Velpanat
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VELPANAT (VELPANAT)
Composición:
Principios activos: sofosbuvir, velpatasvir;
1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de sofosbuvir y 100 mg de velpatasvir
(en forma de dispersión sólida de velpatasvir al 50 % m/m);
Sustancias auxiliares: copovidona; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; Opadry II 85F505153 Blue (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, colorante FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).
Forma farmacéutica.
Tabletas recubiertas con película.
Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de color azul, forma ovalada, con impresión «S» en un lado y «V» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales de uso sistémico. Antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).
Código ATC J05A P55.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), enzima esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que se metaboliza intracelularmente para formar un triofosfato análogo de uridina (GS-461203), farmacológicamente activo, que puede incorporarse al ARN del VHC mediante la polimerasa NS5B y actuar como terminador de la cadena. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no inhibe las polimerasas del ADN ni del ARN humanas, ni tampoco la ARN polimerasa mitocondrial.
Velpatasvir es un inhibidor del VHC cuyo blanco es la proteína NS5A del VHC, esencial para la replicación del ARN y el ensamblaje de los viriones del VHC. Estudios in vitro de resistencia selectiva y resistencia cruzada indican que el mecanismo de acción de velpatasvir está dirigido contra NS5A.
Actividad antiviral
Los valores de concentración efectiva 50 % (CE50) de sofosbuvir y velpatasvir frente a replicones completos o quiméricos que codifican secuencias NS5B y NS5A de cepas de laboratorio se muestran en la tabla 1. Los valores de CE50 de sofosbuvir y velpatasvir frente a aislados clínicos se presentan en la tabla 2.
Actividad de sofosbuvir y velpatasvir frente a replicones completos o quiméricos de laboratorio
Tabla 1
| Genotipo del replicón |
Sofosbuvir EC50, nmola |
Velpatasvir EC50, nmola |
| 1a |
40 |
0,014 |
| 1b |
110 |
0,016 |
| 2a |
50 |
0,005–0,016c |
| 2b |
15b |
0,002–0,006c |
| 3a |
50 |
0,004 |
| 4a |
40 |
0,009 |
| 4d |
N/D |
0,004 |
| 5a |
15b |
0,021–0,054d |
| 6a |
14b |
0,006–0,009 |
| 6e |
N/D |
0,130d |
N/D = no disponible.
a Valor medio de varios experimentos con un replicón de laboratorio único.
b Se utilizaron replicones quiméricos estables del genotipo 1b que portan genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a.
c Datos procedentes de diferentes cepas de replicones quiméricos completos de NS5A o replicones quiméricos de NS5A que portan genes completos de NS5A que contienen los polimorfismos L31 o M31.
d Datos procedentes de un replicón quimérico de NS5A que porta los aminoácidos 9-184 de NS5A.
Actividad del sofosbuvir y del velpatasvir frente a replicones transitorios que contienen NS5A o NS5B procedentes de aislados clínicos.
Tabla 2
| Genotipo del replicón |
Replicones que contienen NS5B de aislados clínicos |
Replicones que contienen NS5A de aislados clínicos |
||
| Número de aislados clínicos |
Mediana EC50 de sofosbuvir, nmol (rango) |
Número de aislados clínicos |
Mediana EC50 de velpatasvir, nmol (rango) |
|
| 1a |
67 |
62 (29–128) |
23 |
0,019 (0,011–0,078) |
| 1b |
29 |
102 (45–170) |
34 |
0,012 (0,005–0,500) |
| 2a |
15 |
29 (14–81) |
8 |
0,011 (0,006–0,364) |
| 2b |
N/D |
N/D |
16 |
0,002 (0,0003–0,007) |
| 3a |
106 |
81 (24–181) |
38 |
0,005 (0,002–1,871) |
| 4a |
N/D |
N/D |
5 |
0,002 (0,001–0,004) |
| 4d |
N/D |
N/D |
10 |
0,007 (0,004–0,011) |
| 4r |
N/D |
N/D |
7 |
0,003 (0,002–0,006) |
| 5a |
N/D |
N/D |
42 |
0,005 (0,001–0,019) |
| 6a |
N/D |
N/D |
26 |
0,007 (0,0005–0,113) |
| 6e |
N/D |
N/D |
15 |
0,024 (0,005–0,433) |
ND = no hay datos.
La presencia de un 40 % de suero sanguíneo humano no afectó la actividad anti-HCV de sofosbuvir, pero redujo 13 veces la actividad anti-HCV de velpatasvir frente a replicones del genotipo 1a del VHC.
La evaluación de sofosbuvir en combinación con velpatasvir no demostró ningún efecto antagonista que consistiera en una reducción de los niveles de ARN del VHC en células con replicones.
Resistencia
En cultivos celulares
Se seleccionaron replicones del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para diferentes genotipos, incluidos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La sensibilidad reducida a sofosbuvir se asoció con el cambio primario S282T en NS5B en todos los genotipos de replicones estudiados. La mutagénesis dirigida al sitio S282T en los replicones de los genotipos 1–6 provocó una reducción de la sensibilidad a sofosbuvir de 2 a 18 veces y una reducción de la capacidad de replicación viral del 89–99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En ensayos bioquímicos, la capacidad del trifosfato activo de sofosbuvir (GS-461203) para inhibir la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaban el cambio S282T fue menor que la capacidad de inhibir la polimerasa NS5B recombinante del tipo salvaje, lo que se evidenció por un aumento de 8,5 a 24 veces en la concentración inhibitoria 50 % (CI50).
En condiciones in vitro, se seleccionaron replicones del VHC con sensibilidad reducida a velpatasvir en cultivos celulares para diferentes genotipos, incluidos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a y 6a. Las variantes seleccionadas en posiciones asociadas con resistencia en NS5A fueron las 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 y 93. Las variantes asociadas con resistencia (VAR) seleccionadas en 2 o más genotipos fueron F28S, L31I/V e Y93H. La mutagénesis dirigida a las VAR conocidas en NS5A demostró que los cambios que provocan una reducción >100 veces en la sensibilidad a velpatasvir fueron M28G, A92K e Y93H/N/R/W en el genotipo 1a; A92K en el genotipo 1b; C92T e Y93H/N en el genotipo 2b; Y93H en el genotipo 3; y L31V y P32A/L/Q/R en el genotipo 6. Ningún cambio individual probado en los genotipos 2a, 4a o 5a provocó una reducción >100 veces en la sensibilidad a velpatasvir. Las combinaciones de estas variantes a menudo mostraron una mayor reducción en la sensibilidad a velpatasvir que las VAR individuales por separado.
En estudios clínicos
Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada
En un análisis combinado de datos de pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada que recibieron el medicamento VELPANAT durante 12 semanas en tres estudios de fase 3,
12 pacientes (2 con genotipo 1 y 10 con genotipo 3) cumplieron los criterios para el análisis de resistencia debido a la ausencia de respuesta virológica. Un paciente adicional con infección por VHC genotipo 3 en la línea basal fue reinfestado con VHC genotipo 1a en ausencia de respuesta virológica y fue excluido del análisis de datos virológicos. En ningún paciente con infección por VHC genotipos 2, 4, 5 o 6 se registró ausencia de respuesta virológica.
De los dos pacientes con infección por genotipo 1 y ausencia de respuesta virológica, un paciente tenía un virus con aparición de la VAR NS5A Y93N, y el otro paciente tenía un virus con aparición de las VAR NS5A L31I/V e Y93H en ausencia de respuesta virológica. Ambos pacientes tenían infección viral basal con VAR NS5A. No se observaron VAR en NS5B frente a inhibidores nucleosídicos (IN) en los 2 pacientes con ausencia de respuesta.
De los 10 pacientes con infección por genotipo 3 y ausencia de respuesta virológica, el cambio Y93H se observó en los 10 pacientes en ausencia de respuesta (en 6 la aparición de Y93H ocurrió tras el tratamiento, y en 4 pacientes la presencia de Y93H se registró en la línea basal y tras el tratamiento). No se observaron VAR en NS5B frente a IN en ausencia de respuesta en los 10 pacientes.
