Mayhep All
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Mayhep All (MyHep ALL)
Composizione:
principi attivi: sofosbuvir, velpatasvir (sofosbuvir, velpatasvir);
1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir;
eccipienti: copovidone; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosio; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;
rivestimento film: TC-510031 verde (alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole; talco; lacca di alluminio indigocarminio (E 132); ossido di ferro giallo (E 172)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa biconvessa di colore dal verde chiaro al verde, di forma modificata simile a capsula con bordi smussati, rivestita con film, con impresso «M» su un lato e «SFV» sull'altro lato.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'epatite virale C (HCV). Codice ATC J05A P55.
Proprietà farmacodinamiche
Meccanismo d'azione
Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA-polimerasi RNA-dipendente NS5B del virus dell'epatite C (HCV), fondamentale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un profarmaco nucleotidico che subisce metabolismo intracellulare con formazione del triposfato analogo dell'uridina farmacologicamente attivo (GS-461203), il quale può essere incorporato nella RNA polimerasi NS5B dell'HCV e agisce come terminatore della sintesi della catena. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle polimerasi del DNA e dell'RNA umano e non inibisce la polimerasi RNA mitocondriale.
Velpatasvir è un inibitore dell'HCV il cui bersaglio è la proteina NS5A dell'HCV, fondamentale per la replicazione dell'RNA e l'assemblaggio dei virioni HCV. Studi in vitro sulla resistenza selettiva e sulla resistenza crociata indicano che il meccanismo d'azione di velpatasvir è diretto contro NS5A.
Attività antivirale
I valori di concentrazione efficace al 50% (EC50) di sofosbuvir/velpatasvir nei confronti di repliconi completi o quimerici che codificano sequenze NS5B e NS5A di ceppi di laboratorio sono riportati nella Tabella 1. I valori di EC50 di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di isolati clinici sono riportati nella Tabella 2.
Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi di laboratorio completi o quimerici
Tabella 1
| Genotipo del replicone |
Sofosbuvir EC50, nmol a |
Velapatasvir EC50, nmol a |
| 1a |
40 |
0,014 |
| 1b |
110 |
0,016 |
| 2a |
50 |
0,005–0,016c |
| 2b |
15b |
0,002–0,006c |
| 3a |
50 |
0,004 |
| 4a |
40 |
0,009 |
| 4d |
N/D |
0,004 |
| 5a |
15b |
0,021–0,054d |
| 6a |
14b |
0,006–0,009 |
| 6e |
N/D |
0,130d |
N/D = non disponibili
- Valore medio di diversi esperimenti con un singolo replicone di laboratorio.
- Per i test sono stati utilizzati repliconi chimera stabili del genotipo 1b contenenti geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a.
- Dati provenienti da diversi ceppi di repliconi completi NS5A o repliconi chimera NS5A contenenti geni NS5A completi con i polimorfismi L31 o M31.
- Dati provenienti da un replicone chimera NS5A contenente gli amminoacidi NS5A 9-184.
Attività di sofosbuvir e velpatasvir contro repliconi passaggi contenenti NS5A
o NS5B da isolati clinici
Tabella 2
| Genotipo del replicone |
Repliconi contenenti NS5B da isolati clinici |
Repliconi contenenti NS5A da isolati clinici |
||
| Numero di isolati clinici |
Mediana EC50 di sofosbuvir, nmol (intervallo) |
Numero di isolati clinici |
Mediana EC50 di velpatasvir, nmol (intervallo) |
|
| 1a |
67 |
62 (29–128) |
23 |
0,019 (0,011–0,078) |
| 1b |
29 |
102 (45–170) |
34 |
0,012 (0,005–0,500) |
| 2a |
15 |
29 (14–81) |
8 |
0,011 (0,006–0,364) |
| 2b |
N/D |
N/D |
16 |
0,002 (0,0003–0,007) |
| 3a |
106 |
81 (24–181) |
38 |
0,005 (0,002–1,871) |
| 4a |
N/D |
N/D |
5 |
0,002 (0,001–0,004) |
| 4d |
N/D |
N/D |
10 |
0,007 (0,004–0,011) |
| 4r |
N/D |
N/D |
7 |
0,003 (0,002–0,006) |
| 5a |
N/D |
N/D |
42 |
0,005 (0,001–0,019) |
| 6a |
N/D |
N/D |
26 |
0,007 (0,0005–0,113) |
| 6e |
N/D |
N/D |
15 |
0,024 (0,005–0,433) |
N/D = non disponibili
La presenza del 40 % di siero umano non ha influenzato l'attività anti-HCV del sofosbuvir, ma ha ridotto di 13 volte l'attività anti-HCV del velpatasvir rispetto ai repliconi dell'HCV genotipo 1a.
La valutazione del sofosbuvir in combinazione con il velpatasvir non ha evidenziato alcun effetto antagonista riguardo alla riduzione dei livelli di RNA HCV nelle cellule con repliconi.
Resistenza
In colture cellulari
Sono stati selezionati repliconi dell'HCV con sensibilità ridotta al sofosbuvir in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità al sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria NS5B S282T in tutti i genotipi di repliconi studiati. La mutagenesi mirata del frammento S282T nei repliconi dei genotipi da 1 a 6 ha portato a una riduzione della sensibilità al sofosbuvir da 2 a 18 volte e a una riduzione della capacità di replicazione virale dall'89 al 99 % rispetto al corrispondente tipo selvaggio. Nei saggi biochimici, la capacità del trifosfato attivo del sofosbuvir (GS-461203) di inibire la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a, esprimente la sostituzione S282T, era inferiore rispetto alla capacità di inibire la polimerasi NS5B ricombinante del tipo selvaggio, come indicato da un aumento da 8,5 a 24 volte della concentrazione inibitoria al 50 % (IC50).
In condizioni in vitro, sono stati selezionati repliconi dell'HCV con sensibilità ridotta al velpatasvir per diversi genotipi, inclusi 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a. Le varianti selezionate nei siti associati alla resistenza NS5A erano i codoni 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. Le varianti associate alla resistenza (VAR) selezionate in 2 o più genotipi erano F28S, L31I/V e Y93H. La mutagenesi mirata delle note VAR NS5A ha dimostrato che le sostituzioni che portano a una riduzione della sensibilità al velpatasvir superiore a 100 volte erano M28G, A92K e Y93H/N/R/W nel genotipo 1a, A92K nel genotipo 1b, C92T e Y93H/N nel genotipo 2b, Y93H nel genotipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6. Nessuna singola sostituzione testata nei genotipi 2a, 4a o 5a ha portato a una riduzione della sensibilità al velpatasvir superiore a 100 volte. Le combinazioni di queste varianti spesso mostravano una maggiore riduzione della sensibilità al velpatasvir rispetto alle singole VAR considerate separatamente.
Nei trial clinici
Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata
In un'analisi combinata dei dati di pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata che hanno ricevuto sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse per 12 settimane in tre studi di fase 3, 12 pazienti (2 con genotipo 1 e 10 con genotipo 3) soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza a causa di mancata risposta virologica. Un ulteriore paziente con infezione da HCV genotipo 3 al basale è stato reinfettato con HCV genotipo 1a in assenza di risposta virologica ed è stato escluso dall'analisi dei dati virologici. Nessun paziente con infezione da HCV genotipo 2, 4, 5 o 6 ha mostrato mancata risposta virologica.
Dei 2 pazienti con infezione da genotipo 1 e mancata risposta virologica, in un paziente è stato isolato un virus con l'emergere della VAR NS5A Y93N, mentre nell'altro paziente è stato isolato un virus con l'emergere delle VAR NS5A L31I/V e Y93H in assenza di risposta. Entrambi i pazienti avevano un'infezione virale basale con VAR NS5A. Nessuna VAR NS5B verso gli inibitori nucleosidici (NI) è stata osservata in questi due pazienti in assenza di risposta.
