Mayhep All

INSTRUKCJA dot. stosowania leku MyHep ALL

Skład:

substancje czynne: sofosbuvir, velpatasvir (sofosbuvir, velpatasvir);

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 400 mg sofosbuviru i 100 mg velpatasviru;

substancje pomocnicze: kopovidon; laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa só kroskarboksyelowo-celulozy; dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu;

powłoka filmowa: TS-510031 zielony (alkohol polowinylowy, częściowo zhydrolizowany; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol; talk; lak barwnika indygokarminy aluminiowy (E 132); tlenek żelaza żółty (E 172)).

Postać leku. Tabletki, powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka dwuwypukła, w kształcie zmodyfikowanej kapsułki, ze ściętymi krawędziami, o barwie od jasnozielonej do zielonej, powlekana powłoką filmową, z odbitką „M” po jednej stronie i „SFV” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C). Kod ATC J05A P55.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Sofosbuvir to pangenotypowy inhibitor wirusowej polimerazy RNA zależnej od RNA NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), która odgrywa kluczową rolę w replikacji wirusa. Sofosbuvir jest nukleotydowym lekiem przeciwdziałającym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do powstania farmakologicznie aktywnego trifosforanu analogu uridyny (GS-461203), który może być włączany do RNA HCV przez polimerazę NS5B i działa jako terminator syntezy łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuviru) nie hamuje polimeraz DNA i RNA człowieka i nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Velpatasvir to inhibitor HCV, którego celem jest białko NS5A wirusa HCV, kluczowe dla replikacji RNA i montażu wirionów HCV. Badania in vitro dotyczące selektywnej oporności i oporności krzyżowej wskazują, że mechanizm działania velpatasviru skierowany jest przeciwko NS5A.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości stężeń sofosbuviru / velpatasviru powodujących 50 % skuteczność (EC50) wobec pełnodługościowych lub chimerowych replikonów kodujących sekwencje NS5B i NS5A z laboratoryjnych szczepów przedstawiono w tabeli 1. Wartości EC50 dla sofosbuviru i velpatasviru wobec klinicznych izolatów przedstawiono w tabeli 2.

Aktywność sofosbuviru i velpatasviru wobec pełnodługościowych lub chimerowych laboratoryjnych replikonów

Tabela 1

N/D = brak danych

1. Średnia wartość z kilku eksperymentów z jednym replikonem laboratoryjnym.
2. Do testowania wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b, niosące geny NS5B z genotypów 2b, 5a lub 6a.
3. Dane z różnych szczepów pełnorozmiarowych replikonów NS5A lub chimerycznych replikonów NS5A, niosących pełnorozmiarowe geny NS5A zawierające polimorfizmy L31 lub M31.
4. Dane z chimerycznego replikonu NS5A, niosącego aminokwasy NS5A 9-184.

Aktywność sofosbuviru i velpatasviru wobec przejściowych replikonów zawierających NS5A
lub NS5B z izolatów klinicznych

Tabela 2

N/D = brak danych

Obecność 40 % ludzkiej surowicy nie wpływała na aktywność przeciw-HCV sofosbuviru, jednak zmniejszała aktywność przeciw-HCV welpatasviru 13-krotnie wobec replikonów HCV genotypu 1a.

Ocena sofosbuviru w połączeniu z welpataswirem nie wykazała żadnego wpływu antagonizmu w odniesieniu do obniżenia poziomów RNA HCV w komórkach replikonów.

Odporność

W kulturach komórkowych

Wyselekcjonowano replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir w kulturach komórkowych dla różnych genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Obniżoną wrażliwość na sofosbuvir wiązano z pierwotną substytucją S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonów. Lokowa mutageneza fragmentu S282T w replikonach genotypu 1–6 doprowadziła do 2–18-krotnej obniżonej wrażliwości na sofosbuvir oraz do 89–99 % zmniejszenia zdolności wirusa do replikacji w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W badaniach biochemicznych zdolność aktywnego trifosforanu sofosbuviru (GS-461203) do hamowania rekombinowanego enzymu polimerazy NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a oraz 4a, który posiadał substytucję S282T, była mniejsza niż zdolność hamowania rekombinowanego enzymu polimerazy NS5B typu dzikiego, o czym świadczyło 8,5–24-krotne zwiększenie stężenia hamującego w 50 % (IC50).

In vitro wyselekcjonowano replikony HCV o obniżonej wrażliwości na welpataswir dla różnych genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Wariantami wyselekcjonowanymi w pozycjach skojarzonych z opornością NS5A były 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 oraz 93. Wariantami skojarzonymi z opornością (WOP) i wyselekcjonowanymi w 2 lub więcej genotypach były F28S, L31I/V oraz Y93H. Lokowa mutageneza znanych WOP NS5A wykazała, że substytucjami prowadzącymi do ponad 100-krotnej obniżonej wrażliwości na welpataswir były M28G, A92K oraz Y93H/N/R/W w genotypie 1a, A92K – w genotypie 1b, C92T oraz Y93H/N – w genotypie 2b, Y93H – w genotypie 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R – w genotypie 6. Żadne pojedyncze substytucje testowane w genotypach 2a, 4a lub 5a nie prowadziły do ponad 100-krotnej obniżonej wrażliwości na welpataswir. Kombinacje takich wariantów często wykazywały większą obniżoną wrażliwość na welpataswir niż pojedyncze WOP osobno.