Pacientes con cirrosis descompensada
En un estudio de fase 3 en pacientes con cirrosis descompensada que recibieron el medicamento + ribavirina durante 12 semanas, 3 pacientes (1 con virus genotipo 1 y 2 con virus genotipo 3) cumplieron los criterios para el análisis de resistencia debido a la ausencia de respuesta virológica. En ningún paciente con infección por VHC genotipo 2 o 4 en el grupo de tratamiento con medicamento + ribavirina durante 12 semanas se registró ausencia de respuesta virológica.
En un paciente con infección por VHC genotipo 1 y ausencia de respuesta virológica, no hubo VAR en NS5A ni en NS5B en ausencia de respuesta.
De los dos pacientes con virus genotipo 3 y ausencia de respuesta virológica, en uno se produjo la aparición de la VAR NS5A Y93H en ausencia de respuesta. En otro paciente, el virus presentaba el cambio Y93H en la línea basal y ausencia de respuesta virológica, además de la aparición de niveles bajos (< 5 %) de VAR NS5B frente a IN N142T y E237G en ausencia de respuesta. Los datos farmacocinéticos de este paciente indicaron incumplimiento del régimen de tratamiento.
En este estudio, en dos pacientes que recibieron el medicamento durante 12 o 24 semanas sin ribavirina, se produjo la aparición del cambio NS5B S282T a niveles bajos (< 5 %), así como L159F.
Efecto de la presencia basal de variantes asociadas con resistencia al VHC sobre los resultados del tratamiento
Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada
Se realizaron análisis para estudiar la relación entre las VAR en NS5A presentes antes del tratamiento y el resultado del tratamiento en pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada en tres estudios clínicos de fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3). De los 1035 pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir en tres estudios clínicos de fase 3, 1023 pacientes fueron incluidos en el análisis de VAR en NS5A; 7 pacientes fueron excluidos porque no alcanzaron ni la respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12) ni tuvieron ausencia de respuesta virológica; otros 5 pacientes fueron excluidos debido a la imposibilidad de secuenciar el gen NS5A. En el análisis combinado de datos de los estudios de fase 3, el virus de 380 de 1023 (37 %) pacientes presentaba VAR en NS5A en la línea basal. Los pacientes con infección por VHC genotipo 2, 4 y 6 tenían una mayor prevalencia de VAR en NS5A (70 %, 63 % y 52 %, respectivamente) en comparación con los pacientes infectados con VHC genotipo 1 (23 %), genotipo 3 (16 %) y genotipo 5 (18 %).
Las VAR en la línea basal no tuvieron un impacto significativo en la frecuencia de RVS12 en pacientes con infección por VHC genotipo 1, 2, 4, 5 y 6, como se resume brevemente en la tabla 3. Los pacientes con infección por genotipo 3 con la VAR Y93H en NS5A en la línea basal tuvieron una frecuencia menor de RVS12 que los pacientes sin el cambio Y93H, tras el tratamiento con el medicamento durante 12 semanas, como se resume brevemente en la tabla 4. En el estudio ASTRAL-3, la VAR Y93H se detectó en la línea basal en el 9 % de los pacientes que recibieron el medicamento.
RVS12 en pacientes con o sin VAR en NS5A según el genotipo del VHC
(estudios ASTRAL-1, ASTRAL-2 y ASTRAL-3)
Tabla 3
| Sofosbuvir y velpatasvir, 12 semanas |
||||
| Genotipo 1 |
Genotipo 3 |
Genotipos 2, 4, 5 o 6 |
Total |
|
| Con cualquier VAR NS5A al inicio |
97 % (73 de 75) |
88 % (38 de 43) |
100 % (262 de 262) |
98 % (373 de 380) |
| Sin VAR NS5A al inicio |
100 % (251 de 251) |
97 % (225 de 231) |
100 % (161 de 161) |
99 % (637 de 643) |
CBB12 en pacientes con Y93H y sin Y93H en el nivel basal, umbral del 1 % (población de análisis de resistencia), estudio ASTRAL-3
Tabla 4
| Sofosbuvir y velpatasvir, 12 semanas |
|||
| Todos los sujetos (n=274) |
Con cirrosis (n=80) |
Sin cirrosis (n=197) |
|
| Total |
95,3 % (263 de 274) |
91,3 % (73 de 80) |
97,9 % (190 de 194) |
| IC del 95 % |
92,9–98,0 % |
82,8–96,4 % |
92,8–98,6 % |
| SVR con Y93H |
84,0 % (21 de 25) |
50,0 % (2 de 4) |
90,5 % (19 de 21) |
| IC del 95 % |
63,9–95,5 % |
6,8 %–93,2 % |
69,6–98,8 % |
| SVR sin Y93H |
96,4 % (242 de 249) |
93,4 % (71 de 76) |
98,8 % (171 de 173) |
| IC del 95 % |
94,3–98,9 % |
85,3–97,8 % |
95,9–99,9 % |
La variante resistente (VR) NS5B a NI S282T no se detectó basalmente en la secuencia NS5B en ninguno de los pacientes en los estudios de fase 3. La RBV12 se alcanzó en los 77 pacientes con VR NS5B basal, incluyendo N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I y S282G+V321I.
Pacientes con cirrosis descompensada (Clase B según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte)
Se realizaron análisis para evaluar la relación entre las VR en NS5A presentes basalmente y el resultado del tratamiento en pacientes con cirrosis descompensada en un estudio de fase 3 (ASTRAL-4). De los 87 pacientes tratados con el medicamento sofosbuvir y velpatasvir + ribavirina, 85 pacientes fueron incluidos en el análisis de VR NS5A; 2 pacientes fueron excluidos porque no alcanzaron RBV12 ni presentaron falta de respuesta virológica. Entre los pacientes tratados con sofosbuvir y velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas, el 29 % (25 de 85) presentaban infección viral con VR NS5A basal: 29 % (19 de 66), 75 % (3 de 4), 15 % (2 de 13) y 50 % (1 de 2) de los pacientes con genotipo HCV 1, 2, 3 y 4, respectivamente.
La RBV12 en pacientes con o sin VR NS5A basal en el grupo de tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas en este estudio se muestra en la Tabla 5.
RBV12 en pacientes con o sin VR NS5A basal
según genotipo del VHC (estudio ASTRAL-4)
Tabla 5
| Sofosbuvir y velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas |
||||
| Genotipo 1 |
Genotipo 3 |
Genotipos 2 o 4 |
Total |
|
| Con cualquier VAR NS5A al inicio |
100 % (19 de 19) |
50 % (1 de 2) |
100 % (4 de 4) |
96 % (24 de 25) |
| Sin VAR NS5A al inicio |
98 % (46 de 47) |
91 % (10 de 11) |
100 % (2 de 2) |
98 % (58 de 60) |
En un paciente con virus del genotipo 3 que tenía RAMs NS5A basales y en quien no se alcanzó la RC12, se detectó la sustitución NS5A Y93H basal; la farmacocinética de este paciente se vio afectada por incumplimiento del régimen de tratamiento.
En tres pacientes del grupo de tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir más ribavirina durante 12 semanas, se detectaron RAMs NS5B basales frente a los inhibidores no nucleósidos (N142T y L159F); en los tres pacientes se alcanzó la RC12.
Resistencia cruzada
Los datos de estudios in vitro indican que la mayoría de las RAMs NS5A que confieren resistencia a ledipasvir y daklatasvir permanecieron sensibles al velpatasvir. El velpatasvir conserva su actividad completa frente a la sustitución S282T en NS5B asociada con resistencia al sofosbuvir, mientras que todas las sustituciones en NS5A asociadas con resistencia al velpatasvir son completamente sensibles al sofosbuvir. El sofosbuvir y el velpatasvir mostraron actividad completa frente a sustituciones asociadas con resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con mecanismos de acción diferentes, como los inhibidores no nucleósidos de NS5B y los inhibidores de la proteasa NS3. No se ha evaluado la eficacia del uso de sofosbuvir y velpatasvir en pacientes que no respondieron previamente a regímenes que incluían un inhibidor NS5A.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha otorgado una exención para la obligación de presentar resultados de estudios del medicamento sofosbuvir y velpatasvir en una o varias subpoblaciones pediátricas para el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en pacientes pediátricos).