Dei 10 pazienti con infezione da genotipo 3 e mancata risposta virologica, la sostituzione Y93H è stata osservata in tutti e 10 i pazienti in assenza di risposta (in 6 pazienti l'emergere di Y93H si è verificato dopo il trattamento, mentre in 4 pazienti la presenza di Y93H era già presente al basale e dopo il trattamento). Nessuna VAR NS5B verso gli NI è stata osservata nei 10 pazienti in assenza di risposta.
Pazienti con cirrosi scompensata
In uno studio di fase 3 che includeva pazienti con cirrosi scompensata che ricevevano sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse + ribavirina per 12 settimane, 3 pazienti (1 con virus genotipo 1 e 2 con virus genotipo 3) soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza a causa di mancata risposta virologica. Nessun paziente con infezione da HCV genotipo 2 o 4 nel gruppo trattato con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse + ribavirina per 12 settimane ha mostrato mancata risposta virologica.
In 1 paziente con infezione da HCV genotipo 1 e mancata risposta virologica, non sono state osservate VAR NS5A o NS5B in assenza di risposta.
Dei 2 pazienti con virus genotipo 3 e mancata risposta virologica, in uno si è verificato l'emergere della VAR NS5A Y93H in assenza di risposta. Nell'altro paziente era presente la sostituzione Y93H al basale e mancata risposta virologica, con l'emergere di livelli bassi (< 5 %) di VAR NS5B verso gli NI N142T ed E237G in assenza di risposta. I dati di farmacocinetica di questo paziente erano attribuibili a scarsa aderenza al regime terapeutico.
In questo studio, in 2 pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse per 12 o 24 settimane senza ribavirina, è emersa la mutazione NS5B S282T con livello basso (< 5 %), nonché L159F.
Impatto della presenza basale di varianti associate alla resistenza HCV sui risultati del trattamento
Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata
Sono stati effettuati degli analisi per studiare la relazione tra le VAR NS5A presenti prima del trattamento e l'esito terapeutico nei pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata in tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Di
1035 pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir in questi tre studi clinici di fase 3, 1023 pazienti sono stati inclusi nell'analisi delle VAR NS5A; 7 pazienti sono stati esclusi per mancato raggiungimento della risposta virologica sostenuta a 12 settimane (SVR12) e mancata risposta virologica; altri 5 pazienti sono stati esclusi per impossibilità di sequenziamento del gene NS5A. In un'analisi combinata dei dati di questi studi di fase 3, il virus di 380 su 1023 (37 %) pazienti presentava VAR NS5A al basale. Nei pazienti con infezione da HCV genotipo 2, 4 e 6, le VAR NS5A erano più frequenti (rispettivamente 70 %, 63 % e 52 %) rispetto ai pazienti infettati con HCV genotipo 1 (23 %), genotipo 3 (16 %) e genotipo 5 (18 %).
La presenza di VAR al basale non ha influenzato in modo significativo la frequenza di SVR12 nei pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 4, 5 e 6, brevemente riassunta nella Tabella 3. I pazienti con infezione da genotipo 3 e con VAR NS5A Y93H al basale hanno mostrato una frequenza di SVR12 inferiore rispetto ai pazienti senza sostituzione Y93H, dopo trattamento con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse per 12 settimane, brevemente riassunta nella Tabella 4. Nello studio ASTRAL-3, la VAR Y93H è stata rilevata al basale nel 9 % dei pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse.
SVR12 nei pazienti con o senza VAR NS5A al basale, per genotipo HCV
(studi ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)
Tabella 3
| Sofosbuvir e velpatasvir compresse per 12 settimane |
||||
| Genotipo 1 |
Genotipo 3 |
Genotipi 2, 4, 5 o 6 |
Totale |
|
| Con qualsiasi variante NS5A al basale |
97 % (73/75) |
88 % (38/43) |
100 % (262/262) |
98 % (373/380) |
| Senza variante NS5A al basale |
100 % (251/251) |
97 % (225/231) |
100 % (161/161) |
99 % (637/643) |
SVV12 nei pazienti con Y93H al basale e senza, valore limite dell'1% (popolazione di analisi della resistenza), studio ASTRAL-3
Tabella 4
| Sofosbuvir e velpatasvir compresse per 12 settimane |
|||
| Tutti i pazienti (n=274) |
Con cirrosi (n=80) |
Senza cirrosi (n=197) |
|
| Totale |
95,3 % (263/274) |
91,3 % (73/80) |
97,9 % (190/194) |
| IC 95 % |
92,9–98,0 % |
82,8–96,4 % |
92,8–98,6 % |
| SVR con Y93H |
84,0 % (21/25) |
50,0 % (2/4) |
90,5 % (19/21) |
| IC 95 % |
63,9–95,5 % |
6,8–93,2 % |
69,6–98,8 % |
| SVR senza Y93H |
96,4 % (242/249) |
93,4 % (71/76) |
98,8 % (171/173) |
| IC 95 % |
94,3–98,9 % |
85,3–97,8 % |
95,9–99,9 % |
Le varianti NS5B resistenti all'NS5B non sono state rilevate al basale nella sequenza NS5B in nessun paziente negli studi di fase 3. La risposta sostenuta al trattamento (SVR12) è stata raggiunta in tutti e 77 i pazienti con varianti NS5B resistenti all'NS5B al basale, comprese N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.
Pazienti con cirrosi scompensata (classe B secondo la classificazione di Child–Pugh–Turcotte)
Sono stati effettuati degli analisi per valutare la relazione tra le varianti NS5A preesistenti e l'esito del trattamento nei pazienti con cirrosi scompensata in uno studio di fase 3 (ASTRAL-4). Dei 87 pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse + ribavirina, 85 sono stati inclusi nell'analisi delle varianti NS5A; 2 pazienti sono stati esclusi per mancato raggiungimento della SVR12 e assenza di risposta virologica. Tra i pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse + ribavirina per 12 settimane, il 29% (25/85) presentava infezione da virus dell'epatite C con varianti NS5A al basale: rispettivamente nel 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) e 50% (1/2) dei pazienti con genotipo 1, 2, 3 e 4 dell'HCV.
La SVR12 nei pazienti con o senza varianti NS5A al basale nel gruppo trattato con sofosbuvir e velpatasvir in formulazione compresse + ribavirina per 12 settimane in questo studio è riportata nella Tabella 5.
SVR12 nei pazienti con o senza varianti NS5A al basale per genotipo dell'HCV (studio ASTRAL-4)
Tabella 5
| Sofosbuvir e velpatasvir compresse + ribavirina 12 settimane |
||||
| Genotipo 1 |
Genotipo 3 |
Genotipi 2 o 4 |
Totale |
|
| Con qualsiasi VAR NS5A al basale |
100 % (19/19) |
50 % (1/2) |
100 % (4/4) |
96 % (24/25) |
| Senza VAR NS5A al basale |
98 % (46/47) |
91 % (10/11) |
100 % (2/2) |
98 % (58/60) |
In un paziente con virus genotipo 3, che all'inizio presentava varianti associate alla resistenza (VAR) NS5A e in cui non era stato raggiunto un RVR12, all'inizio era presente la sostituzione NS5A Y93H; la farmacocinetica di questo paziente era influenzata da mancato rispetto del regime terapeutico.
In tre pazienti nel gruppo trattato con sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse + ribavirina per 12 settimane, all'inizio erano presenti VAR NS5B pre-esistenti alla NI (N142T e L159F); in tutti e tre i pazienti è stato raggiunto un RVR12.
