Velpanat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VELPANAT

Composizione:

Principi attivi: sofosbuvir, velpatasvir;

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir
(nella forma di dispersione solida al 50% m/m di velpatasvir);

Eccipienti: copovidone; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; magnesio stearato; Opadry II 85F505153 Blue (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, colorante FD&C Blue No. 1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore blu, forma ovale, con impresso «S» su un lato e «V» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV).

Codice ATC J05A P55.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA-polimerasi RNA-dipendente NS5B del virus dell'epatite C (HCV), enzima essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è un farmaco prodrugo di tipo nucleotidico che subisce un metabolismo intracellulare per formare il metabolita farmacologicamente attivo, un analogo dell'uridina trifosfato (GS-461203), il quale può essere incorporato nella RNA HCV dalla polimerasi NS5B e agire come terminatore della sintesi della catena. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non inibisce le polimerasi del DNA e dell'RNA umane e non inibisce la polimerasi mitocondriale dell'RNA.

Velpatasvir è un inibitore del virus dell'epatite C il cui bersaglio è la proteina NS5A dell'HCV, fondamentale per la replicazione dell'RNA e l'assemblaggio dei virioni HCV. Studi in vitro sulla resistenza selettiva e sulla resistenza crociata indicano che il meccanismo d'azione di velpatasvir è diretto contro NS5A.

Attività antivirale

I valori di concentrazione efficace al 50% (EC50) di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi completi o chimere codificanti sequenze NS5B e NS5A di ceppi di laboratorio sono riportati nella Tabella 1. I valori EC50 di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di isolati clinici sono riportati nella Tabella 2.

Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi completi o chimere di laboratorio

Tabella 1

N/D = non disponibili.

a Valore medio di diversi esperimenti con un singolo replicone sperimentale.

b Per i test sono stati utilizzati repliconi chimera stabili 1b contenenti geni NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a.

c Dati ottenuti da diversi ceppi di repliconi NS5A a lunghezza intera o repliconi chimera NS5A contenenti geni NS5A completi con i polimorfismi L31 o M31.

d Dati ottenuti da un replicone chimera NS5A contenente gli amminoacidi NS5A 9-184.

Attività di sofosbuvir e velpatasvir nei confronti di repliconi transitori contenenti NS5A o NS5B da isolati clinici

Tabella 2

N/D = non disponibili.

La presenza del 40 % di siero umano non ha influenzato l'attività anti-HCV di sofosbuvir, ma ha ridotto di 13 volte l'attività anti-HCV di velpatasvir nei confronti dei repliconi HCV del genotipo 1a.

La valutazione di sofosbuvir in combinazione con velpatasvir non ha evidenziato alcun effetto antagonista in termini di riduzione dei livelli di RNA HCV nelle cellule con repliconi.

Resistenza

In colture cellulari

Sono stati selezionati repliconi HCV con sensibilità ridotta a sofosbuvir in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità a sofosbuvir era associata alla sostituzione primaria NS5B S282T in tutti i genotipi di repliconi studiati. La mutagenesi mirata del frammento sostituito S282T nei repliconi dei genotipi 1–6 ha determinato una riduzione della sensibilità a sofosbuvir da 2 a 18 volte e una riduzione della capacità replicativa del virus dall'89 al 99 % rispetto al tipo selvaggio corrispondente. Nei saggi biochimici, la capacità del trifosfato attivo di sofosbuvir (GS-461203) di inibire la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a che esprimeva la sostituzione S282T era inferiore rispetto alla capacità di inibire la polimerasi NS5B ricombinante del tipo selvaggio, come indicato da un aumento da 8,5 a 24 volte della concentrazione inibitoria del 50 % (IC50).

In condizioni in vitro, sono stati selezionati repliconi HCV con sensibilità ridotta a velpatasvir in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a e 6a. Le varianti selezionate nei siti associati alla resistenza di NS5A erano i posizioni 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 e 93. Le varianti associate alla resistenza (VAR) selezionate in 2 o più genotipi erano F28S, L31I/V e Y93H. La mutagenesi mirata delle note VAR di NS5A ha dimostrato che le sostituzioni che portavano a una riduzione della sensibilità a velpatasvir superiore a 100 volte erano M28G, A92K e Y93H/N/R/W nel genotipo 1a, A92K nel genotipo 1b, C92T e Y93H/N nel genotipo 2b, Y93H nel genotipo 3 e L31V e P32A/L/Q/R nel genotipo 6. Nessuna singola sostituzione testata nei genotipi 2a, 4a o 5a ha portato a una riduzione della sensibilità a velpatasvir superiore a 100 volte. Le combinazioni di queste varianti spesso mostravano una riduzione maggiore della sensibilità a velpatasvir rispetto alle singole VAR considerate singolarmente.