Pacientes de edad avanzada
Los estudios clínicos del medicamento sofosbuvir y velpatasvir incluyeron 156 pacientes de 65 años o más (12 % del número total de pacientes en los estudios clínicos de fase 3). La tasa de respuesta observada en pacientes de ≥ 65 años fue similar a la de pacientes menores de 65 años en todos los grupos de tratamiento.
Farmacocinética
Absorción
Las propiedades farmacocinéticas del sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir se evaluaron en voluntarios sanos adultos y en pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral del medicamento sofosbuvir y velpatasvir, el sofosbuvir se absorbió rápidamente, con una concentración mediana máxima en plasma observada a la 1 hora después de la ingestión. La concentración mediana máxima de GS-331007 en plasma se observó a las 3 horas después de la ingestión. La concentración mediana máxima de velpatasvir en plasma se observó a las 3 horas después de la ingestión.
Basándose en el análisis farmacocinético en la población de pacientes con infección por VHC, el valor medio del área bajo la curva farmacocinética en estado de equilibrio (AUC0-24) para sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) y velpatasvir (n = 1425) fue de 1260, 13970 y 2970 ng•h/mL, respectivamente. Los valores de Cmax en estado de equilibrio para sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir fueron de 566, 868 y 259 ng/mL, respectivamente. Los valores de AUC0-24 y Cmax para sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en voluntarios sanos adultos y pacientes con VHC. En comparación con voluntarios sanos (n = 331), los valores de AUC0-24 y Cmax para velpatasvir fueron un 37 % y un 41 % más bajos, respectivamente, en pacientes infectados por VHC.
Efecto de la ingesta de alimentos
En comparación con la administración en ayunas, la administración de una dosis única del medicamento sofosbuvir y velpatasvir con alimentos de contenido medio (~600 kcal, 30 % grasa) o alto en grasa (~800 kcal, 50 % grasa) aumentó el valor de AUC0-inf del velpatasvir en un 34 % y un 21 %, respectivamente, y el valor de Cmax en un 31 % y un 5 %, respectivamente. El contenido medio o alto en grasa de los alimentos aumentó el valor de AUC0-inf del sofosbuvir en un 60 % y un 78 %, respectivamente, pero no afectó sustancialmente el valor de Cmax del sofosbuvir. El contenido medio o alto en grasa de los alimentos no alteró el valor de AUC0-inf de GS-331007, pero redujo el valor de Cmax en un 25 % y un 37 %, respectivamente. La tasa de respuesta en los estudios de fase 3 fue similar en pacientes infectados por VHC que recibieron el medicamento sofosbuvir y velpatasvir independientemente de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, el medicamento sofosbuvir y velpatasvir puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.
Distribución
El sofosbuvir se une aproximadamente en un 61-65 % a las proteínas del plasma humano, y la unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 1-20 µg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma humano es mínima. Tras una dosis única administrada a voluntarios sanos de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la relación de compuestos radiactivos [14C] en sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.
El velpatasvir se une > 99,5 % a las proteínas del plasma humano, y la unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 0,09-1,8 µg/mL. Tras una dosis única administrada a voluntarios sanos adultos de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la relación de compuestos radiactivos [14C] en sangre y plasma osciló entre 0,52 y 0,67.
Biotransformación
El sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, produciendo el análogo nucleósido trifosfato farmacológicamente activo GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial del fragmento de éster de ácido carbónico, catalizada por la cathepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por la proteína nucleótido-ligadora con tríada de histidina (HINT1), seguida de fosforilación a través de la vía biosintética de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no se fosforila eficazmente de nuevo y carece de actividad frente al VHC in vitro. El sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de las enzimas UGT1A1 ni de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tras una dosis única oral de [14C]-sofosbuvir a 400 mg, GS-331007 representó aproximadamente > 90 % de la exposición sistémica total.
El velpatasvir es sustrato de CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4 con un metabolismo lento. Tras una dosis única de [14C]-velpatasvir a 100 mg, la mayor parte (> 98 %) de los compuestos radiactivos en plasma correspondieron al fármaco sin metabolizar. Los metabolitos identificados en plasma humano fueron derivados monohidroxilados y desmetilados del velpatasvir. El velpatasvir sin cambios es el compuesto principal excretado en las heces.
Eliminación
Tras una dosis oral única de [14C]-sofosbuvir a 400 mg, la excreción media total de compuestos radiactivos [14C] fue superior al 92 %: aproximadamente 80 %, 14 % y 2,5 % se excretaron por orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada por orina fue GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Estos datos indican que la depuración renal es la principal vía de eliminación de GS-331007. El periodo medio terminal de eliminación mediano del sofosbuvir y GS-331007 tras la administración del medicamento sofosbuvir y velpatasvir fue de 0,5 y 25 horas, respectivamente.
Tras una dosis oral única de [14C]-velpatasvir a 100 mg, la excreción media total de compuestos radiactivos [14C] fue del 95 %: aproximadamente 94 % y 0,4 % se excretaron por heces y orina, respectivamente. El velpatasvir sin cambios fue el compuesto principal en las heces, representando en promedio el 77 % de la dosis administrada; el velpatasvir monohidroxilado representó el 5,9 % y el velpatasvir desmetilado el 3,0 %. Estos datos indican que la excreción biliar del fármaco sin metabolizar fue la principal vía de eliminación del velpatasvir. El periodo medio terminal de eliminación mediano del velpatasvir tras la administración del medicamento sofosbuvir y velpatasvir fue de aproximadamente 15 horas.
Linealidad/no linealidad
El valor de AUC del velpatasvir aumenta casi proporcionalmente a la dosis en el rango de 25-150 mg. Los valores de AUC del sofosbuvir y GS-331007 son casi proporcionales a las dosis en el rango de 200-1200 mg.
Potencial interacción in vitro entre los medicamentos sofosbuvir/velpatasvir
El sofosbuvir y el velpatasvir son sustratos de los transportadores P-glicoproteína y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. El velpatasvir también es sustrato de OATP1B. In vitro, se observó un metabolismo lento del velpatasvir por las isoformas CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4.
El velpatasvir es inhibidor de los transportadores P-glicoproteína, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3; por lo tanto, su participación en interacciones medicamentosas con estos transportadores se limita principalmente al proceso de absorción. A concentraciones clínicamente relevantes en plasma, el velpatasvir no es inhibidor de los transportadores hepáticos: la bomba exportadora de ácidos biliares (BSEP), el cotransportador de sodio y taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ni del transportador de catiónes orgánicos (OCT) 1; ni de los transportadores renales: OCT2, OAT1, OAT3, la proteína de resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2) ni la proteína de múltiple resistencia y excreción de toxinas (MATE) 1; ni de las isoformas CYP ni de las enzimas uridina glucuronosiltransferasas (UGT) 1A1.
El sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores P-glicoproteína, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1. GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Raza y sexo
No se han detectado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes según la raza o el sexo del paciente para el sofosbuvir, GS-331007 ni el velpatasvir.
Pacientes de edad avanzada
El análisis farmacocinético en la población de pacientes infectados por VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (18-82 años), la edad no tuvo efecto clínico sobre la exposición al sofosbuvir, GS-331007 o velpatasvir.