Resistenza incrociata
I dati degli studi in vitro indicano che la maggior parte delle VAR NS5A che determinano resistenza a ledipasvir e daclatasvir rimangono sensibili a velpatasvir. Velpatasvir mantiene piena attività contro la sostituzione S282T in NS5B associata alla resistenza a sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni associate alla resistenza a velpatasvir in NS5A rimangono pienamente sensibili a sofosbuvir. Sofosbuvir e velpatasvir sono risultati pienamente attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con meccanismi d'azione diversi, ad esempio inibitori non nucleosidici di NS5B e inibitori della proteasi NS3. L'efficacia di sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse non è stata valutata in pazienti che non hanno risposto a precedenti trattamenti con regimi contenenti un inibitore di NS5A.
Pazienti anziani
Negli studi clinici con sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse hanno partecipato 156 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (12% del totale dei pazienti negli studi clinici di fase 3). La frequenza di risposta nei pazienti di età ≥ 65 anni è stata simile a quella dei pazienti di età < 65 anni in tutti i gruppi di trattamento.
Farmacocinetica
Assorbimento
Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con epatite C cronica. Dopo somministrazione orale di sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse, sofosbuvir è stato rapidamente assorbito, con una concentrazione plasmatica mediana massima osservata 1 ora dopo l'assunzione. La concentrazione plasmatica mediana massima di GS-331007 è stata osservata 3 ore dopo l'assunzione. La concentrazione plasmatica mediana massima di velpatasvir è stata osservata 3 ore dopo l'assunzione.
Dai dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con infezione da VHC, i valori medi dell'area sotto la curva farmacocinetica a stato stazionario AUC0-24 per sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) e velpatasvir (n = 1425) sono stati rispettivamente di 1260, 13970 e 2970 ng•h/mL. I valori di Cmax a stato stazionario per sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir sono stati rispettivamente di 566, 868 e 259 ng/mL. I valori di AUC0-24 e Cmax per sofosbuvir e GS-331007 sono risultati simili in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da VHC. Rispetto ai volontari sani (n = 331), i valori di AUC0-24 e Cmax per velpatasvir nei pazienti con infezione da VHC erano inferiori rispettivamente del 37% e del 41%.
Effetto del cibo
Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione singola di sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse con un pasto moderatamente grasso (~600 kcal, 30% grassi) o ricco di grassi (~800 kcal, 50% grassi) ha determinato un aumento dell'AUC0-inf rispettivamente del 34% e del 21% e della Cmax rispettivamente del 31% e del 5% per velpatasvir. L'assunzione con un pasto moderatamente o riccamente grasso ha determinato un aumento dell'AUC0-inf di sofosbuvir rispettivamente del 60% e del 78%, ma non ha influenzato in modo significativo la Cmax di sofosbuvir. Il cibo moderatamente o riccamente grasso non ha influenzato l'AUC0-inf di GS-331007, ma ha determinato una riduzione della Cmax rispettivamente del 25% e del 37%. La frequenza di risposta negli studi di fase 3 è stata simile nei pazienti con infezione da VHC che hanno assunto sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse con o senza cibo. Sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse possono essere somministrati indipendentemente dall'assunzione di cibo.
Distribuzione
Sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 61-65%, e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo 1-20 µg/mL. Il legame di GS-331007 con le proteine plasmatiche umane è minimo. Dopo somministrazione singola di una dose di 400 mg di [14C]-sofosbuvir a volontari sani, il rapporto tra radioattività [14C] nel sangue e nel plasma era di circa 0,7.
Velpatasvir si lega alle proteine plasmatiche umane per > 99,5%. Il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo 0,09-1,8 µg/mL. Dopo somministrazione singola di una dose di 100 mg di [14C]-velpatasvir a volontari sani, il rapporto tra radioattività [14C] nel sangue e nel plasma era compreso tra 0,52 e 0,67.
Biotrasformazione
Sofosbuvir è attivamente metabolizzato nel fegato, producendo l'analogonucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-461203. Il percorso di attivazione metabolica comprende l'idrolisi sequenziale del frammento estere acido carbossilico della molecola, catalizzata dalla catepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e la scissione del fosforamidato da parte della proteina legante i nucleotidi con triade istidinica (HINT1), seguita da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolito nucleosidico GS-331007, che non subisce un'efficace ri-fosforilazione e che in vitro non presenta attività contro il VHC. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati né inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Dopo somministrazione singola di [14C]-sofosbuvir alla dose di 400 mg, GS-331007 rappresentava circa > 90% dell'esposizione sistemica totale.
Velpatasvir è un substrato dei CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 con un lento turnover. Dopo somministrazione singola di [14C]-velpatasvir alla dose di 100 mg, la maggior parte (> 98%) dei composti radioattivi nel plasma era rappresentata dal farmaco invariato. I metaboliti identificati nel plasma umano erano derivati monoidrossilati e demetilati di velpatasvir. Il velpatasvir invariato è il composto principale escreto nelle feci.
Eliminazione
Dopo una dose orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, l'eliminazione media totale dei composti radioattivi [14C] è stata superiore al 92%: circa l'80%, il 14% e il 2,5% sono stati eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine era sotto forma di GS-331007 (78%), mentre il 3,5% era eliminato come sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007. La semivita terminale mediana di sofosbuvir e GS-331007 dopo assunzione di sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse è stata rispettivamente di 0,5 e 25 ore.
Dopo una dose orale singola di 100 mg di [14C]-velpatasvir, l'eliminazione media totale dei composti radioattivi [14C] è stata del 95%: circa il 94% e lo 0,4% sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il velpatasvir invariato era il composto principale presente nelle feci, rappresentando mediamente il 77% della dose assunta; il velpatasvir monoidrossilato rappresentava il 5,9% e il velpatasvir demetilato il 3,0%. Questi dati indicano che l'escrezione del farmaco invariato attraverso la bile è la via principale di eliminazione di velpatasvir. La semivita terminale mediana di velpatasvir dopo assunzione di sofosbuvir e velpatasvir in forma compresse è stata di circa 15 ore.
Linearità / non linearità
I valori di AUC di velpatasvir aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intervallo 25-150 mg. I valori di AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono quasi proporzionali alle dosi nell'intervallo 200-1200 mg.
Potenziale interazione in vitro tra farmaci di sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci glicoproteina-P (P-gp) e proteina della resistenza al cancro al seno (BCRP), mentre GS-331007 non lo è. Velpatasvir è inoltre un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B. In vitro, è stato osservato un ciclo metabolico lento di velpatasvir mediato dagli isoenzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.
Velpatasvir è un inibitore dei trasportatori di farmaci glicoproteina-P, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3. Pertanto, il suo coinvolgimento nelle interazioni farmacologiche con questi trasportatori è limitato principalmente al processo di assorbimento. A concentrazioni clinicamente rilevanti nel plasma, velpatasvir non è un inibitore di trasportatori epatici come la pompa esportatrice di acidi biliari (BSEP), la proteina cotrasportatrice di sodio e taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 o il trasportatore di cationi organici (OCT) 1, né di trasportatori renali come OCT2, OAT1, OAT3, la proteina associata alla resistenza multipla a farmaci 2 (MRP2) o la proteina di resistenza e escrezione di tossine (MATE) 1, né degli isoenzimi CYP o degli enzimi uridin-glicuronosil-transferasi (UGT) 1A1.
Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci glicoproteina-P, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.
Farmacocinetica in popolazioni specifiche
Razza e sesso
Non sono state riscontrate differenze farmacocinetiche clinicamente significative legate alla razza o al sesso per sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.