W badaniach klinicznych

Pacjenci bez marskości oraz pacjenci z kompensowaną marskością

W analizie połączonej danych pacjentów bez marskości lub z kompensowaną marskością, którzy otrzymywali sofosbuvir i welpataswir w postaci tabletów przez 12 tygodni w trzech badaniach fazy 3, 12 pacjentów (2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) spełniało kryteria analizy oporności z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej. Jeszcze jeden pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na poziomie wyjściowym został ponownie zainfekowany HCV genotypu 1a bez odpowiedzi wirusologicznej i wykluczony z analizy danych wirusologicznych. U żadnego z pacjentów z zakażeniem HCV genotypów 2, 4, 5 lub 6 nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej.

Spośród 2 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej u jednego pacjenta stwierdzono wirusa z pojawieniem się WOP NS5A Y93N, a u drugiego pacjenta wirusa z pojawieniem się WOP NS5A L31I/V oraz Y93H bez odpowiedzi wirusologicznej. Obydwaj pacjenci mieli wirusowe zakażenie na poziomie wyjściowym z WOP NS5A. U tych dwóch pacjentów nie obserwowano WOP NS5B do inhibitorów nukleozydowych (IN) przy braku odpowiedzi.

Spośród 10 pacjentów z zakażeniem genotypu 3 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej substytucja Y93H występowała u wszystkich 10 pacjentów bez odpowiedzi (u 6 wystąpienie Y93H miało miejsce po leczeniu, a u 4 pacjentów obecność Y93H stwierdzono na poziomie wyjściowym i po leczeniu). U 10 pacjentów nie obserwowano WOP NS5B do IN przy braku odpowiedzi.

Pacjenci z dekompensowaną marskością

W jednym badaniu fazy 3 z udziałem pacjentów z dekompensowaną marskością, którzy otrzymywali sofosbuvir i welpataswir w postaci tabletów + rybawirynę przez 12 tygodni, 3 pacjentów (1 z wirusem genotypu 1 i 2 z wirusem genotypu 3) spełniało kryteria analizy oporności z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej. U żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 w grupie leczonej sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów + rybawiryną przez 12 tygodni nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej.

U 1 pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej nie stwierdzono WOP NS5A ani NS5B przy braku odpowiedzi.

Spośród 2 pacjentów z wirusem genotypu 3 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej u jednego wystąpiło pojawienie się WOP NS5A Y93H bez odpowiedzi. U drugiego pacjenta stwierdzono wirusa z substytucją Y93H na poziomie wyjściowym i brakiem odpowiedzi wirusologicznej oraz pojawienie się niskich poziomów (< 5 %) WOP NS5B do IN N142T i E237G bez odpowiedzi. Dane farmakokinetyczne tego pacjenta wynikały z nieprzestrzegania reżimu leczenia.

W tym badaniu u 2 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów przez 12 lub 24 tygodnie bez rybawiryny, wystąpiła pojawiająca się zmiana NS5B S282T o niskim poziomie (< 5 %), a także L159F.

Wpływ obecności na poziomie wyjściowym wariantów skojarzonych z opornością HCV na wyniki leczenia

Pacjenci bez marskości oraz pacjenci z kompensowaną marskością

Przeprowadzono analizy mające na celu zbadanie związku między WOP NS5A obecnymi przed rozpoczęciem leczenia a wynikami terapii u pacjentów bez marskości lub z kompensowaną marskością w trzech badaniach klinicznych fazy 3 (ASTRAL 1, ASTRAL 2 oraz ASTRAL 3). Z

1035 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie sofosbuvirem i welpataswirem w tych trzech badaniach klinicznych fazy 3, 1023 pacjentów zostało włączonych do analizy WOP NS5A; 7 pacjentów wykluczono z powodu braku osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (TSW12) i braku odpowiedzi wirusologicznej; kolejnych 5 pacjentów wykluczono z powodu niemożliwości sekwencjonowania genu NS5A. W połączonej analizie danych z tych badań fazy 3 wirus u 380 z 1023 (37 %) pacjentów charakteryzował się obecnością WOP NS5A na poziomie wyjściowym. U pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2, 4 i 6 WOP NS5A występowały częściej (odpowiednio 70 %, 63 % i 52 %) niż u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 (23 %), genotypu 3 (16 %) i genotypu 5 (18 %).

Obecność WOP na poziomie wyjściowym istotnie nie wpływała na częstość TSW12 u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 2, 4, 5 i 6, co krótko przedstawiono w tabeli 3. Pacjenci z zakażeniem genotypu 3 z WOP NS5A Y93H na poziomie wyjściowym mieli niższą częstość TSW12 niż pacjenci bez substytucji Y93H po leczeniu sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów przez 12 tygodni, co krótko przedstawiono w tabeli 4. W badaniu ASTRAL-3 WOP Y93H wykryto na poziomie wyjściowym u 9 % pacjentów, którzy otrzymywali leczenie sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów.