Alteración de la función renal
La farmacocinética del sofosbuvir se estudió en pacientes no infectados por VHC con disfunción renal leve (eGFR ≥ 50 y < 80 mL/min/1,73 m²), moderada (eGFR ≥ 30 y < 50 mL/min/1,73 m²) y grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²), así como en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) que requieren hemodiálisis, tras una dosis única de sofosbuvir 400 mg. En comparación con pacientes con función renal normal (eGFR > 80 mL/min/1,73 m²), el valor de AUC0-inf del sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % más alto en disfunción renal leve, moderada o grave, respectivamente, mientras que el valor de AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % más alto, respectivamente. En pacientes con IRCT, el valor de AUC0-inf del sofosbuvir fue un 28 % más alto si se administró 1 hora antes de la hemodiálisis y un 60 % más alto si se administró 1 hora después. El valor de AUC0-inf de GS-331007 en pacientes con IRCT que tomaron sofosbuvir 1 hora antes o 1 hora después de la hemodiálisis fue al menos 10 y 20 veces más alto, respectivamente. GS-331007 se eliminó eficazmente durante la hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 53 %. Durante un procedimiento de 4 horas de hemodiálisis tras una dosis única de sofosbuvir de 400 mg, se eliminó el 18 % de la dosis administrada (ver sección «Posología y forma de administración»).
La farmacocinética del velpatasvir se estudió tras una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes no infectados por VHC con disfunción renal grave (eGFR < 30 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault). En comparación con pacientes con función renal normal, el valor de AUCinf del velpatasvir fue un 50 % más alto en pacientes con disfunción renal grave (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteración de la función hepática
La farmacocinética del sofosbuvir se estudió tras 7 días de administración de sofosbuvir 400 mg en pacientes infectados por VHC con disfunción hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el valor de AUC0-24 del sofosbuvir fue un 126 % y un 143 % más alto en disfunción hepática moderada o grave, respectivamente, mientras que el valor de AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y un 9 % más alto, respectivamente. El análisis farmacocinético en la población de pacientes infectados por VHC indicó que la cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) no tuvo impacto clínico sobre la exposición al sofosbuvir y GS-331007.
La farmacocinética del velpatasvir se estudió tras una dosis única de 100 mg de velpatasvir en pacientes no infectados por VHC con disfunción hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, el valor de AUCinf del velpatasvir en plasma fue similar en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. El análisis farmacocinético en la población de pacientes infectados por VHC indicó que la cirrosis (incluida la cirrosis descompensada) no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al velpatasvir (ver sección «Posología y forma de administración»).
Peso corporal
El peso corporal no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la exposición al sofosbuvir o al velpatasvir según el análisis farmacocinético en población.
Población pediátrica
La farmacocinética del sofosbuvir, GS-331007 y velpatasvir no se ha estudiado en niños (ver sección «Posología y forma de administración»).
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento VELPANAT está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (véanse las secciones «Farmacodinamia», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Uso concomitante con inductores potentes del glucoproteína P y del CYP
La administración concomitante de medicamentos que sean inductores potentes del glucoproteína P o del citocromo P450 (CYP) (rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) está contraindicada, ya que puede reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir y velpatasvir, lo que conlleva a la pérdida de eficacia del medicamento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.
Dado que VELPANAT contiene sofosbuvir y velpatasvir, cualquier interacción establecida para estos principios activos por separado puede ocurrir también con el uso del medicamento VELPANAT.
Potencial influencia del medicamento VELPANAT sobre otros medicamentos
El velpatasvir es un inhibidor de los transportadores de medicamentos: glucoproteína P, proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3. La administración concomitante de VELPANAT con medicamentos que sean sustratos de estos transportadores puede aumentar la exposición a dichos medicamentos. Véanse ejemplos de interacciones con sustratos sensibles de la glucoproteína P (digoxina), BCRP (rosuvastatina) y OATP (pravastatina) en la tabla 6.
Potencial influencia de otros medicamentos sobre VELPANAT
El sofosbuvir y el velpatasvir son sustratos de los transportadores glucoproteína P y BCRP. El velpatasvir también es sustrato del transportador de medicamentos OATP1B. In vitro, se observó un metabolismo lento del velpatasvir por las isoenzimas CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4. Los medicamentos que son inductores potentes del glucoproteína P o del CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, lo que conlleva a una disminución del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir. La administración concomitante de tales medicamentos con VELPANAT está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados del glucoproteína P o del CYP (por ejemplo, oxcarbazepina, modafinil o efavirenz) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, lo que conlleva a una disminución del efecto terapéutico de VELPANAT. No se recomienda la administración concomitante de tales medicamentos con VELPANAT (véase la sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante con medicamentos que inhiben la glucoproteína P o BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir. Los medicamentos que inhiben OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar la concentración plasmática de velpatasvir. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre VELPANAT y medicamentos inhibidores de la glucoproteína P, BCRP, OATP o CYP450. VELPANAT puede administrarse concomitantemente con inhibidores de la glucoproteína P, BCRP, OATP y CYP.
Pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K
Dado que la función hepática puede alterarse durante el tratamiento con VELPANAT, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los valores del tiempo de protrombina normalizado internacional (TPNI) en los pacientes.
Influencia de los antivirales de acción directa sobre medicamentos metabolizados por el hígado
La farmacocinética de medicamentos metabolizados por el hígado (por ejemplo, inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por cambios en la función hepática durante la terapia con antivirales de acción directa, relacionados con la eliminación del VHC.
Medicamentos sin interacciones clínicamente relevantes con sofosbuvir/velpatasvir
Basado en estudios de interacción medicamentosa realizados con sofosbuvir o velpatasvir, no se han observado ni se esperan interacciones clínicamente relevantes con los siguientes medicamentos:
Sofosbuvir / velpatasvir: atazanavir / ritonavir, buprenorfina / naloxona, ciclosporina, darunavir / ritonavir, dolutegravir, elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamida, emtricitabina, metadona, naltrexona o raltegravir.
Sofosbuvir: etinilestradiol / norgestimato o tacrolimus.
Velpatasvir: etinilestradiol / norgestimato, ketoconazol o pravastatina.
Interacción de VELPANAT con otros medicamentos
La tabla 6 contiene una lista de interacciones clínicamente relevantes establecidas o potenciales con otros medicamentos (donde el intervalo de confianza del 90 % [IC] de la razón de las medias geométricas calculadas mediante el método de mínimos cuadrados [GLSM] se encuentra dentro de «↔», aumentó «↑» o disminuyó «↓» dentro de los límites definidos de interacción). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con sofosbuvir/velpatasvir o con velpatasvir y sofosbuvir como sustancias individuales, o son interacciones previstas para sofosbuvir/velpatasvir. La tabla no es exhaustiva.