Pazienti anziani
L'analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati da VHC ha mostrato che, nell'intervallo di età analizzato (18-82 anni), l'età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione a sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.
Alterazione della funzione renale
Una breve descrizione dell'effetto di diversi gradi di alterazione della funzione renale sull'esposizione ai componenti di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film, rispetto a soggetti con normale funzione renale, è riportata di seguito e presentata nella tabella 6.
Effetto di diversi gradi di alterazione della funzione renale sull'esposizione (AUC) di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir rispetto a soggetti con normale funzione renale
Tabella 6
| Principi attivi |
Pazienti HCV-negativi |
Pazienti infettati da HCV |
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| Compromissione renale lieve (FGR ≥ 50 e <80 ml/min/ 1,73 m2) |
Compromissione renale moderata (FGR ≥ 30 e < 50 ml/min/ 1,73 m2) |
Compromissione renale grave (FGR < 30 ml/min/ 1,73 m2) |
Insufficienza renale cronica terminale (IRCT) che richiede dialisi |
Compromissione renale grave (FGR < 30 ml/min/ 1,73 m2) |
Insufficienza renale cronica terminale (IRCT) che richiede dialisi |
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| Posologia 1 ora prima della dialisi |
Posologia 1 ora dopo la dialisi |
||||||
| Sofosbuvir |
1,6 volte ↑ |
2,1 volte ↑ |
2,7 volte ↑ |
1,3 volte ↑ |
1,6 volte ↑ |
~2 volte ↑ |
1,8 volte ↑ |
| GS-331007 |
1,6 volte ↑ |
1,9 volte ↑ |
5,5 volte ↑ |
≥10 volte ↑ |
≥20 volte ↑ |
~7 volte ↑ |
18 volte ↑ |
| Velaptasvir |
- |
- |
1,5 volte ↑ |
- |
- |
- |
1,4 volte ↑ |
La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata in adulti non infetti da VHC con compromissione renale lieve (velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73 m2), moderata (eGFR ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m2) e grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), nonché in pazienti con insufficienza renale cronica terminale (IRCT) sottoposti a emodialisi, dopo una dose singola di sofosbuvir 400 mg, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (eGFR
80 ml/min/1,73 m2). Il composto GS-331007 è stato efficacemente eliminato durante l’emodialisi con un coefficiente di rimozione di circa il 53%. Durante una sessione di emodialisi di 4 ore, dopo una dose singola di sofosbuvir 400 mg, è stata eliminata l’18% della dose assunta.
In pazienti infetti da VHC con compromissione renale grave trattati con sofosbuvir 200 mg più ribavirina (n=10) o sofosbuvir 400 mg più ribavirina (n=10) per 24 settimane, oppure ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) per 12 settimane, la farmacocinetica del sofosbuvir e di GS-331007 è risultata simile a quella osservata in pazienti VHC-negativi con compromissione renale grave.
La farmacocinetica del velpatasvir è stata studiata in pazienti non infetti da VHC con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) dopo una dose singola di 100 mg di velpatasvir. La farmacocinetica di sofosbuvir,
GS-331007 e velpatasvir è stata studiata in pazienti infetti da VHC con IRCT in trattamento dialitico, trattati con sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film per 12 settimane (n = 59), rispetto a pazienti senza compromissione renale che avevano assunto sofosbuvir/velpatasvir negli studi di Fase 2/3.
Compromissione epatica
La farmacocinetica del sofosbuvir è stata studiata dopo sette giorni di trattamento con sofosbuvir 400 mg in pazienti adulti infetti da VHC con compromissione epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’AUC0-24 del sofosbuvir è risultata maggiore del 126% e del 143% rispettivamente in caso di compromissione epatica moderata e grave, mentre l’AUC0-24
di GS-331007 è risultata maggiore dell’18% e del 9% rispettivamente. Un’analisi farmacocinetica popolazionale in pazienti adulti infetti da VHC ha indicato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a sofosbuvir e GS-331007.
La farmacocinetica del velpatasvir è stata studiata dopo una dose singola di 100 mg di velpatasvir in pazienti adulti non infetti da VHC con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’esposizione plasmatica totale al velpatasvir (AUCinf) è risultata simile nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Un’analisi farmacocinetica popolazionale in pazienti infetti da VHC ha mostrato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione al velpatasvir (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Peso corporeo
Secondo i dati di un’analisi farmacocinetica popolazionale, il peso corporeo negli adulti non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a sofosbuvir o velpatasvir.
Pediatria
La farmacocinetica di sofosbuvir, GS-331007 e velpatasvir nei bambini non è stata studiata (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Il medicinale Mayhep All è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da VHC negli adulti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Farmacodinamica»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
Uso con potenti induttori della glicoproteina P e del citocromo
La somministrazione concomitante con medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) o del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Poiché il medicinale Mayhep All contiene sofosbuvir e velpatasvir, tutte le interazioni osservate con questi principi attivi somministrati singolarmente possono verificarsi anche con il medicinale Mayhep All.
Influenza potenziale del medicinale Mayhep All su altri medicinali.
Il velpatasvir è un inibitore dei trasportatori di farmaci glicoproteina P, proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), peptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3. La somministrazione concomitante del medicinale Mayhep All con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può portare ad un aumento dell'esposizione a tali medicinali. Esempi di interazioni con substrati sensibili della glicoproteina P (digossina), BCRP (rosuvastatina) e OATP (pravastatina) sono riportati nella tabella 7.
Influenza potenziale di altri medicinali sul medicinale Mayhep All
Il sofosbuvir e il velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci glicoproteina P e BCRP. Inoltre, il velpatasvir è un substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento ciclo metabolico del velpatasvir mediato dagli isoenzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P e/o di CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. La somministrazione concomitante di tali medicinali con il medicinale Mayhep All è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori moderati della glicoproteina P o del CYP (ad esempio efavirenz, modafinil, osscarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico del medicinale Mayhep All. La somministrazione concomitante di tali medicinali con il medicinale Mayhep All non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). La somministrazione concomitante con medicinali che sono inibitori della glicoproteina P o BCRP può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che sono inibitori di OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. Non sono previste interazioni clinicamente significative tra medicinali e il medicinale Mayhep All dovute all'inibizione della glicoproteina P, BCRP, OATP o del CYP450; il medicinale Mayhep All può essere somministrato contemporaneamente a inibitori della glicoproteina P, BCRP, OATP e del CYP.
Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K
Poiché durante il trattamento con il medicinale Mayhep All la funzionalità epatica può variare, si raccomanda un attento monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Influenza della terapia con antivirali ad azione diretta (DAAs) sui medicinali metabolizzati nel fegato
La farmacocinetica di medicinali metabolizzati nel fegato (ad esempio immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina) può essere influenzata dai cambiamenti della funzionalità epatica durante la terapia con DAAs associata all'eliminazione del VHC.
Interazioni del medicinale Mayhep All con altri medicinali
La tabella 7 riporta un elenco di interazioni clinicamente significative accertate o potenziali tra medicinali (dove il 90% dell'intervallo di confidenza [IC] del rapporto tra le medie geometriche calcolate con il metodo dei minimi quadrati generalizzati [GLSM] rientrava in «↔», superava il limite superiore «↑» o inferiore «↓» dei range predeterminati di interazione). Le interazioni descritte si basano sui risultati degli studi sia della combinazione sofosbuvir/velpatasvir che dei singoli principi attivi sofosbuvir e velpatasvir, oppure sono interazioni previste che potrebbero verificarsi con la somministrazione concomitante di questi medicinali con sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.