TSW12 u pacjentów z WOP NS5A na poziomie wyjściowym lub bez, według genotypu HCV

(badania ASTRAL-1, ASTRAL-2 oraz ASTRAL-3)

Tabela 3

ŚVV12 u pacjentów z Y93H na poziomie wyjściowym i bez, wartość progowa 1 % (populacja analizy oporności), badanie ASTRAL 3

Tabela 4

Warianty oporności NS5B do NI S282T nie zostały wykryte na poziomie wyjściowym w sekwencji NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach fazy 3. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów z wyjściowymi wariantami oporności NS5B do NI, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G+V321I.

Pacjenci z zaawansowaną postacią marskości wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte)

Przeprowadzono analizy mające na celu zbadanie związku między obecnymi wyjściowymi wariantami oporności NS5A a wynikami leczenia u pacjentów z zaawansowaną postacią marskości wątroby w jednym z badań fazy 3 (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów + rybawiryną, do analizy wariantów oporności NS5A zakwalifikowano 85 pacjentów; 2 pacjentów wykluczono z powodu braku osiągnięcia SVR12 i braku wirusologicznej odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów + rybawiryną przez 12 tygodni, u 29% (25/85) pacjentów stwierdzono na poziomie wyjściowym infekcję wirusem z wariantami oporności NS5A: u 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) oraz 50% (1/2) pacjentów zakażonych HCV genotypu 1, 2, 3 i 4 odpowiednio.

Wartości SVR12 u pacjentów z wyjściowymi wariantami oporności NS5A lub bez nich w grupie leczonej sofosbuvirem i welpataswirem w postaci tabletów + rybawiryną przez 12 tygodni w tym badaniu przedstawiono w tabeli 5.

SVR12 u pacjentów z wyjściowymi wariantami oporności NS5A lub bez nich według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

Tabela 5

U jednego pacjenta z wirusem genotypu 3, u którego na poziomie wyjściowym występowały WSP NS5A i u którego nie osiągnięto SVR12, na poziomie wyjściowym występowała substytucja NS5A Y93H; farmakokinetyka tego pacjenta była wynikiem niezgodności z reżimem leczenia.

U trzech pacjentów w grupie leczonych sofosbuwirem i welpataswirem w postaci tabletów + rybawiryną przez 12 tygodni na poziomie wyjściowym występowały WSP NS5B do NI (N142T i L159F), u wszystkich trzech pacjentów osiągnięto SVR12.

Odporność krzyżowa

Dane badań in vitro wskazują, że większość WSP NS5A prowadzących do oporności na ledipaswir i daklataswir nadal była wrażliwa na welpataswir. Welpataswir zachowuje pełną aktywność wobec substytucji S282T w NS5B skojarzonej z opornością na sofosbuwir, podczas gdy wszystkie substytucje związane z opornością na welpataswir w NS5A są w pełni wrażliwe na sofosbuwir. Sofosbuwir i welpataswir były w pełni aktywne wobec substytucji skojarzonych z opornością na inne klasy leków przeciwwirusowych działania bezpośredniego o odmiennych mechanizmach działania, np. na nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Skuteczność sofosbuwiru i welpataswiru w postaci tabletów nie była oceniana u pacjentów, u których poprzednie leczenie innymi schematami zawierającymi inhibitor NS5A nie przyniosło odpowiedzi.

Pacjenci starsi

W badaniach klinicznych sofosbuwiru i welpataswiru w postaci tabletów wzięło udział 156 pacjentów w wieku powyżej 65 lat (12 % całkowitej liczby pacjentów w badaniach klinicznych fazy 3). Częstość odpowiedzi u pacjentów w wieku ≥ 65 lat była taka sama jak u pacjentów w wieku < 65 lat we wszystkich grupach leczenia.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru oceniano u zdrowych ochotników dorosłych oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym podaniu sofosbuwiru i welpataswiru w postaci tabletów sofosbuwir był szybko wchłaniany, mediana stężenia szczytowego w osoczu była obserwowana po 1 godzinie od podania. Mediana stężenia szczytowego GS-331007 w osoczu była obserwowana po 3 godzinach od podania. Mediana stężenia szczytowego welpataswiru była obserwowana po 3 godzinach od podania.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z zakażeniem WZW C średnie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną w stanie stacjonarnym AUC0-24 dla sofosbuwiru (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i welpataswiru (n = 1425) wynosiły odpowiednio 1260, 13970 i 2970 ng•h/ml. Wartości Cmax w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru wynosiły odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. Wartości AUC0-24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były takie same u zdrowych ochotników dorosłych i u pacjentów z zakażeniem WZW C. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n = 331), wartości AUC0-24 i Cmax dla welpataswiru u pacjentów z zakażeniem WZW C były niższe odpowiednio o 37 % i 41 %.