Nei trial clinici

Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

In un'analisi combinata dei dati di pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata che avevano ricevuto il medicinale Velpanat per 12 settimane in tre studi di fase 3,

12 pazienti (2 con genotipo 1 e 10 con genotipo 3) soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza a causa di mancata risposta virologica. Un ulteriore paziente con infezione HCV genotipo 3 al basale è stato reinfettato con HCV genotipo 1a in assenza di risposta virologica ed è stato escluso dall'analisi dei dati virologici. Nessun paziente con infezione HCV dei genotipi 2, 4, 5 o 6 ha mostrato mancata risposta virologica.

Dei due pazienti con infezione genotipo 1 e mancata risposta virologica, un paziente aveva un virus con insorgenza della VAR NS5A Y93N, mentre l'altro aveva un virus con insorgenza delle VAR NS5A L31I/V e Y93H in assenza di risposta virologica. Entrambi i pazienti avevano un'infezione virale basale con VAR NS5A. Nessuna VAR NS5B verso gli inibitori nucleosidici (NI) è stata osservata nei 2 pazienti in caso di mancata risposta.

Dei 10 pazienti con infezione genotipo 3 e mancata risposta virologica, la sostituzione Y93H è stata osservata in tutti i 10 pazienti in assenza di risposta (in 6 pazienti Y93H è emersa dopo il trattamento, mentre in 4 pazienti la presenza di Y93H era già documentata al basale e dopo il trattamento). Nessuna VAR NS5B verso gli NI è stata osservata nei 10 pazienti in caso di mancata risposta.

Pazienti con cirrosi scompensata

In uno studio di fase 3 su pazienti con cirrosi scompensata che ricevevano il medicinale + ribavirina per 12 settimane, 3 pazienti (1 con virus genotipo 1 e 2 con virus genotipo 3) soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza a causa di mancata risposta virologica. Nessun paziente con infezione HCV genotipo 2 o 4 nel gruppo trattato con il medicinale + ribavirina per 12 settimane ha mostrato mancata risposta virologica.

In un paziente con infezione HCV genotipo 1 e mancata risposta virologica non sono state osservate VAR NS5A o NS5B in assenza di risposta.

Dei due pazienti con virus genotipo 3 e mancata risposta virologica, in uno si è verificata l'insorgenza della VAR NS5A Y93H in assenza di risposta. Un altro paziente aveva un virus con sostituzione Y93H al basale e mancata risposta virologica, e inoltre sono emersi livelli bassi (< 5 %) di VAR NS5B verso gli NI N142T ed E237G in assenza di risposta. I dati di farmacocinetica di questo paziente indicavano mancato rispetto del regime terapeutico.

In questo studio, in due pazienti che avevano assunto il medicinale per 12 o 24 settimane senza ribavirina, è emersa la mutazione NS5B S282T a livello basso (< 5 %), insieme a L159F.

Impatto delle varianti basali associate alla resistenza HCV sui risultati del trattamento

Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata

Sono stati condotti analisi per studiare la relazione tra VAR NS5A presenti al basale e l'esito del trattamento nei pazienti senza cirrosi o con cirrosi compensata in tre studi clinici di fase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3). Dei 1035 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir nei tre studi clinici di fase 3, 1023 pazienti sono stati inclusi nell'analisi delle VAR NS5A; 7 pazienti sono stati esclusi perché non avevano né raggiunto la risposta virologica sostenuta (SVR12), né mostrato mancata risposta virologica; altri 5 pazienti sono stati esclusi a causa dell'impossibilità di sequenziare il gene NS5A. Nell'analisi combinata dei dati degli studi di fase 3, il virus di 380 su 1023 (37 %) pazienti presentava VAR NS5A al basale. I pazienti con infezione HCV genotipo 2, 4 e 6 avevano una maggiore prevalenza di VAR NS5A (rispettivamente 70 %, 63 % e 52 %) rispetto ai pazienti infettati con HCV genotipo 1 (23 %), genotipo 3 (16 %) e genotipo 5 (18 %).

Le VAR basali non hanno avuto un impatto significativo sulla frequenza di SVR12 nei pazienti con infezione HCV genotipo 1, 2, 4, 5 e 6, come riassunto brevemente nella tabella 3. I pazienti con infezione genotipo 3 e VAR NS5A Y93H al basale hanno mostrato una frequenza di SVR12 inferiore rispetto ai pazienti senza sostituzione Y93H, dopo l'assunzione del medicinale per 12 settimane, come riassunto brevemente nella tabella 4. Nello studio ASTRAL-3, la VAR Y93H è stata rilevata al basale nel 9 % dei pazienti trattati con il medicinale.