Interazione tra il medicinale Mayhep All e altri medicinali
Tabella 7
| Medicinale per indicazione terapeutica / possibile meccanismo di interazione |
Influenza sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %)a,b |
Raccomandazioni per l'uso concomitante con il medicinale Mayhep All |
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| Principio attivo |
Cmax |
AUC |
Cmin |
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| AGENTI CHE RIDUCONO L'ACIDITÀ |
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| La solubilità del velpatasvir diminuisce con l'aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH del succo gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir. |
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| Antiacidi |
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| Ad esempio idrossido di alluminio o magnesio, carbonato di calcio (Aumento del pH del succo gastrico) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
Si raccomanda un intervallo di 4 ore tra l'assunzione dell'antiacido e del medicinale Mayhep All. |
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| Antagonisti dei recettori H2 |
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| Famotidina (dose singola 40 mg) / sofosbuvir / velpatasvir (dose singola 400 / 100 mg)c Famotidina assunta contemporaneamente a sofosbuvir e velpatasvir,d Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae (Aumento del pH del succo gastrico) |
Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere utilizzati contemporaneamente o separatamente dal medicinale Mayhep All, in dosi non superiori a quelle equivalenti a famotidina 40 mg due volte al giorno. |
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| Velpatasvir |
↓ 0,80 (0,70, 0,91) |
↓ 0,81 (0,71, 0,91) |
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| Famotidina (dose singola 40 mg) / sofosbuvir / velpatasvir (dose singola 400/100 mg)c Famotidina assunta 12 ore prima di sofosbuvir e velpatasvir,d (Aumento del pH del succo gastrico) |
Sofosbuvir |
↓ 0,77 (0,68, 0,87) |
↓ 0,80 (0,73, 0,88) |
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| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
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| Inibitori della pompa protonica |
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| Omeprazolo (20 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (dose singola 400/100 mg a digiuno)c Omeprazolo assunto contemporaneamente a sofosbuvir e velpatasvirc,d Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole (Aumento del pH del succo gastrico) |
Sofosbuvir |
↓ 0,66 (0,55, 0,78) |
↓ 0,71 (0,60, 0,83) |
L'uso concomitante con inibitori della pompa protonica non è raccomandato. Se si ritiene necessario tale uso concomitante, il medicinale Mayhep All deve essere assunto con il cibo e almeno 4 ore prima dell'assunzione dell'inibitore della pompa protonica, utilizzato alle dosi massime equivalenti a omeprazolo 20 mg. |
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| Velpatasvir |
↓ 0,63 (0,50, 0,78) |
↓ 0,64 (0,52, 0,79) |
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| Omeprazolo (20 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (dose singola 400/100 mg dopo il pasto)c Assunzione di omeprazolo 4 ore dopo sofosbuvir e velpatasvir,d (Aumento del pH del succo gastrico) |
Sofosbuvir |
↓ 0,79 (0,68, 0,92) |
↔ |
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| Velpatasvir |
↓ 0,67 (0,58, 0,78) |
↓ 0,74 (0,63, 0,86) |
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| AGENTI ANTIARITMICI |
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| Amiodarone |
L'effetto sulle concentrazioni di amiodarone, sofosbuvir e velpatasvir è sconosciuto. |
L'uso concomitante di amiodarone con uno schema terapeutico contenente sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Deve essere prescritto solo in assenza di alternative. In caso di uso concomitante con il medicinale Mayhep All, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). |
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| Digossina |
È stata studiata solo l'interazione con velpatasvir. Previsto: ↔ Sofosbuvir |
L'uso concomitante del medicinale Mayhep All con digossina può causare un aumento della concentrazione di digossina. In caso di uso concomitante con il medicinale Mayhep All, si raccomanda cautela e monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche di digossina. |
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| Digossina (dose singola 0,25 mg)f / velpatasvir (dose singola 100 mg) (Inibizione della glicoproteina P) |
L'effetto sull'esposizione a velpatasvir non è stato studiato. Previsto: ↔ Velpatasvir |
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| Osservato: Digossina |
↑ 1,9 (1,7, 2,1) |
↑ 1,3 (1,1, 1,6) |
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| ANTICOAGULANTI |
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| Dabigatrano etexilato (Inibizione della glicoproteina P) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↑ Dabigatrano ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir |
In caso di uso concomitante di dabigatrano etexilato con il medicinale Mayhep All, si raccomanda il monitoraggio clinico per segni di emorragia e anemia. Il test di coagulazione permette di identificare i pazienti con rischio aumentato di emorragia dovuto all'aumento dell'esposizione a dabigatrano. |
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| Antagonisti della vitamina K |
L'interazione non è stata studiata. |
In caso di uso con qualsiasi antagonista della vitamina K, si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR con tutti gli antagonisti della vitamina K. Ciò è dovuto ai cambiamenti della funzionalità epatica durante il trattamento con il medicinale Mayhep All. |
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| ANTICONVULSIVANTI |
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| Fenitoina Fenobarbital (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
L'uso del medicinale Mayhep All con fenobarbital e fenitoina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). |
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| Carbamazepina (induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Velpatasvir |
L'uso del medicinale Mayhep All con carbamazepina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). |
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| Osservato: Sofosbuvir |
↓ 0.52 (0,43, 0,62) |
↓ 0.52 (0,46, 0,59) |
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| Oxcarbazepina (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
Si prevede che l'uso concomitante del medicinale Mayhep All con oxcarbazepina determini una riduzione delle concentrazioni di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico del medicinale Mayhep All. L'uso concomitante non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). |
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| AGENTI ANTIFUNGHI |
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| Chetoconazolo |
È stata studiata solo l'interazione con velpatasvir. Previsto: ↔ Sofosbuvir |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o del chetoconazolo. |
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| Chetoconazolo (200 mg due volte al giorno) / velpatasvir (dose singola 100 mg)d (Inibizione della glicoproteina P e CYP) Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Isavuconazolo |
L'effetto sull'esposizione a chetoconazolo non è stato studiato. Previsto: ↔ Chetoconazolo |
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| Osservato: Velpatasvir |
↑ 1,3 (1,0, 1,6) |
↑ 1,7 (1,4, 2,2) |
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| AGENTI ANTIMICOBATTERICI |
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| Rifampicina (600 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir (dose singola 400 mg)d (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'effetto sull'esposizione a rifampicina non è stato studiato. Previsto: ↔ Rifampicina |
L'uso concomitante del medicinale Mayhep All con rifampicina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). |
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| Osservato: Sofosbuvir |
↓ 0,23 (0,19, 0,29) |
↓ 0,28 (0,24, 0,32) |
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| Rifampicina (600 mg 1 volta al giorno) / velpatasvir (dose singola 100 mg) (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'effetto sull'esposizione a rifampicina non è stato studiato. Previsto: ↔ Rifampicina |
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| Osservato: Velpatasvir |
↓ 0,29 (0,23, 0,37) |
↓ 0,18 (0,15, 0,22) |
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| Rifabutina (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Velpatasvir |
L'uso concomitante del medicinale Mayhep All con rifabutina è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). |
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| Osservato: Sofosbuvir |
↓ 0,64 (0,53, 0,77) |
↓ 0,76 (0,63, 0,91) |
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| Rifapentina (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
Si prevede che l'uso concomitante del medicinale Mayhep All con rifapentina determini una riduzione delle concentrazioni di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico del medicinale Mayhep All. L'uso concomitante non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). |
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| AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA |
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| Tenofovir disoproxil fumarato |
È stato dimostrato che sofosbuvir / velpatasvir 400 mg / 100 mg in compresse rivestite con film aumenta l'esposizione al tenofovir (inibizione della glicoproteina P). In caso di uso concomitante di sofosbuvir / velpatasvir 400 mg / 100 mg in compresse rivestite con film con tenofovir disoproxil fumarato / emtricitabina in diversi regimi terapeutici per l'HIV, l'aumento dell'esposizione al tenofovir (AUC e Cmax) è stato di circa il 40–80 %. I pazienti che ricevono contemporaneamente tenofovir disoproxil fumarato e il medicinale Mayhep All devono essere monitorati per la comparsa di effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil fumarato. Le raccomandazioni per il controllo della funzionalità renale sono riportate nel foglio illustrativo dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). |
