NS5A оказалось неэффективным

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велтасвиру для лечения пациентов, у которых предыдущая терапия режимами с ингибитором NS5A оказалась неэффективной, отсутствуют. Однако, учитывая варианты, ассоциированные с резистентностью (ВАР) NS5A, которые обычно наблюдаются у пациентов, у которых лечение режимами с другими ингибиторами NS5A оказалось неэффективным, а также ввиду фармакологических свойств велтасвира in vitro и результатов лечения софосбувиром/велтасвиром пациентов-участников исследований ASTRAL с наличием ВАР NS5A на исходном уровне, ранее не получавших ингибиторы NS5A, лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирином в течение 24 недель может быть назначено пациентам, у которых лечение режимами с ингибитором NS5A оказалось неэффективным, и у которых установлен высокий риск клинического прогрессирования заболевания, если других вариантов лечения нет.

Нарушение функции почек

Данные о безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной хронической почечной недостаточностью [ТХПН], требующих гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других соответствующих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Если лекарственное средство МайХеп ОЛЛ применяется в комбинации с рибавирином, следует также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина, в которой содержатся указания по лечению рибавирином пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина или CYP

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-гликопротеина или CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велтасвира в плазме крови, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с некоторыми антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Доказана способность софосбувира/велтасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, повышать экспозицию тенофовира, особенно при применении одновременно со схемами лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицитстат). Безопасность применения тенофовира дизопроксил фумарата при одновременном применении с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным применением лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с комбинированными препаратами в таблетированной форме с фиксированной дозировкой элвитегравир/кобицитстат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат/усиленного ингибитора протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, принимающие лекарственное средство МайХеп ОЛЛ одновременно с элвитегравиром/кобицитстатом/эмтрицитабином/тенофовира дизопроксил фумаратом или с тенофовира дизопроксил фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, нуждаются в тщательном мониторинге побочных реакций, связанных с тенофовиром. Рекомендации по мониторингу функции почек приведены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксил фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата или элвитегравира/кобицитстата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля гликемии, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения инфекции ВГС противовирусными препаратами прямого действия (ППД). У пациентов с сахарным диабетом при начале лечения ППД следует тщательно контролировать уровни глюкозы, особенно в течение первых трех месяцев лечения, и при необходимости корректировать дозировку антидиабетических средств. Врач, контролирующий лечение сахарного диабета у пациента, должен быть информирован о начале лечения ППД.

Цирроз, класс С по классификации Чайлда–Пью–Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ у пациентов с циррозом печени класса С по классификации Чайлда–Пью–Туркота не оценивались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность лекарственного средства МайХеп ОЛЛ для лечения инфекции ВГС у пациентов после трансплантации печени не оценивались. Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ в рекомендованных дозах (см. раздел «Способ применения и дозы») следует проводить, руководствуясь оценкой потенциальных пользы и рисков у каждого пациента индивидуально.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные об использовании софосбувира, велтасвира или комбинации софосбувир/велтасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у беременных женщин отсутствуют или имеются в ограниченном количестве (менее 300 случаев беременности).

Софосбувир

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных прямого или косвенного неблагоприятного влияния выявлено не было.

Не представлялось возможным полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при рекомендованной клинической дозе.

Велтасвир

В исследованиях на животных была показана возможная связь с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется назначать лекарственное средство МайХеп ОЛЛ в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велтасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о выделении велтасвира и метаболитов софосбувира в молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключить нельзя. Поэтому лекарственное средство МайХеп ОЛЛ не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства МайХеп ОЛЛ на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на вредное влияние софосбувира или велтасвира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется одновременно с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина, в которой приведены подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормлению грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

МайХеп ОЛЛ не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией ВГС.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства МайХеп ОЛЛ составляет 1 таблетку перорально
1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов ВГС

Таблица 8

a. Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»).

При применении в комбинации с рибавирином следует также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Если суточную дозу рибавирина разделить на два приема и принимать вместе с пищей, рекомендуется следующая дозировка.

Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с лекарственным

средством МайХеп ОЛЛ пациентам с декомпенсированным циррозом

Таблица 9

Пациентам с компенсированным циррозом, инфицированным вирусом генотипа 3 (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг пациентам с массой тела < 75 кг и 1200 мг пациентам с массой тела ≥ 75 кг).

Сведения о коррекции дозы рибавирина см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Пациентам следует сообщить, что если в течение 3 часов после приема дозы лекарственного средства МайХеп ОЛЛ возникнет рвота, необходимо принять еще 1 таблетку. Если рвота возникнет спустя более чем 3 часа после приема дозы, дополнительную таблетку принимать не нужно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует информировать, что если доза лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пропущена и с момента обычного приема прошло не более 18 часов, следует как можно скорее принять таблетку МайХеп ОЛЛ, а затем следующую дозу — в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациенту следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ в обычное время. Пациенты должны знать, что нельзя принимать двойную дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A оказалась неэффективной

Можно рассмотреть лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирином в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется.

Данные о безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или с ХПН, требующей гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ можно применять этим пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ изучались у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлда–Пью–Туркотта, но не у пациентов с циррозом печени класса С по классификации Чайлда–Пью–Туркотта (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения

Для перорального применения.

Пациентов следует проинформировать, что таблетку необходимо глотать целиком независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса таблетку, покрытую пленочной оболочкой, не рекомендуется разжевывать и измельчать.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Наиболее высокими задокументированными дозами софосбувира и велпатасвира были однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при этих уровнях дозирования не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов. Эффекты более высоких доз / экспозиции неизвестны.

Специфический антидот при передозировке лекарственным средством МайХеп ОЛЛ отсутствует. В случае передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациента для выявления признаков токсичности. Лечение при передозировке включает общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять основной циркулирующий метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом удаления 53 %. Маловероятно, что гемодиализ обеспечит существенное выведение велпатасвира, поскольку велпатасвир в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности был определен на основе объединенных данных клинического исследования фазы 3 с участием пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и данных постмаркетингового периода. Во время клинических исследований побочные реакции на лекарственное средство не выявлялись. В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи тяжелой брадикардии и атриовентрикулярной блокады при применении препаратов, содержащих софосбувир, в комбинации с амиодароном, а также отмечалась реактивация вируса гепатита В у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (ВГС/ВГВ), после лечения прямым противовирусным препаратом (см. раздел «Особенности применения»).

Табличный перечень побочных реакций

Оценка побочных реакций софосбувира / велпатасвира 400 мг / 100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, основана на данных по безопасности клинических исследований и опыте постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции перечислены ниже по классам систем органов и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10 000).

Побочные реакции, выявленные для софосбувира / велпатасвира 400 мг/100 мг в форме
таблеток, покрытых пленочной оболочкой

Таблица 10

Побочные реакции, выявленные в период после выхода на рынок для лекарственных средств, содержащих софосбувир/велтасвир.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения сердечного ритма

Случаи тяжелой брадикардии и нарушений атриовентрикулярной проводимости отмечались при применении софосбувира в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия и одновременном применении амиодарона и/или других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расстройства со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

36 месяцев.

Условия хранения

Хранить во вскрытом оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблеток в флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Майлан Лабораториз Лимитед /
Mylan Laboratories Limited.

Произведено по лицензии компании Гайлеад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия /
F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.