Wpływ posiłku

W porównaniu z podaniem na czczo, jednorazowe podanie sofosbuwiru i welpataswiru w postaci tabletów z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (~600 kcal, 30 % tłuszczu) lub wysokiej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50 % tłuszczu) prowadziło do wzrostu wartości AUC0-inf odpowiednio o 34 % i 21 % oraz wartości Cmax odpowiednio o 31 % i 5 % dla welpataswiru. Spożycie posiłku z umiarkowaną lub wysoką zawartością tłuszczu prowadziło do wzrostu AUC0-inf sofosbuwiru odpowiednio o 60 % i 78 %, ale nie wpływało istotnie na wartości Cmax sofosbuwiru. Posiłek z umiarkowaną lub wysoką zawartością tłuszczu nie wpływał na wartości AUC0-inf GS-331007, ale prowadził do zmniejszenia wartości Cmax odpowiednio o 25 % i 37 %. Częstość odpowiedzi w badaniach fazy 3 była taka sama u pacjentów z zakażeniem WZW C, którzy otrzymywali sofosbuwir i welpataswir w postaci tabletów z posiłkiem lub bez posiłku. Sofosbuwir i welpataswir w postaci tabletów można stosować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład

Sofosbuwir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w przybliżeniu w 61–65 %, a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 1–20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza krwi człowieka było minimalne. Po jednorazowym podaniu dawki 400 mg [14C]-sofosbuwiru zdrowym ochotnikom stosunek [14C]-radioaktywności krwi do osocza wynosił około 0,7.

Welpataswir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w > 99,5 %. Wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 0,09–1,8 μg/ml. Po jednorazowym podaniu dawki 100 mg [14C]-welpataswiru zdrowym ochotnikom stosunek [14C]-radioaktywności krwi do osocza wynosił od 0,52 do 0,67.

Biotransformacja

Sofosbuwir jest aktywnie metabolizowany w wątrobie, tworząc farmakologicznie aktywny analog nukleozydowy trifosforanu GS-461203. Droga metabolicznej aktywacji obejmuje kolejny hydrolizę fragmentu grupy estrowej kwasu karboksylowego, katalizowaną przez ludzki katepsynę A (CatA) lub karboksylesterazę 1 (CES1), oraz rozszczepienie fosforoamidatu przez białko wiążące nukleotydy z trójką histydynową (HINT1), a następnie fosforylację w drodze biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie podlega skutecznemu odwrotnej fosforylacji i nie wykazuje działania przeciwko WZW C in vitro. Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po jednorazowym podaniu [14C]-sofosbuwiru w dawce 400 mg udział GS-331007 w całkowitej ekspozycji systemowej wynosił > 90 %.

Welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 z powolnym metabolizmem. Po jednorazowym podaniu [14C]-welpataswiru w dawce 100 mg większość (> 98 %) związków radioaktywnych w osoczu stanowił lek w formie pierwotnej. Metabolitami wykrytymi w osoczu człowieka były monohydroksylowane i demetylowane pochodne welpataswiru. Niezmieniony welpataswir jest głównym związkiem wydalanym z kałem.

Wydalanie

Po jednorazowej doustnej dawce 400 mg [14C]-sofosbuwiru średnie całkowite wydalanie związków [14C]-radioaktywnych wynosiło > 92 %: około 80 %, 14 % i 2,5 % odpowiednio z moczem, kałem i wydychanym powietrzem. Główna część dawki sofosbuwiru wydalanej z moczem występowała w formie GS-331007 (78 %), podczas gdy 3,5 % wydalone było w formie sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą wydalania GS-331007. Mediana okresu półtrwania końcowego sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu sofosbuwiru i welpataswiru w postaci tabletów wynosiła odpowiednio 0,5 i 25 godzin.

Po jednorazowej doustnej dawce 100 mg [14C]-welpataswiru średnie całkowite wydalanie związków [14C]-radioaktywnych wynosiło 95 %: około 94 % i 0,4 % odpowiednio z kałem i moczem. Niezmieniony welpataswir był głównym związkiem obecnym w kale, stanowiąc średnio 77 % podanej dawki; monohydroksylowany welpataswir stanowił 5,9 %, a demetylowany welpataswir 3,0 %. Dane te wskazują, że wydalanie pierwotnego leku z żółcią było główną drogą wydalania welpataswiru. Mediana okresu półtrwania końcowego welpataswiru po podaniu sofosbuwiru i welpataswiru w postaci tabletów wynosiła około 15 godzin.

Liniowość / nieliniowość

Wartości AUC welpataswiru rosną prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 25–150 mg. Wartości AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawek w zakresie dawek 200–1200 mg.