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| Efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c,d |
Efavirenz |
↔ |
↔ |
↔ |
Si prevede che l'uso concomitante del medicinale Mayhep All con efavirenz / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato determini una riduzione della concentrazione di velpatasvir. L'uso concomitante del medicinale Mayhep All con regimi contenenti efavirenz non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). |
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| Sofosbuvir |
↑ 1,4 (1,1, 1,7) |
↔ |
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| Velpatasvir |
↓ 0,53 (0,43, 0,64) |
↓ 0,47 (0,39, 0,57) |
↓ 0,43 (0,36, 0,52) |
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| Emtricitabina / rilpivirina / tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c,d |
Rilpivirina |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o di emtricitabina / rilpivirina / tenofovir disoproxil fumarato. |
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| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
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| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↔ |
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| AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL'HIV |
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| Atazanavir , potenziato con ritonavir (300/100 mg 1 volta al giorno), + emtricitabina /tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir /velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c,d |
Atazanavir |
↔ |
↔ |
↑ 1,4 (1,2, 1,6) |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato. |
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| Ritonavir |
↔ |
↑ 1,3 (1,5, 1,4) |
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| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
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| Velpatasvir |
↑ 1,6 (1,4, 1,7) |
↑ 2,4 (2,2, 2,6) |
↑ 4,0 (3,6, 4,5) |
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| Darunavir , potenziato con ritonavir (800/100 mg 1 volta al giorno), + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c,d |
Darunavir |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato. |
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| Ritonavir |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Sofosbuvir |
↓ 0,62 (0,54, 0,71) |
↓ 0,72 (0,66, 0,80) |
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| Velpatasvir |
↓ 0,76 (0,65, 0,89) |
↔ |
↔ |
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| Lopinavir , potenziato con ritonavir (4x200 mg / 50 mg 1 volta al giorno), + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c,d |
Lopinavir |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato. |
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| Ritonavir |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Sofosbuvir |
↓ 0,59 (0,49 0,71) |
↓ 0,7 (0,6, 0,8) |
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| Velpatasvir |
↓ 0,70 (0,59, 0,83) |
↔ |
↑ 1,6 (1,4, 1,9) |
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| AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL'HIV: INIBITORI DELL'INTEGRASI |
|||||||||||||||||
| Raltegravir (400 mg due volte al giorno)g + emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c,d |
Raltegravir |
↔ |
↔ |
↓ 0,79 (0,42, 1,5) |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All, raltegravir o emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato. |
||||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamide fumarato (150/ 150/200/10 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c, d |
Elvitegravir |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o di elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamide fumarato. |
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| Cobicistat |
↔ |
↔ |
↑ 2,0 (1,7, 2,5) |
||||||||||||||
| Tenofovir alafenamide |
↔ |
↔ |
|||||||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
|||||||||||||||
| Velpatasvir |
↑ 1,3 (1,2, 1,5) |
↑ 1,5 (1,4, 1,7) |
↑ 1,6 (1,4, 1,8) |
||||||||||||||
| Elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200/300 mg una volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno)c, d |
Elvitegravir |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o di elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato. |
||||||||||||
| Cobicistat |
↔ |
↔ |
↑ 1,7 (1,5, 1,9) |
||||||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
||||||||||||||
| Dolutegravir (50 mg 1 volta al giorno) / sofosbuvir / velpatasvir (400/100 mg 1 volta al giorno) |
Dolutegravir |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o di dolutegravir. |
||||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↔ |
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| INTEGRATORI ERBORISTICI |
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| Erba di San Giovanni (Induzione della glicoproteina P e CYP) |
L'interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
L'uso concomitante del medicinale Mayhep All con l'erba di San Giovanni è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»). |
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| INIBITORI DELL'HMG-CoA REDUTTASI |
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| Atorvastatina (dose singola 40 mg) + sofosbuvir / velpatasvir (400/ 100 mg 1 volta al giorno) |
Osservato: Atorvastatina |
↑ 1,7 (1,5, 1,9) |
↑ 1,5 (1,5, 1,6) |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o dell'atorvastatina. |
|||||||||||||
| Rosuvastatina |
È stata studiata solo l'interazione con velpatasvir. Previsto: ↔ Sofosbuvir |
L'uso concomitante del medicinale Mayhep All con rosuvastatina determina un aumento della concentrazione di rosuvastatina, associato a un rischio aumentato di miopatia, compresa rabdomiolisi. La rosuvastatina può essere utilizzata con il medicinale Mayhep All in dosi non superiori a 10 mg. |
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| Rosuvastatina (dose singola 10 mg) / velpatasvir (100 mg 1 volta al giorno)d (Inibizione OATP1B e BCRP) |
Osservato: Rosuvastatina |
↑ 2,6 (2,3, 2,9) |
↑ 2,7 (2,5, 2,9) |
||||||||||||||
| L'effetto sull'esposizione a velpatasvir non è stato studiato. Previsto: ↔ Velpatasvir |
|||||||||||||||||
| Pravastatina |
È stata studiata solo l'interazione con velpatasvir. Previsto: ↔ Sofosbuvir |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o della pravastatina. |
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| Pravastatina (dose singola 40 mg) / velpatasvir (100 mg 1 volta al giorno)d (Inibizione OATP1B) |
Osservato: Pravastatina |
↑ 1,3 (1,1, 1,5) |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
||||||||||||||
| L'effetto sull'esposizione a velpatasvir non è stato studiato. Previsto: ↔ Velpatasvir |
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| Altre statine |
Previsto: ↑ Statine |
Non si può escludere un'interazione con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In caso di uso concomitante con il medicinale Mayhep All, si deve garantire un attento monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati dovuti alle statine e, se necessario, ridurre le dosi delle statine. |
|||||||||||||||
| ANALGESICI NARCOTICI |
|||||||||||||||||
| Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30–130 mg al giorno]) / sofosbuvir (400 mg 1 volta al giorno)d |
Metadone R |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o del metadone. |
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| Metadone S |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↑ 1,3 (1,0, 1,7) |
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| Metadone |
È stata studiata solo l'interazione con sofosbuvir. Previsto: ↔ Velpatasvir |
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| IMMUNOSOPPRESSORI |
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| Ciclosporina (dose singola 600 mg) / sofosbuvir (dose singola 400 mg)f |
Ciclosporina |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o della ciclosporina all'inizio dell'uso concomitante. Successivamente potrebbe essere necessario un attento monitoraggio e, se necessario, aggiustare la dose di ciclosporina. |
|||||||||||||
| Sofosbuvir |
↑ 2,5 (1,9, 3,5) |
↑ 4,5 (3,3, 6,3) |
|||||||||||||||
| Ciclosporina (dose singola 600 mg)f / velpatasvir (dose singola 100 mg)d |
Ciclosporina |
↔ |
↓ 0,88 (0,78, 1,0) |
||||||||||||||
| Velpatasvir |
↑ 1,6 (1,2, 2,0) |
↑ 2,0 (1,5, 2,7) |
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| Tacrolimus (dose singola 5 mg)f / sofosbuvir (dose singola 400 mg)d |
Tacrolimus |
↓ 0,73 (0,59, 0,90) |
↑ 1,1 (0,84, 1,4) |
Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Mayhep All o del tacrolimus all'inizio dell'uso concomitante. Successivamente potrebbe essere necessario un attento monitoraggio e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus. |
|||||||||||||
| Sofosbuvir |
↓ 0,97 (0,65, 1,4) |
↑ 1,1 (0,81, 1,6) |
|||||||||||||||
| Tacrolimus |
L'effetto sull'esposizione a velpatasvir non è stato studiato. Previsto: ↔ Velpatasvir |
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| CONTRACCETTIVI ORALI |
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| Norgestimato / etinilestradiolo (norgestimato 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / etinilestradiolo 0,025 mg) / sofosbuvir (400 mg 1 volta al giorno)d |
Norelgestromina |
↔ |
↔ |
↔ |
Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali. |
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| Norgestrel |
↔ |
↑ 1,2 (0,98, 1,5) |
↑ 1,2 (1,0, 1,5) |
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| Etinilestradiolo |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||||||
| Norgestimato / etinilestradiolo (norgestimato 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / etinilestradiolo 0,025 mg) / velpatasvir (100 mg 1 volta al giorno)d |
Norelgestromina |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Norgestrel |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Etinilestradiolo |
↑ 1,4 (1,2, 1,7) |
↔ |
↓ 0,83 (0,65, 1,1) |
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- Rapporto medio (intervallo di confidenza del 90%) dei parametri farmacocinetici dei medicinali somministrati contemporaneamente, per i medicinali in esame singolarmente o in combinazione. Assenza di effetto = 1,00.