Interacción del medicamento VELPANAT con otros medicamentos
Tabla 6
| Medicamentos según indicaciones terapéuticas/Mecanismo de interacción posible |
Efecto sobre la concentración de medicamentos. Relación media (IC 90 %)a,b |
Recomendaciones sobre la administración concomitante con el medicamento VELPANAT |
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| Sustancia activa |
Cmax |
AUC |
Cmin |
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| SUSTANCIAS QUE REDUCEN LA ACIDEZ |
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| La solubilidad del velpatasvir disminuye al aumentar el pH. Se espera que los medicamentos que aumentan el pH gástrico reduzcan la concentración de velpatasvir |
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| Antiácidos |
|||||||||||||
| Por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; carbonato de calcio (aumento del pH gástrico) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera. ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
Se recomienda hacer una pausa de 4 horas entre la administración de antiácidos y VELPANAT |
|||||||||||
| Antagonistas del receptor H2 |
|||||||||||||
| Famotidina (dosis única de 40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir (dosis única de 400/100 mg)c Famotidina administrada simultáneamente con el medicamento de sofosbuvir y velpatasvird Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae (aumento del pH gástrico) |
Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
Los antagonistas del receptor H2 pueden administrarse simultáneamente o por separado del medicamento VELPANAT en dosis que no excedan las equivalentes a famotidina 40 mg dos veces al día. |
|||||||||
| Velpatasvir |
↓ 0,80 (0,70, 0,91) |
↓ 0,81 (0,71, 0,91) |
|||||||||||
| Famotidina (dosis única de 40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir (dosis única de 400/100 mg)c Administración de famotidina 12 horas antes del medicamento de sofosbuvir y velpatasvird (aumento del pH gástrico) |
Sofosbuvir |
↓ 0,77 (0,68, 0,87) |
↓ 0,80 (0,73, 0,88) |
||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Inhibidores de la bomba de protones |
|||||||||||||
| Omeprazol (20 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (dosis única de 400/100 mg en ayunas)c Omeprazol administrado simultáneamente con el medicamento de sofosbuvir y velpatasvird Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole (aumento del pH gástrico) |
Sofosbuvir |
↓ 0,66 (0,55, 0,78) |
↓ 0,71 (0,60, 0,83) |
No se recomienda la administración concomitante con inhibidores de la bomba de protones. Si la administración concomitante es necesaria, VELPANAT debe tomarse con alimentos y 4 horas antes de la administración del inhibidor de la bomba de protones en dosis máximas equivalentes a omeprazol 20 mg |
|||||||||
| Velpatasvir |
↓ 0,63 (0,50, 0,78) |
↓ 0,64 (0,52, 0,79) |
|||||||||||
| Omeprazol (20 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (dosis única de 400/100 mg después de comer)c Administración de omeprazol 4 horas después del medicamento de sofosbuvir y velpatasvird (aumento del pH gástrico) |
Sofosbuvir |
↓ 0,79 (0,68, 0,92) |
↔ |
||||||||||
| Velpatasvir |
↓ 0,67 (0,58, 0,78) |
↓ 0,74 (0,63, 0,86) |
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| ANTIARRÍTMICOS |
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| Amiodarona |
La interacción no se ha estudiado. El efecto sobre las concentraciones de amiodarona, velpatasvir y sofosbuvir es desconocido. |
La administración concomitante de amiodarona con un régimen que contenga sofosbuvir puede provocar bradicardia sintomática grave. Debe administrarse solo si no hay otras alternativas disponibles. Se recomienda una vigilancia estrecha si este medicamento se administra con VELPANAT (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). |
|||||||||||
| Digoxina |
La interacción solo se ha estudiado con velpatasvir. Se espera: ↔ Sofosbuvir |
La administración concomitante del medicamento VELPANAT con digoxina puede aumentar la concentración de digoxina. Se debe tener precaución y controlar las concentraciones terapéuticas de digoxina si se administra junto con VELPANAT. |
|||||||||||
| Digoxina (dosis única de 0,25 mg)f /velpatasvir (dosis única de 100 mg) (inhibición de la glucoproteína P) |
No se ha estudiado el efecto sobre la exposición al velpatasvir Se espera: ↔ Velpatasvir |
||||||||||||
| Se observa: Digoxina |
↑ 1,9 (1,7, 2,1) |
↑ 1,3 (1,1, 1,6) |
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| ANTICOAGULANTES |
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| Dabigatrán etexilato (inhibición de la glucoproteína P) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ Dabigatrán ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir |
Se recomienda realizar un seguimiento clínico para detectar signos de hemorragia y anemia si se administra dabigatrán etexilato junto con VELPANAT. Una prueba de coagulación permite identificar pacientes con mayor riesgo de hemorragia debido al aumento de la exposición al dabigatrán. |
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| Antagonistas de la vitamina K |
La interacción no se ha estudiado. |
Se recomienda una vigilancia estrecha del INR con todos los antagonistas de la vitamina K. La causa son los cambios en la función hepática durante el tratamiento con VELPANAT. |
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| ANTICONVULSIVANTES |
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| Carbamazepina Fenitoína Fenobarbital (inducción de la glucoproteína P y CYP) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
La administración del medicamento VELPANAT está contraindicada con carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, inductores activos de la glucoproteína P y CYP (ver sección «Contraindicaciones»). |
|||||||||||
| Carbamazepina (inducción |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Velpatasvir |
La administración del medicamento VELPANAT está contraindicada con carbamazepina (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Se observa: Sofosbuvir |
↓ 0,52 (0,43, 0,62) |
↓ 0,52 (0,46, 0,59) |
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| Oxcarbazepina (inducción |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
Se espera que la administración concomitante del medicamento de sofosbuvir y velpatasvir con oxcarbazepina reduzca la concentración de sofosbuvir y velpatasvir, provocando una disminución del efecto terapéutico de VELPANAT. No se recomienda la administración concomitante (ver sección «Precauciones de uso»). |
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| ANTIFÚNGICOS |
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| Cetoconazol |
La interacción solo se ha estudiado con velpatasvir. Se espera: ↔ Sofosbuvir |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni del cetoconazol. |
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| Cetoconazol (200 mg 2 veces al día)/velpatasvir (dosis única de 100 mg)d (inhibición de la glucoproteína P y CYP) Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole |
No se ha estudiado el efecto sobre la exposición al cetoconazol. Se espera: ↔ Cetoconazol |
||||||||||||
| Se observa: Velpatasvir |
↑ 1,3 (1,0, 1,6) |
↑ 1,7 (1,4, 2,2) |
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| ANTIMICOBACTERIANOS |
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| Rifampicina (600 mg una vez al día)/sofosbuvir (dosis única de 400 mg)d (inducción de la glucoproteína P y CYP) |
No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a la rifampicina. Se espera: ↔ Rifampicina |
La administración concomitante del medicamento VELPANAT con rifampicina, inductores activos de la glucoproteína P y CYP, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Se observa: Sofosbuvir |
↓ 0,23 (0,19, 0,29) |
↓ 0,28 (0,24, 0,32) |
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| Rifampicina (600 mg una vez al día)/velpatasvir (dosis única de 100 mg) (inducción de la glucoproteína P y CYP) |
No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a la rifampicina. Se espera: ↔ Rifampicina |
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| Se observa: Velpatasvir |
↓ 0,29 (0,23, 0,37) |
↓ 0,18 (0,15, 0,22) |
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| Rifabutina (inducción de la glucoproteína P y CYP) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Velpatasvir |
La administración concomitante del medicamento VELPANAT con rifabutina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
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| Se observa: Sofosbuvir |
↓ 0,64 (0,53, 0,77) |
↓ 0,76 (0,63, 0,91) |
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| Rifapentina (inducción de la glucoproteína P y CYP) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
Se espera que la administración concomitante del medicamento VELPANAT con rifapentina reduzca la concentración de sofosbuvir y velpatasvir, provocando una disminución del efecto terapéutico de VELPANAT. No se recomienda la administración concomitante (ver sección «Precauciones de uso»). |
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| ANTIVIRALES DEL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA |
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| Tenofovir disoproxilo fumarato |
El medicamento VELPANAT mostró un aumento en la exposición al tenofovir (inhibición de la glucoproteína P). El aumento en la exposición al tenofovir (AUC y Cmax) fue de aproximadamente 40–80 % durante la administración concomitante con VELPANAT y tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina en diferentes regímenes de tratamiento del VIH. Los pacientes que toman tenofovir disoproxilo fumarato concomitantemente con VELPANAT deben estar bajo observación para detectar reacciones adversas relacionadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato. Las recomendaciones para el seguimiento de la función renal se encuentran en las instrucciones para uso médico de medicamentos que contienen tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección «Precauciones de uso»). |