Potencjalna interakcja in vitro między lekami sofosbuwir / welpataswir

Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów leków glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności na raka piersi (BCRP), natomiast GS-331007 nie jest takim substratem. Welpataswir jest również substratem polipeptydu transportującego organiczne aniony (OATP) 1B. W warunkach in vitro obserwowano powolny cykl metaboliczny welpataswiru pod wpływem izoenzymów CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Welpataswir jest inhibitory transporterów leków glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Dlatego jego udział w interakcjach lekowych z tymi transporterami ogranicza się głównie do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu welpataswir nie jest inhibitory takich transporterów wątrobowych jak pompa eksportująca kwasy żółciowe (BSEP), białko wspomagające transport sodu i taurucholatanu (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transporter organicznych kationów (OCT) 1, ani transporterów nerkowych takich jak OCT2, OAT1, OAT3, białko związane z wielolekową opornością, 2 (MRP2) ani białko wielokrotnej oporności i wydalania toksyn (MATE) 1, a także izoenzymów CYP ani enzymów uridyloglukuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków glikoproteiny P, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nie jest inhibitory OAT1, OCT2 i MATE1.

Farmakokinetyka w określonych populacjach

Rasa i płeć

Nie wykryto żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z rasą lub płcią dla sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru.

Pacjenci starsi

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych WZW C wykazała, że w zakresie analizowanego przedziału wieku (18–82 lata) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007 ani welpataswir.

Naruszenie funkcji nerek

Krótki opis wpływu różnych stopni naruszenia funkcji nerek na ekspozycję składników sofosbuwiru / welpataswiru 400 mg/100 mg w postaci tabletów o powłoce filmowej w porównaniu z osobami o normalnej funkcji nerek opisano poniżej i przedstawiono w tabeli 6.

Wpływ różnych stopni naruszenia funkcji nerek na ekspozycję (AUC) sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru w porównaniu z osobami o normalnej funkcji nerek

Tabela 6

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u dorosłych pacjentach niezainfekowanych HCV z łagodnym (oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) oraz ciężkim stopniem zaburzeń funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), a także u pacjentów z terminalną przewlekłą niewydolnością nerek (TPNN), wymagających hemodializy, po podaniu pojedynczej dawki sofosbuviru 400 mg w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (eGFR

80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 był skutecznie usuwany podczas hemodializy z współczynnikiem eliminacji około 53%. W trakcie 4-godzinnego zabiegu hemodializy po pojedynczym podaniu sofosbuviru w dawce 400 mg wydalono 18% podanej dawki.

U pacjentów zakażonych HCV z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek leczonych sofosbuvirem 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuvirem 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie, albo ledipaswirem/sofosbuvirem 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuviru i GS-331007 była podobna do tej obserwowanej u pacjentów HCV-negatywnych z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Farmakokinetykę welpataswiru badano u pacjentów niezainfekowanych HCV z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta–Gaulta) po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru. Farmakokinetykę sofosbuviru,

GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów zakażonych HCV z TPNN wymagających dializy, leczonych sofosbuvirem/welpataswirem 400 mg/100 mg w postaci tabletów powlekanych powłoką otaczającą przez 12 tygodni (n = 59) w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji nerek przyjmującymi sofosbuvir/welpataswir w badaniach fazy 2/3.

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym stosowaniu sofosbuviru w dawce 400 mg dorosłym pacjentom zakażonym HCV z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, wartość AUC0-24 sofosbuviru była wyższa o 126% i 143% odpowiednio przy umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby, natomiast wartość AUC0-24

GS-331007 była wyższa o 18% i 9% odpowiednio. Analiza populacyjna farmakokinetyczna u dorosłych pacjentów zakażonych HCV wskazywała, że cyroz (w tym cyroz dekompensowany) nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuvir i GS-331007.

Farmakokinetykę welpataswiru badano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru dorosłym pacjentom niezainfekowanym HCV z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby, całkowita ekspozycja na welpataswir we krwi (AUCinf) była taka sama u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Analiza populacyjna farmakokinetyczna u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że cyroz (w tym cyroz dekompensowany) nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na welpataswir (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Masa ciała

Na podstawie danych analizy populacyjnej farmakokinetyki u dorosłych, masa ciała nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuvir lub welpataswir.

Dzieci

Farmakokinetyki sofosbuviru, GS-331007 oraz welpataswiru u dzieci nie badano (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek Mayhep All jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem HCV u dorosłych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny i cytochromu

Jednoczesne stosowanie z lekami, które są silnymi induktorami białka P-glikoproteiny (P-gp) lub cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele św. Jana [Hypericum perforatum]) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ponieważ lek Mayhep All zawiera sofosbuvir i velpatasvir, wszelkie interakcje ustalone dla tych substancji czynnych oddzielnie mogą również występować przy stosowaniu leku Mayhep All.

Potencjalny wpływ leku Mayhep All na inne leki.

Velpatasvir jest inhibitorem transporterów leków białka P-glikoproteiny, białka oporności na raka piersi (BCRP), organicznego transporteru polipeptydowego (OATP)1B1 oraz OATP1B3. Jednoczesne stosowanie leku Mayhep All z lekami, które są substratami tych transporterów, może prowadzić do wzrostu ekspozycji na te leki. Przykłady interakcji z czułymi substratami białka P-glikoproteiny (dygoksyna), BCRP (rozuwastatyna) oraz OATP (prawastatyna) znajdują się w tabeli 7.