- Tutti gli studi sulle interazioni sono stati condotti su volontari sani.
- È stato utilizzato sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film.
- Limiti di assenza di interazione farmacocinetica 70–143%.
- Questi medicinali appartengono a una classe per la quale è possibile prevedere un'interazione simile.
- Limite di bioequivalenza/equivalenza 80–125%.
- Limiti di assenza di interazione farmacocinetica 50–200%.
Caratteristiche particolari di utilizzo
Il medicinale Mayhep All non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti sofosbuvir.
Bradicardia grave e blocco della conduzione cardiaca
Sono stati osservati casi di bradicardia grave, potenzialmente letale, e di blocco della conduzione cardiaca in seguito all'uso di regimi terapeutici contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone. La bradicardia si verifica generalmente entro poche ore o giorni, ma casi con un tempo di insorgenza più prolungato sono stati osservati soprattutto entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento dell'HCV.
L'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti che ricevono il medicinale Mayhep All solo se altri farmaci antiaritmici alternativi sono mal tollerati o controindicati.
Se l'uso concomitante di amiodarone è ritenuto necessario, si raccomanda di effettuare un monitoraggio cardiaco del paziente per 48 ore in un ambiente ospedaliero adeguato. Successivamente, si deve procedere con un monitoraggio ambulatoriale o con un'autosorveglianza del ritmo cardiaco giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.
A causa del lungo emivita dell'amiodarone, è necessario garantire un adeguato monitoraggio (come indicato sopra) anche nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano il trattamento con il medicinale Mayhep All.
Tutti i pazienti che assumono il medicinale Mayhep All contemporaneamente o recentemente con amiodarone devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco della conduzione cardiaca e devono cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.
Coinfezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)
Durante o dopo il trattamento con farmaci antivirali diretti (DAAs) sono stati segnalati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali con esito fatale. Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV. Nei pazienti con coinfezione HCV/HBV il rischio di riattivazione di HBV è aumentato; pertanto, richiedono sorveglianza e trattamento secondo le raccomandazioni cliniche vigenti.
Pazienti nei quali il trattamento con un inibitore di NS5A non ha avuto successo
Non esistono dati clinici che dimostrino l'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir nel trattamento di pazienti nei quali un precedente trattamento con un regime contenente un inibitore di NS5A si è rivelato inefficace. Tuttavia, considerando le varianti associate alla resistenza (VAR) di NS5A, comunemente osservate nei pazienti nei quali il trattamento con altri regimi contenenti inibitori di NS5A si è rivelato inefficace, nonché le proprietà farmacologiche in vitro di velpatasvir e i risultati del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir nei pazienti partecipanti agli studi ASTRAL con VAR di NS5A al basale, che non avevano precedentemente ricevuto inibitori di NS5A, il trattamento con il medicinale Mayhep All + ribavirina per 24 settimane può essere prescritto ai pazienti nei quali il trattamento con un regime contenente un inibitore di NS5A si è rivelato inefficace e nei quali è stato stabilito un alto rischio di progressione clinica della malattia, qualora non vi siano altre opzioni terapeutiche disponibili.
Alterazioni della funzionalità renale
I dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale Mayhep All nei pazienti con compromissione renale grave (velocità stimata di filtrazione glomerulare [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale cronica terminale [IRCT] in trattamento emodialitico sono limitati. Il medicinale Mayhep All può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose in assenza di altre opzioni terapeutiche appropriate (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).
Se il medicinale Mayhep All viene utilizzato in combinazione con ribavirina, si deve inoltre consultare il foglio illustrativo della ribavirina, che contiene indicazioni per il trattamento con ribavirina nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Uso con inibitori moderati della glicoproteina P o del CYP
I medicinali che sono inibitori moderati della glicoproteina P o del CYP (ad esempio efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, causando una diminuzione dell'effetto terapeutico del medicinale Mayhep All. L'uso concomitante di tali medicinali con il medicinale Mayhep All non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Uso con alcune terapie antiretrovirali per l'infezione da HIV
È stato dimostrato che sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film aumenta l'esposizione a tenofovir, in particolare quando somministrato insieme a regimi terapeutici per l'HIV contenenti tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con il medicinale Mayhep All e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. Si devono considerare i potenziali rischi e benefici associati all'uso concomitante del medicinale Mayhep All con combinazioni in compresse a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi HIV potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con rischio aumentato di compromissione renale. I pazienti che assumono il medicinale Mayhep All contemporaneamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi HIV potenziato richiedono un monitoraggio attento per effetti indesiderati correlati al tenofovir. Le raccomandazioni per il monitoraggio della funzionalità renale sono riportate nei fogli illustrativi di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Uso nei pazienti con diabete mellito
Nei pazienti con diabete mellito può verificarsi un miglioramento del controllo glicemico, che può portare a ipoglicemia sintomatica dopo l'inizio del trattamento dell'infezione da HCV con farmaci antivirali diretti (DAAs). Nei pazienti con diabete mellito, durante l'inizio del trattamento con DAAs, si deve monitorare attentamente il livello di glucosio, in particolare durante i primi tre mesi di trattamento, e si deve adeguare la dose dei farmaci antidiabetici se necessario. Il medico che gestisce il trattamento del diabete mellito del paziente deve essere informato dell'inizio del trattamento con DAAs.
Cirrosi, classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte
Sicurezza ed efficacia del medicinale Mayhep All nei pazienti con cirrosi epatica di classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte non sono state valutate (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).
Pazienti dopo trapianto epatico
Sicurezza ed efficacia del medicinale Mayhep All per il trattamento dell'infezione da HCV nei pazienti dopo trapianto epatico non sono state valutate. Il trattamento con il medicinale Mayhep All alle dosi raccomandate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») deve essere effettuato sulla base di una valutazione individuale dei potenziali benefici e rischi per ogni paziente.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.
Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Gravidanza
Non esistono dati o i dati sono limitati (meno di 300 casi di gravidanza) sull'uso di sofosbuvir, velpatasvir o della combinazione sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film in donne in gravidanza.
Sofosbuvir
Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non sono stati osservati effetti diretti o indiretti sfavorevoli.