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| Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (600/200/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Efavirenz |
↔ |
↔ |
↔ |
Se espera que la administración concomitante del medicamento VELPANAT con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato reduzca la concentración de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante de VELPANAT con regímenes que incluyan efavirenz (ver sección «Precauciones de uso»). |
||||||||
| Sofosbuvir |
↑ 1,2 (1,1, 1,7) |
↔ |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↓ 0,53 (0,43, 0,64) |
↓ 0,47 (0,39, 0,57) |
↓ 0,43 (0,36, 0,52) |
||||||||||
| Efavirenz/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato (200/25/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Rilpivirina |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis de sofosbuvir y velpatasvir ni de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxilo fumarato. |
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| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||
| ANTIVIRALES DEL VIH: INHIBIDORES DE PROTEASA DEL VIH |
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| Atazanavir, potenciado con ritonavir (300/100 mg una vez al día) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Atazanavir |
↔ |
↔ |
↑ 1,4 (1,2, 1,6) |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT, atazanavir (potenciado con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato. |
||||||||
| Ritonavir |
↔ |
↑ 1,3 (1,5, 1,4) |
|||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↑ 1,6 (1,4, 1,7) |
↑ 2,4 (2,2, 2,6) |
↑ 4,0 (3,6, 4,5) |
||||||||||
| Darunavir, potenciado con ritonavir (800/100 mg una vez al día) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Darunavir |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT, darunavir (potenciado con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato. |
||||||||
| Ritonavir |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||
| Sofosbuvir |
↓ 0,62 (0,54, 0,71) |
↓ 0,72 (0,66, 0,80) |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↓ 0,76 (0,65, 0,89) |
↔ |
↔ |
||||||||||
| Lopinavir, potenciado con ritonavir (4×200 mg/50 mg una vez al día) + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Lopinavir |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT, lopinavir (potenciado con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato. |
||||||||
| Ritonavir |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||
| Sofosbuvir |
↓ 0,59 (0,49, 0,71) |
↓ 0,7 (0,6, 0,8) |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↓ 0,70 (0,59, 0,83) |
↔ |
↑ 1,6 (1,4, 1,9) |
||||||||||
| ANTIVIRALES DEL VIH: INHIBIDORES DE INTEGRASA |
|||||||||||||
| Raltegravir (400 mg 2 veces al día)g + emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Raltegravir |
↔ |
↔ |
↓ 0,79 (0,42, 1,5) |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato. |
||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato (150/150/200/10 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Elvitegravir |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato. |
||||||||
| Cobicistat |
↔ |
↔ |
↑ 2,0 (1,7, 2,5) |
||||||||||
| Tenofovir alafenamida |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↑ 1,3 (1,2, 1,5) |
↑ 1,5 (1,4, 1,7) |
↑ 1,6 (1,4, 1,8) |
||||||||||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (150/150/200/300 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)c, d |
Elvitegravir |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato. |
||||||||
| Cobicistat |
↔ |
↑ 1,2 (1,2, 1,3) |
↑ 1,7 (1,5, 1,9) |
||||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
||||||||||
| Dolutegravir (50 mg una vez al día)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día) |
Dolutegravir |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de dolutegravir. |
||||||||
| Sofosbuvir |
↔ |
↔ |
|||||||||||
| Velpatasvir |
↔ |
↔ |
↔ |
||||||||||
| PRODUCTOS A BASE DE HIERBAS |
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| Hypericum perforatum (inducción de la glucoproteína P y CYP) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir |
La administración concomitante del medicamento VELPANAT con Hypericum perforatum, un inductor activo de la glucoproteína P y CYP, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). |
|||||||||||
| INHIBIDORES DE LA REDUCTASA HMG-CoA |
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| Atorvastatina (dosis única de 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)d |
Se observa: Atorvastatina |
↑ 1,7 (1,5, 1,9) |
↑ 1,5 (1,5, 1,6) |
No es necesario ajustar la dosis de VELPANAT ni de atorvastatina |
|||||||||
| Rosuvastatina |
La interacción solo se ha estudiado con velpatasvir. Se espera: ↔ Sofosbuvir |
La administración concomitante del medicamento VELPANAT con rosuvastatina aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que se asocia con un mayor riesgo de miopatía, incluido el rabdomiólisis. Se puede administrar rosuvastatina en dosis que no excedan 10 mg junto con VELPANAT. |
|||||||||||
| Rosuvastatina (dosis única de 10 mg)/velpatasvir (100 mg una vez al día)d (inhibición de OATP1B y BCRP) |
Se observa: Rosuvastatina |
↑ 2,6 (2,3, 2,9) |
↑ 2,7 (2,5, 2,9) |
||||||||||
| No se ha estudiado el efecto sobre la exposición al velpatasvir Se espera: ↔ Velpatasvir |
|||||||||||||
| Pravastatina |
La interacción solo se ha estudiado con velpatasvir. Se espera: ↔ Sofosbuvir |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de pravastatina. |
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| Pravastatina (dosis única de 40 mg)/velpatasvir (100 mg una vez al día)d (inhibición de OATP1B) |
Se observa: Pravastatina |
↑ 1,3 (1,1, 1,5) |
↑ 1,4 (1,2, 1,5) |
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| No se ha estudiado el efecto sobre la exposición al velpatasvir Se espera: ↔ Velpatasvir |
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| Otras estatinas |
Se espera: ↑ Estatinas |
No se puede excluir la interacción con otros inhibidores de la reductasa HMG-CoA. En caso de administración concomitante con VELPANAT, se debe realizar una vigilancia estrecha para detectar reacciones adversas derivadas del uso de estatinas y considerar la posibilidad de reducir la dosis de estatinas si es necesario. |
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| ANALGÉSICOS NARCÓTICOS |
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| Metadona (terapia con metadona [de 30 a 130 mg al día])/sofosbuvir (400 mg una vez al día)d |
Metadona R |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de metadona. |
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| Metadona S |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Sofosbuvir |
↔ |
↑ 1,3 (1,0, 1,7) |
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| Metadona |
La interacción solo se ha estudiado con sofosbuvir. Se espera: ↔ Velpatasvir |
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| INMUNOSUPRESORES |
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| Ciclosporina (dosis única de 600 mg)/sofosbuvir (dosis única de 400 mg)f |
Ciclosporina |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de ciclosporina. Posteriormente puede ser necesario un seguimiento estrecho y posiblemente un ajuste de la dosis de ciclosporina. |
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| Sofosbuvir |
↑ 2,5 (1,9, 3,5) |
↑ 4,5 (3,3, 6,3) |
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| Ciclosporina (dosis única de 600 mg)f/velpatasvir (dosis única de 100 mg)d |
Ciclosporina |
↔ |
↓ 0,88 (0,78, 1,0) |
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| Velpatasvir |
↑ 1,6 (1,2, 2,0) |
↑ 2,0 (1,5, 2,7) |
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| Tacrolimus (dosis única de 5 mg)f/sofosbuvir (dosis única de 400 mg)d |
Tacrolimus |
↓ 0,73 (0,59, 0,90) |
↑ 1,1 (0,84, 1,4) |
No es necesario ajustar las dosis del medicamento VELPANAT ni de tacrolimus. Posteriormente puede ser necesario un seguimiento estrecho y posiblemente un ajuste de la dosis de tacrolimus. |
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| Sofosbuvir |
↓ 0,97 (0,65, 1,4) |
↑ 1,1 (0,81, 1,6) |
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| Tacrolimus |
No se ha estudiado el efecto sobre la exposición al velpatasvir. Se espera: ↔ Velpatasvir |
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| ANTICONCEPTIVOS ORALES |
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| Norgestimato/etinilestradiol (norgestimato 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etinilestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg una vez al día)d |
Norelgestromina |
↔ |
↔ |
↔ |
No es necesario ajustar las dosis de anticonceptivos orales. |
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| Norgestrel |
↔ |
↑ 1,2 (0,98, 1,5) |
↑ 1,2 (1,0, 1,5) |
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| Etinilestradiol |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Norgestimato/etinilestradiol (norgestimato 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etinilestradiol 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg una vez al día)d |
Norelgestromina |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Norgestrel |
↔ |
↔ |
↔ |
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| Etinilestradiol |
↑ 1,4 (1,2, 1,7) |
↔ |
↓ 0,83 (0,65, 1,1) |
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a Relación media (IC del 90 %) de la farmacocinética de los medicamentos administrados simultáneamente para los medicamentos en estudio por separado o en combinación. Sin efecto = 1,00.
b Todos los estudios de interacción se realizaron con voluntarios sanos.
c Tomar como sofosbuvir y velpatasvir
d Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 70-143 %.
e Estos medicamentos pertenecen a una clase en la que se puede predecir una interacción similar.
f Límite de bioequivalencia/equivalencia: 80-125 %.
g Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 50-200 %.