Potencjalny wpływ innych leków na lek Mayhep All

Sofosbuvir i velpatasvir są substratami transporterów leków białka P-glikoproteiny i BCRP. Ponadto velpatasvir jest substratem transporterów leków OATP1B. In vitro obserwowano powolny cykl metaboliczny velpatasviru pod wpływem izoenzymów CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP3A4. Leki, które są silnymi induktorami białka P-glikoproteiny i/lub CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ziele św. Jana), mogą obniżać stężenia sofosbuviru lub velpatasviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego sofosbuviru/velpatasviru. Jednoczesne stosowanie takich leków z lekiem Mayhep All jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki, które są umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny lub CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna), mogą obniżać stężenie sofosbuviru lub velpatasviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Mayhep All. Jednoczesne stosowanie takich leków z lekiem Mayhep All nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Jednoczesne stosowanie z lekami, które są inhibitorami białka P-glikoproteiny lub BCRP, może prowadzić do wzrostu stężenia sofosbuviru lub velpatasviru we krwi. Leki, które są inhibitorami OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4, mogą powodować wzrost stężenia velpatasviru we krwi. Klinicznie istotne interakcje leków z lekiem Mayhep All spowodowane inhibicją białka P-glikoproteiny, BCRP, OATP lub CYP450 nie są oczekiwane; lek Mayhep All można stosować jednocześnie z inhibitorami białka P-glikoproteiny, BCRP, OATP oraz CYP.

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ podczas leczenia lekiem Mayhep All funkcja wątroby może się zmieniać, zaleca się staranne monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Wpływ terapii lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (DAA) na leki metabolizowane w wątrobie

Farmakokinetyka leków metabolizowanych w wątrobie (np. leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalkineuryny) może być wpływana przez zmiany funkcji wątroby podczas terapii DAA związanymi z eliminacją HCV.

Interakcje leku Mayhep All z innymi lekami

W tabeli 7 przedstawiono wykaz ustalonych lub potencjalnych klinicznie istotnych interakcji leków (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku geometrycznych średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów [GLSM] znajdował się w zakresie „↔”, przekraczał górną granicę „↑” lub dolną granicę „↓” wcześniej określonych zakresów interakcji). Opisane interakcje leków oparte są na wynikach badań zarówno kombinacji sofosbuvir/velpatasvir, jak i sofosbuviru oraz velpatasviru jako środków oddzielnych lub są przewidywanymi interakcjami leków, które mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu tych środków z sofosbuvirem/velpatasvirem. Tabela nie jest wyczerpująca.

Interakcja między lekiem Mayhep All a innymi lekami

Tabela 7

1. Średnie stosunki (90 % przedziału ufności) parametrów farmakokinetycznych leków stosowanych współbieżnie dla badanych leków stosowanych oddzielnie lub w kombinacji. Brak wpływu = 1,00.
2. Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników.
3. Stosowano sofosbuvir/wepatasvir 400 mg/100 mg w postaci tabletów powlekanych.
4. Granice braku interakcji farmakokinetycznej 70–143 %.
5. Te leki należą do klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje.
6. Granice bioekwiwalentności/ekwiwalentności 80–125 %.
7. Granice braku interakcji farmakokinetycznej 50–200 %.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Nie należy stosować leku Mayhep All jednocześnie z innymi lekami zawierającymi sofosbuvir.

Ciężka bradykardia i blok przewodzenia sercowego

Zgłoszono przypadki ciężkiej, zagrażającej życiu bradykardii i bloku przewodzenia sercowego u pacjentów leczonych schematami terapeutycznymi zawierającymi sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem. Bradykardia zazwyczaj pojawiała się w ciągu kilku godzin lub dni, choć przypadki z późniejszym wystąpieniem obserwowano najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy przepisać pacjentom otrzymującym lek Mayhep All tylko wtedy, gdy inne alternatywne leki przeciwarytmiczne są źle tolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu zostanie uznane za konieczne, zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego pacjenta przez 48 godzin w odpowiednich warunkach szpitalnych. Następnie należy prowadzić obserwację ambulatoryjną lub codzienną samokontrolę rytmu serca przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu należy również zapewnić odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów (jak opisano powyżej), którzy zakończyli leczenie amiodaronem w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię lekiem Mayhep All.

Wszyscy pacjenci przyjmujący lek Mayhep All w połączeniu z amiodaronem lub niedawno po jego zakończeniu powinni znać objawy bradykardii i bloku przewodzenia sercowego oraz powinni natychmiast szukać pomocy medycznej w przypadku ich wystąpienia.