Non è stato possibile valutare completamente i margini di esposizione di sofosbuvir nei ratti rispetto all'esposizione nell'uomo alla dose clinica raccomandata.
Velpatasvir
Negli studi sugli animali è stato dimostrato un possibile legame con tossicità riproduttiva.
Come misura precauzionale, non si raccomanda di somministrare il medicinale Mayhep All durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se sofosbuvir, i suoi metaboliti o velpatasvir siano escreti nel latte materno umano.
I dati farmacocinetici disponibili ottenuti negli studi sugli animali indicano che velpatasvir e i metaboliti di sofosbuvir sono escreti nel latte.
Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, il medicinale Mayhep All non deve essere somministrato alle donne che allattano.
Funzione riproduttiva
Non sono disponibili dati sull'effetto del medicinale Mayhep All sulla funzione riproduttiva nell'uomo. I risultati degli studi sugli animali non indicano un effetto dannoso di sofosbuvir o velpatasvir sulla funzione riproduttiva.
Se la ribavirina viene utilizzata contemporaneamente al medicinale Mayhep All, si deve consultare il foglio illustrativo della ribavirina, che contiene raccomandazioni dettagliate riguardo alla gravidanza, alla contraccezione e all'allattamento.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari
Mayhep All non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità e posologia
Il trattamento con il medicinale Mayhep All deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezione da VHC.
Dosaggio
La dose raccomandata del medicinale Mayhep All è di 1 compressa per via orale
1 volta al giorno, indipendentemente dai pasti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Trattamento raccomandato e sua durata per tutti i genotipi del VHC
Tabella 8
| Popolazione di pazienti |
Trattamento e sua durata |
| Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata |
Mayhep All per 12 settimane. Nei pazienti con cirrosi compensata infettati dal genotipo 3 del virus, può essere aggiunto ribavirina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). |
| Pazienti con cirrosi scompensata |
Mayhep All + ribavirina per 12 settimane. |
a. Include patients with human immunodeficiency virus (HIV) co-infection and patients with hepatitis C virus (HCV) recurrence after liver transplantation (see section "Special instructions").
When used in combination with ribavirin, the prescribing information for ribavirin should also be consulted.
If the daily dose of ribavirin is divided into two doses and taken with food, the dosing recommendations below should be followed.
Dosing recommendations for ribavirin when used concomitantly with Mayhep All in patients with decompensated cirrhosis
Table 9
| Paziente |
Dosaggio di ribavirina |
| Cirrosi pre-trapianto, classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte |
1000 mg al giorno ai pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg ai pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg |
| Cirrosi pre-trapianto, classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte Post-trapianto, classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte |
Dosaggio iniziale di 600 mg con aumento graduale fino a un massimo di 1000/1200 mg (1000 mg ai pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg ai pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg), a condizione di una buona tollerabilità. Se la dose iniziale non viene ben tollerata dal paziente, essa deve essere ridotta alla dose clinicamente indicata in base al livello di emoglobina. |
Ai pazienti con cirrosi compensata infetta dal genotipo 3 (prima o dopo il trapianto), la dose raccomandata di ribavirina è di 1000/1200 mg (1000 mg per i pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg).
Per informazioni sulla modifica della dose di ribavirina, si rimanda al foglio illustrativo della ribavirina.
I pazienti devono essere informati che, se vomitano entro 3 ore dall’assunzione della dose di Mayhep All, devono assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 3 ore dopo l’assunzione della dose, non è necessario assumere un’ulteriore compressa (vedi sezione «Farmacodinamica»).
I pazienti devono essere informati che, se hanno dimenticato di assumere una dose di Mayhep All e sono trascorse meno di 18 ore dall’assunzione abituale, devono assumere la compressa di Mayhep All il prima possibile e poi continuare con la dose successiva all’orario abituale. Se sono trascorse più di 18 ore, il paziente deve attendere e assumere la dose successiva di Mayhep All all’orario abituale. I pazienti devono sapere che non devono assumere una dose doppia di Mayhep All.
Pazienti nei quali la terapia con un inibitore della NS5A si è dimostrata inefficace
È possibile considerare il trattamento con Mayhep All + ribavirina per 24 settimane (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).
Pazienti anziani
Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Disfunzione renale
Non è necessaria alcuna modifica della dose di Mayhep All nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
I dati sulla sicurezza dell’uso di Mayhep All nei pazienti con compromissione renale grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza renale terminale (IRTD) in emodialisi sono limitati. Mayhep All può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose in assenza di altre opzioni terapeutiche appropriate (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica», «Proprietà farmacologiche»).
Disfunzione epatica
Non è necessaria alcuna modifica della dose di Mayhep All nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh). La sicurezza e l’efficacia di Mayhep All sono state studiate in pazienti con cirrosi di classe B secondo Child-Pugh, ma non in pazienti con cirrosi di classe C secondo Child-Pugh (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Mayhep All nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni di età) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
Modalità di somministrazione
Per somministrazione orale.
I pazienti devono essere informati che la compressa deve essere ingerita intera, indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedi sezione «Farmacocinetica»). A causa del sapore amaro, si raccomanda di non masticare né frantumare la compressa rivestita con film.
Bambini
La sicurezza e l’efficacia di Mayhep All nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio
Le dosi più elevate documentate di sofosbuvir e velpatasvir sono state rispettivamente di 1200 mg e 500 mg in somministrazione singola. Negli studi condotti su volontari sani, a questi livelli di dosaggio non sono stati osservati effetti avversi. Gli effetti di dosi o esposizioni più elevate sono sconosciuti.
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con Mayhep All. In caso di sovradosaggio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. L’emodialisi può rimuovere efficacemente il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con un coefficiente di rimozione del 53%. È improbabile che l’emodialisi garantisca un’eliminazione significativa di velpatasvir, poiché velpatasvir è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.
Effetti indesiderati
Panoramica del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza è stato definito sulla base dei dati aggregati degli studi clinici di Fase 3 condotti su pazienti con infezione da VHC di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e dell’esperienza del periodo post-marketing. Durante gli studi clinici non sono stati osservati effetti indesiderati correlati al medicinale. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco quando medicinali contenenti sofosbuvir sono stati somministrati in associazione con amiodarone, nonché reazioni di riattivazione del virus dell’epatite B in pazienti coinfetti con virus dell’epatite C o virus dell’epatite B (VHC/VHB) in seguito a trattamento con antivirali a azione diretta (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Elenco tabulato degli effetti indesiderati
La valutazione degli effetti indesiderati di sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film si basa sui dati di sicurezza provenienti dagli studi clinici e dall’esperienza di utilizzo post-marketing. Tutti gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 10. Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).
Effetti indesiderati identificati per sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg in compresse rivestite con film
Tabella 10
| Frequenza |
Reazione avversa al medicinale |
| Disturbi a carico della cute e dei tessuti sottocutanei |
|
| Spesso |
Eruzione cutanea |
| Raramente |
Angioedema |
Reazioni avverse identificate durante l'uso post-marketing di medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir.
Descrizione di singole reazioni avverse
Aritmia cardiaca
Sono stati osservati casi di bradicardia grave e di blocco della conduzione cardiaca quando il sofosbuvir è stato somministrato in associazione con altri farmaci antivirali ad azione diretta (PPI) e in concomitanza con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Disturbi della cute
Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità
36 mesi.
Condizioni di conservazione
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento
28 compresse in un flacone; 1 flacone in un imballaggio di cartone.
Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.
Produttore
Mylan Laboratories Limited /
Mylan Laboratories Limited.
Prodotto in licenza da Gilead Sciences Ireland UC.
Indirizzo del produttore e sede operativa
F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India /
F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.