Uso en grupos específicos de población
Personas que consumen drogas inyectables, incluidas aquellas que reciben tratamiento farmacológico asistido (TFA) para trastorno por uso de opioides
Basándose en los datos del estudio de Fase 2 SIMPLIFY, la seguridad y eficacia del uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes que informaron por sí mismos sobre el consumo de drogas inyectables, incluidos aquellos que recibían simultáneamente TFA, fueron similares al perfil conocido de seguridad y eficacia de VEPANAT. No se recomienda ajustar la dosis de VEPANAT en pacientes que consumen drogas inyectables, incluidos aquellos en tratamiento TFA para trastorno por uso de opioides.
Características de uso.
No se debe administrar el medicamento Velpanat concomitantemente con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.
Bradicardia grave y bloqueo cardíaco
Se han observado casos potencialmente mortales de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando se administra sofosbuvir en combinación con amiodarona. La bradicardia generalmente se presenta desde unas pocas horas hasta varios días después del inicio del tratamiento, aunque algunos casos con aparición tardía se han notificado principalmente dentro de las primeras 2 semanas del inicio del tratamiento del hepatitis viral C.
La amiodarona solo debe administrarse a pacientes que estén recibiendo el medicamento Velpanat si las terapias antiarrítmicas alternativas son mal toleradas o están contraindicadas.
Si es necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda que los pacientes sean monitoreados cardíacamente en un entorno hospitalario durante las primeras 48 horas de administración conjunta, seguido de un control ambulatorio o autovigilancia del ritmo cardíaco diariamente durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.
Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, es necesario un adecuado seguimiento en pacientes que hayan interrumpido la amiodarona en los últimos meses y que comiencen el tratamiento con el medicamento Velpanat.
Todos los pacientes que reciban el medicamento Velpanat en combinación con amiodarona, con o sin otros medicamentos que reduzcan la frecuencia cardíaca, deben ser informados sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco y se les debe recomendar buscar atención médica inmediata si presentan tales síntomas.
Pacientes con fracaso previo al tratamiento con un inhibidor NS5A
No existen datos clínicos que respalden la eficacia del uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con fracaso previo al tratamiento con otro inhibidor NS5A. Sin embargo, basándose en las variantes asociadas a resistencia (VAR) NS5A comúnmente observadas en pacientes con fracaso previo a otros inhibidores NS5A, la farmacología in vitro de velpatasvir y los resultados del tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir en pacientes previamente no tratados con inhibidores NS5A que tenían VAR NS5A basales incluidos en el estudio ASTRAL, puede considerarse el tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir más ribavirina durante 24 semanas en pacientes con fracaso previo al tratamiento con un inhibidor NS5A o en aquellos considerados de alto riesgo de progresión de la enfermedad y para quienes no existen alternativas terapéuticas.
Alteraciones renales
No se requiere ajuste de dosis del medicamento Velpanat en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas. No se ha estudiado la seguridad del medicamento Velpanat en pacientes con alteraciones renales graves (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) o con enfermedad renal terminal que requiera hemodiálisis. Si el medicamento de sofosbuvir y velpatasvir se administra en combinación con ribavirina, véase también la información de uso de ribavirina en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (véase la sección «Farmacocinética»).
Uso con inductores de la glucoproteína P o CYP de actividad moderada
Los medicamentos que son inductores de la glucoproteína P o del CYP de actividad moderada (por ejemplo, oxcarbazepina, modafinilo o efavirenz) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, lo que podría resultar en una disminución del efecto terapéutico del medicamento Velpanat. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con Velpanat (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Uso con regímenes antirretrovirales específicos para el VIH
El medicamento Velpanat ha demostrado aumentar la exposición al tenofovir, especialmente cuando se administra junto con regímenes de tratamiento del VIH que contienen tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxil fumarato cuando se administra junto con el medicamento Velpanat y un potenciador farmacocinético. Debe considerarse cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios potenciales del uso concomitante del medicamento Velpanat con un comprimido de dosis fija que contenga la combinación de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con riesgo aumentado de alteración de la función renal. Los pacientes que reciban Velpanat junto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado deben ser vigilados por posibles reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Para recomendaciones sobre el seguimiento de la función renal, véase la información de uso del tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Coinfección VHC/VHB (virus de la hepatitis B)
Durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales. Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben ser sometidos a cribado para detectar VHB. Los pacientes con coinfección VHC/VHB están en riesgo de reactivación del VHB y deben ser vigilados y tratados según las directrices clínicas vigentes.
Uso en pacientes con diabetes
Los pacientes diabéticos pueden experimentar una mejoría en el control de la glucemia, lo que puede provocar hipoglucemia sintomática tras iniciar el tratamiento con antivirales de acción directa para la hepatitis C (VHC). El nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes que comienzan la terapia antiviral de acción directa debe vigilarse cuidadosamente, especialmente durante los primeros 3 meses, y sus medicamentos antidiabéticos deben ajustarse si es necesario. El médico responsable del tratamiento antidiabético debe informarse sobre el inicio de la terapia antiviral de acción directa.
Cirrosis clase C según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte
No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del medicamento Velpanat en pacientes con cirrosis clase C según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»).
Pacientes con trasplante hepático
No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del medicamento Velpanat en el tratamiento de la infección por VHC en pacientes con hígado trasplantado. El tratamiento con Velpanat según la dosis recomendada (véase la sección «Posología y forma de administración») debe considerarse individualmente, evaluando cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos para cada paciente.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existe información o es limitada (menos de 300 casos de embarazo) sobre el uso de sofosbuvir, velpatasvir o del medicamento Velpanat durante el embarazo.
Sofosbuvir
Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos directos o indirectos sobre el sistema reproductivo.
No fue posible evaluar completamente los valores límite de exposición al sofosbuvir en ratas en comparación con la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.
Velpatasvir
Los estudios en animales no revelaron efectos tóxicos sobre el sistema reproductivo.
Como medida de precaución, no se recomienda el uso del medicamento Velpanat durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si el sofosbuvir, sus metabolitos o el velpatasvir se excretan en la leche materna humana.
Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran excreción de velpatasvir y metabolitos de sofosbuvir en la leche materna.
No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Por tanto, el medicamento Velpanat no debe administrarse a mujeres que estén lactando.
Función reproductiva
No hay datos disponibles sobre el efecto del medicamento Velpanat sobre la función reproductiva humana. Los estudios en animales no indican efectos adversos del sofosbuvir o del velpatasvir sobre la función reproductiva.
Si se administra ribavirina concomitantemente con el medicamento Velpanat, véanse las recomendaciones detalladas sobre embarazo, anticoncepción y lactancia en la información de uso de ribavirina.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Velpanat no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
La administración del medicamento Velpanat debe iniciarse y ser supervisada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por VHC.
Dosificación
La dosis recomendada del medicamento Velpanat es de 1 tableta que debe tomarse por vía oral una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»).
Tratamiento recomendado y su duración para todos los genotipos del VHC
Tabla 7
| Población de pacientes |
Tratamiento y duración |
| Pacientes sin cirrosis y pacientes con cirrosis compensada |
Velpanat durante 12 semanas Se puede considerar la posibilidad de añadir ribavirina para pacientes infectados con el genotipo 3 y cirrosis compensada (ver sección «Farmacodinámica») |
| Pacientes con cirrosis descompensada |
Velpanat + ribavirina durante 12 semanas |
a Incluye pacientes con coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pacientes con recidiva de VHC tras el trasplante hepático (ver sección «Instrucciones de uso»).
Cuando se utilice en combinación con ribavirina, véase también el prospecto de ribavirina.
Las dosis indicadas a continuación se recomiendan si se divide la ribavirina en dos dosis diarias y se toma junto con las comidas.