Współinfekcja HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Podczas lub po leczeniu IPP odnotowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niektóre zakończone śmiercią. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia HBV. U pacjentów z współinfekcją HCV/HBV istnieje zwiększony ryzyko reaktywacji HBV, dlatego wymagają oni obserwacji i leczenia zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Pacjenci, u których leczenie inhibitorem NS5A nie przyniosło skutku

Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuviru/velpatasviru w leczeniu pacjentów, u których poprzednie leczenie schematem zawierającym inhibitor NS5A okazało się nieskuteczne. Jednakże, biorąc pod uwagę warianty związane z opornością (WZO) NS5A, które zazwyczaj występują u pacjentów, u których leczenie schematami zawierającymi inne inhibitory NS5A okazało się nieskuteczne, a także z uwagi na właściwości farmakologiczne velpatasviru in vitro oraz wyniki leczenia sofosbuvirem/velpataswirem pacjentów uczestniczących w badaniach ASTRAL z obecnością WZO NS5A na poziomie wyjściowym, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów NS5A, leczenie lekiem Mayhep All + rybawiryna przez 24 tygodnie może być przepisane pacjentom, u których leczenie schematem zawierającym inhibitor NS5A okazało się nieskuteczne oraz u których stwierdzono wysokie ryzyko klinicznego postępu choroby, jeśli nie ma innych opcji leczenia.

Funkcja nerek

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Mayhep All u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium końcowym [PNNK], wymagających hemodializy, są ograniczone. Lek Mayhep All można stosować tym pacjentom bez korekty dawki, jeśli nie ma innych odpowiednich opcji leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”).

Jeśli lek Mayhep All stosuje się w połączeniu z rybawiryną, należy również zapoznać się z instrukcją do rybawiryny, w której zawarte są wskazówki dotyczące leczenia rybawiryną u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny lub CYP

Leki będące umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny lub CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą obniżać stężenia sofosbuviru lub velpatasviru w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Mayhep All. Jednoczesne stosowanie takich leków z lekiem Mayhep All nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie z niektórymi schematami leczenia HIV

Wykazano, że sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg w postaci tabletów powlekanych powłoką otaczającą może zwiększać ekspozycję na tenofovir, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania ze schematami leczenia HIV zawierającymi tenofoviru disoproxil fumaran i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu w warunkach jednoczesnego leczenia lekiem Mayhep All i wzmacniaczem farmakokinetycznym nie jest ustalone. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem leku Mayhep All z kombinowanymi lekami w postaci tabletów o stałym dawkowaniu zawierających elwitegravir/kobicystat/emtrycytabin/tenofoviru disoproxil fumaran lub tenofoviru disoproxil fumaran/powielony inhibitor proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjenci przyjmujący lek Mayhep All jednocześnie z elwitegravirem/kobicystatem/emtrycytabiną/tenofoviru disoproxil fumaranem lub z tenofoviru disoproxil fumaranem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV wymagają starannego monitorowania pod kątem działań niepożądanych związanych z tenofovirowymi. Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji nerek zawarte są w instrukcjach do tenofoviru disoproxil fumaranu, emtrycytabiny/tenofoviru disoproxil fumaranu lub elwitegraviru/kobicystatu/emtrycytabiny/tenofoviru disoproxil fumaranu.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą może dojść do poprawy kontroli glikemii, co może prowadzić do hipoglikemii objawowej po rozpoczęciu leczenia infekcji HCV lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego (IPP). U pacjentów z cukrzycą należy starannie monitorować poziom glukozy, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, i w razie potrzeby dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych. Lekarz nadzorujący leczenie cukrzycy u pacjenta powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu leczenia IPP.

Wątroba z postacią C wg klasyfikacji Childa–Pugha–Turcotte’a

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mayhep All u pacjentów z wątrobą z postacią C wg klasyfikacji Childa–Pugha–Turcotte’a nie były oceniane (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Mayhep All w leczeniu infekcji HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie były oceniane. Leczenie lekiem Mayhep All w zalecanych dawkach (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) należy prowadzić, kierując się oceną potencjalnych korzyści i ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie.

• Substancje pomocnicze *

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

*** Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią ***

Ciąża

Brak danych lub dostępnych w ograniczonej liczbie (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczących stosowania sofosbuviru, velpatasviru lub kombinacji sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg w postaci tabletów powlekanych powłoką otaczającą u kobiet w ciąży.

Sofosbuvir

Badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niekorzystnego wpływu.

Nie było możliwe pełna ocena granicznych wartości ekspozycji na sofosbuvir u szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Velpatasvir

Badania na zwierzętach wykazały możliwość związku z toksycznością rozrodczą.

Jako środek ostrożności nie zaleca się przepisywania leku Mayhep All w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuvir, metabolity sofosbuviru lub velpatasvir wydzielają się w mleku matki. Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że velpatasvir i metabolity sofosbuviru wydzielają się w mleko.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Dlatego lek Mayhep All nie powinien być stosowany kobietom karmiącym piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu leku Mayhep All na funkcję rozrodczą u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ sofosbuviru lub velpatasviru na funkcję rozrodczą.

Jeśli rybawiryna jest stosowana jednocześnie z lekiem Mayhep All, należy zapoznać się z instrukcją do rybawiryny, w której zawarte są szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią.

*** Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych ***

Mayhep All nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Mayhep All powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem WZW C.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Mayhep All to 1 tabletka doustnie

1 raz dziennie niezależnie od posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zalecane leczenie i jego trwanie dla wszystkich genotypów WZW C

Tabela 8

a. Obejmuje pacjentów z coinfekcją wirusem HIV oraz pacjentów z nawrotem infekcji HCV po przeszczepieniu wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

W przypadku stosowania w kombinacji z rybawiryną należy również zapoznać się z instrukcją do rybawiryny dla lekarzy.

Jeśli dobową dawkę rybawiryny należy podzielić na dwie dawki i przyjmować z posiłkiem, zaleca się dawkowanie podane poniżej.

Zalecane dawkowanie rybawiryny przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem

Mayhep All u pacjentów z dekompensowanym marskością wątroby

Tabela 9

Pacjentom z zaostrzonym marskością wątroby zakażonym genotypem wirusa 3 (przed lub po przeszczepieniu) zalecana dawka rybawiryny wynosi 1000/1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg).

Informacje dotyczące zmiany dawki rybawiryny znajdują się w ulotce do rybawiryny.

Pacjentom należy powiedzieć, że jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki leku Mayhep All wystąpią wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią ponad 3 godziny po przyjęciu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej tabletki (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjentów należy poinformować, że jeśli pominięto dawkę leku Mayhep All i od regularnego momentu przyjęcia minęło nie więcej niż 18 godzin, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę Mayhep All, a następnie kontynuować przyjmowanie kolejnych dawek w regularnym czasie. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, pacjent powinien poczekać i przyjąć następną dawkę leku Mayhep All w regularnym czasie. Pacjenci muszą wiedzieć, że nie wolno przyjmować podwójnej dawki leku Mayhep All.

Pacjenci, u których terapia inhibitorami NS5A okazała się nieskuteczna

Można rozważyć leczenie lekiem Mayhep All + rybawiryna przez 24 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawkowania leku Mayhep All u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Mayhep All u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub z niewydolnością nerek końcowego stadium (ESRD), wymagających hemodializy, są ograniczone. Lek Mayhep All można stosować tym pacjentom bez korekty dawki, jeśli nie ma innych odpowiednich opcji leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazania”).

Naruszenia funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawkowania leku Mayhep All u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Puga-Turcotte) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność leku Mayhep All badano u pacjentów z marskością wątroby klasy B wg klasyfikacji Childa-Puga-Turcotte, ale nie u pacjentów z marskością wątroby klasy C wg klasyfikacji Childa-Puga-Turcotte (patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mayhep All u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Pacjentów należy poinformować, że tabletkę należy połknąć całą, niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Z powodu gorzkiego smaku powłoki filmowej nie zaleca się żucia ani rozdrabniania tabletek.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mayhep All u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Najwyższe udokumentowane dawki sofosbuviru i welpataswiru to jednorazowa dawka 1200 mg i jednorazowa dawka 500 mg odpowiednio. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników przy takich dawkach nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów. Skutki wyższych dawek / ekspozycji są nieznane.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania lekiem Mayhep All. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie podstawowych parametrów życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać główny krążący metabolit sofosbuviru, GS-331007, z współczynnikiem eliminacji 53%. Mało prawdopodobne, że hemodializa zapewni istotne wydalanie welpataswiru, ponieważ welpataswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.

Efekty uboczne

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa został określony na podstawie połączonych danych z badania klinicznego fazy 3 z udziałem pacjentów zakażonych WZW typu 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz okresu po wprowadzeniu na rynek. W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z lekiem. W okresie po wprowadzeniu na rynek obserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i blokady serca, gdy leki zawierające sofosbuvir stosowano w połączeniu z amiodaronem, a także reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów współzakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub wirusem zapalenia wątroby typu B (WZW-C/WZW-B) po leczeniu lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Tabela z wykazem działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych sofosbuviru/velpatasviru 400 mg/100 mg w postaci tabletów powlekanych powłoką opartych jest na danych dotyczących bezpieczeństwa z badań klinicznych oraz na doświadczeniu z okresu po wprowadzeniu na rynek. Wszystkie działania niepożądane przedstawiono w tabeli 10. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klas narządów i częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10000).

Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuviru/velpatasviru 400 mg/100 mg w postaci tabletów powlekanych powłoką

Tabela 10

Reakcje niepożądane zidentyfikowane podczas stosowania po wprowadzeniu na rynek leków zawierających sofosbuvir/wepeswir.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Zgłoszono przypadki ciężkiej bradycardii oraz blokady przewodzenia sercowego podczas stosowania sofosbuviru w połączeniu z innymi LPP oraz jednoczesnego stosowania amiodaronu i/lub innych leków obniżających częstość skurczów serca (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Zaburzenia ze strony skóry

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

36 miesięcy.

Warunki przechowywania

Przechowywać we wkładowym opakowaniu przy temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

28 tabletek w butelce; 1 butelka w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

Mylan Laboratories Limited /

Mylan Laboratories Limited.

Wyprodukowano na podstawie licencji Gilead Sciences Ireland UC.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącej działalność

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, Indie /

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.