Recomendaciones de dosificación de ribavirina cuando se administra con VELPANAT en pacientes con cirrosis descompensada
Tabla 8
| Paciente |
Dosis de ribavirina |
| Cirrosis clase B según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte antes del trasplante |
1000 mg al día para pacientes con peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥ 75 kg |
| Cirrosis clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte antes del trasplante Cirrosis clase C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte después del trasplante |
Dosis inicial de 600 mg, que puede ajustarse hasta un máximo de 1000/1200 mg (1000 mg para pacientes con peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥ 75 kg), si se tolera bien. Si la dosis inicial no se tolera adecuadamente, debe reducirse según las indicaciones clínicas basadas en los niveles de hemoglobina. |
La dosis recomendada de ribavirina para pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis compensada (antes o después del trasplante) es de 1000/1200 mg (1000 mg para pacientes con peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥ 75 kg).
Para modificaciones de la dosis de ribavirina, véase el prospecto de ribavirina.
Si se produce vómito dentro de las 3 horas posteriores a la ingestión del medicamento, los pacientes deben tomar una tableta adicional de VELPANAT. Si el vómito ocurre más de 3 horas después de la ingestión del medicamento, no es necesario tomar una dosis adicional de VELPANAT (véase la sección «Farmacodinámica»).
Si se omite una dosis de VELPANAT y han transcurrido menos de 18 horas desde la hora habitual de ingestión, se debe indicar a los pacientes que tomen la tableta lo antes posible y luego tomen la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, los pacientes deben esperar y tomar la siguiente dosis de VELPANAT a la hora habitual. Los pacientes no deben tomar una dosis doble de VELPANAT.
Pacientes con fracaso previo al tratamiento con inhibidores de NS5A
Puede considerarse el tratamiento con VELPANAT + ribavirina durante 24 semanas (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función renal
No se requiere ajuste de la dosis de VELPANAT en pacientes con alteraciones renales leves o moderadas. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de VELPANAT en pacientes con alteración renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) o con enfermedad renal terminal que requiera hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis de VELPANAT en pacientes con alteraciones hepáticas leves, moderadas o graves (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh). La seguridad y eficacia de VELPANAT se han evaluado en pacientes con cirrosis clase B según la clasificación de Child-Pugh, pero no en pacientes con cirrosis clase C (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Propiedades farmacoterapéuticas» y «Reacciones adversas»).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de VELPANAT en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Vía de administración
Para uso oral.
Debe administrarse por vía oral con o sin alimentos. Los pacientes deben tragar la tableta entera (véase la sección «Farmacocinética»). Debido al sabor amargo, no se recomienda masticar ni triturar la tableta recubierta con película.
Niños
La seguridad y eficacia de VELPANAT en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosificación.
La dosis más alta documentada de sofosbuvir y velpatasvir fue de 1200 mg y 500 mg en dosis única, respectivamente. En estos estudios con voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos con estos niveles de dosis, y los eventos adversos fueron similares en frecuencia e intensidad a los registrados en los grupos placebo. Los efectos de dosis o exposiciones más altas son desconocidos.
No existe un antídoto específico para la sobredosificación con VELPANAT. En caso de sobredosificación, el paciente debe permanecer bajo observación para detectar signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas de soporte generales, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el metabolito circulante predominante de sofosbuvir, GS-331007, con un coeficiente de extracción del 53 %. Es poco probable que la hemodiálisis elimine significativamente el velpatasvir, ya que este se une fuertemente a las proteínas plasmáticas.
Reacciones adversas.
Resumen breve del perfil de seguridad
La evaluación de la seguridad de sofosbuvir y velpatasvir se basa en datos combinados de estudios clínicos de fase 3 en pacientes con infección por VHC genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 (con o sin cirrosis compensada), incluyendo 1035 pacientes que recibieron el medicamento sofosbuvir y velpatasvir durante 12 semanas.
La proporción de pacientes que interrumpieron definitivamente el tratamiento debido a eventos adversos fue del 0,2 %, y la proporción de pacientes con eventos adversos graves observados fue del 3,2 % entre los pacientes que recibieron sofosbuvir y velpatasvir durante 12 semanas. En los estudios clínicos, los eventos adversos notificados más frecuentes (frecuencia ≥ 10 %) durante el tratamiento con sofosbuvir y velpatasvir durante 12 semanas fueron cefalea, fatiga y náuseas. Estos y otros eventos adversos se notificaron con frecuencias similares en pacientes que recibieron placebo y en aquellos que recibieron sofosbuvir y velpatasvir.
Experiencia en estudios clínicos
Reacciones adversas en pacientes que consumen drogas inyectables, incluidos aquellos que reciben tratamiento farmacológico asistido (TFA) para trastorno relacionado con el uso de opioides
La seguridad del uso de sofosbuvir/velpatasvir en personas que consumen drogas inyectables se basa en un estudio abierto de fase 2 (SIMPLIFY), en el que participaron 103 pacientes adultos con infección crónica por hepatitis C tipos 1, 2, 3 y 4.
Los pacientes que informaron por su cuenta sobre el consumo de drogas inyectables durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento fueron elegibles para participar y recibieron tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas. El estudio incluyó un subgrupo de 58 pacientes que recibieron TFA para trastorno relacionado con el uso de opioides.
Las reacciones adversas observadas en el estudio SIMPLIFY, tanto en general como en pacientes que recibieron TFA, fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de sofosbuvir/velpatasvir. Las reacciones adversas más frecuentes en general fueron fatiga (18 %), náuseas (13 %) y cefalea (11 %). En ningún paciente se observaron reacciones adversas que condujeran a la interrupción definitiva del tratamiento.
Lista de eventos adversos
Las reacciones adversas observadas con el uso de medicamentos que contienen sofosbuvir/velpatasvir se basan en datos de seguridad obtenidos de estudios clínicos y de la experiencia postcomercialización.
Todas las reacciones adversas se presentan en la tabla 10. Las reacciones adversas se indican por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy rara (< 1/10.000).
Reacciones adversas medicamentosas notificadas con el uso de medicamentos que contienen sofosbuvir/velpatasvir
Tabla 9
| Frecuencia |
Reacción adversa al medicamento |
| Desde la piel y los tejidos subcutáneos |
|
| Frecuente |
Erupción1 |
| No frecuente |
Angioedema1 |
1 Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización de medicamentos que contienen sofosbuvir/velpatasvir.
Pacientes con cirrosis descompensada
El perfil de seguridad del medicamento sofosbuvir y velpatasvir se evaluó en un estudio abierto en el que pacientes con cirrosis clase B según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte recibieron el medicamento sofosbuvir y velpatasvir durante 12 semanas (n = 90), sofosbuvir y velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas (n = 87) o sofosbuvir y velpatasvir durante 24 semanas (n = 90). Los eventos adversos observados correspondieron a las complicaciones clínicas esperadas de la enfermedad hepática descompensada o al perfil de toxicidad conocido de la ribavirina en pacientes que recibieron sofosbuvir y velpatasvir en combinación con ribavirina.
De los 87 pacientes tratados con sofosbuvir y velpatasvir + ribavirina durante 12 semanas, la disminución de hemoglobina a menos de 10 g/dL y 8,5 g/dL durante el tratamiento se observó en el 23 % y 7 % de los pacientes, respectivamente. El tratamiento con ribavirina tuvo que interrumpirse en el 15 % de los pacientes debido a eventos adversos.
Pacientes con alteración de la función renal
La seguridad del medicamento que contiene sofosbuvir/velpatasvir se evaluó en un estudio con 59 pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) que requerían diálisis. En estas condiciones, la exposición al metabolito de sofosbuvir GS-331007 aumentó 20 veces, superando los niveles en los que se observaron reacciones adversas en estudios preclínicos. En este conjunto limitado de datos de seguridad clínica, la frecuencia de eventos adversos y de casos letales no fue claramente mayor de lo esperado en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET).
Descripción de reacciones adversas individuales
Arritmia cardíaca
Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco con el uso de medicamentos que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona y/u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
Alteraciones cutáneas
Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson
Notificación de reacciones adversas sospechadas
Es importante notificar las reacciones adversas potenciales tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.
Periodo de validez
3 años.
Condiciones de conservación
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase
28 comprimidos recubiertos con película, en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de polipropileno con sistema de seguridad para niños. Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
Natco Pharma Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.