SVR12 nei pazienti con o senza VAR NS5A al basale, per genotipo HCV

(studi ASTRAL-1, ASTRAL-2 e ASTRAL-3)

Tabella 3

SVE12 nei pazienti con Y93H e senza Y93H al basale, valore limite

1 % (popolazione dell'analisi della resistenza), studio ASTRAL-3

Tabella 4

Le varianti NS5B conferenti resistenza alle NI S282T non sono state rilevate al basale nella sequenza NS5B di nessun paziente negli studi di fase 3. L'EBV12 è stata raggiunta in tutti e 77 i pazienti con varianti NS5B conferenti resistenza alle NI al basale, inclusi N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I e S282G+V321I.

Pazienti con cirrosi scompensata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte)

Sono stati condotti analisi per valutare la relazione tra le varianti NS5A conferenti resistenza alle NI presenti al basale e l'esito del trattamento nei pazienti con cirrosi scompensata in uno studio di fase 3 (ASTRAL-4). Dei 87 pazienti trattati con il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina, 85 sono stati inclusi nell'analisi delle varianti NS5A; 2 pazienti sono stati esclusi poiché non avevano né raggiunto l'EBV12 né mostrato una mancata risposta virologica. Tra i pazienti trattati con il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina per 12 settimane, il 29% (25 su 85) presentava al basale un'infezione virale con varianti NS5A: rispettivamente il 29% (19 su 66), il 75% (3 su 4), il 15% (2 su 13) e il 50% (1 su 2) dei pazienti con genotipo HCV 1, 2, 3 e 4.

L'EBV12 nei pazienti con o senza varianti NS5A al basale nel gruppo di trattamento con sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina per 12 settimane in questo studio è riportata nella Tabella 5.

EBV12 nei pazienti con o senza varianti NS5A al basale

per genotipo HCV (studio ASTRAL-4)

Tabella 5

In un paziente con virus genotipo 3, in cui erano presenti al basale VAR NS5A e per il quale non era stato raggiunto il RRV12, al basale era presente la sostituzione NS5A Y93H; la farmacocinetica di questo paziente era influenzata dalla mancata aderenza al regime terapeutico.

In tre pazienti nel gruppo di trattamento con il medicinale sofosbuvir e velpatasvir più ribavirina per 12 settimane, al basale erano presenti VAR NS5B nei confronti degli inibitori non nucleosidici (N142T e L159F); in tutti e tre i pazienti è stato raggiunto il RRV12.

Resistenza crociata

I dati degli studi in vitro indicano che la maggior parte delle VAR NS5A che determinano resistenza a ledipasvir e daclatasvir sono rimaste sensibili al velpatasvir. Il velpatasvir conserva attività completa contro la sostituzione S282T in NS5B associata alla resistenza al sofosbuvir, mentre tutte le sostituzioni in NS5A associate alla resistenza al velpatasvir sono risultate completamente sensibili al sofosbuvir. Sofo­sbuvir e velpatasvir sono risultati completamente attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con meccanismi d'azione diversi, ad esempio inibitori non nucleosidici di NS5B e inibitori della proteasi NS3. L'efficacia di sofosbuvir e velpatasvir non è stata valutata in pazienti che non avevano risposto a precedenti terapie con schemi contenenti un inibitore di NS5A.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga al compimento dell’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale sofosbuvir e velpatasvir in una o più sottopopolazioni pediatriche nel trattamento dell’epatite cronica C (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull’uso nei pazienti pediatrici).

Pazienti anziani

Gli studi clinici del medicinale sofosbuvir e velpatasvir hanno incluso 156 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (12 % del totale dei pazienti negli studi clinici di fase 3). La frequenza di risposta osservata nei pazienti di età ≥ 65 anni è stata simile a quella dei pazienti di età < 65 anni in tutti i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir sono state valutate in volontari adulti sani e in pazienti con epatite cronica C. Dopo somministrazione orale del medicinale sofosbuvir e velpatasvir, il sofosbuvir è stato rapidamente assorbito e la concentrazione mediana massima nel plasma è stata raggiunta dopo 1 ora. La concentrazione mediana massima di GS‑331007 nel plasma è stata raggiunta dopo 3 ore. La concentrazione mediana massima di velpatasvir nel plasma è stata raggiunta dopo 3 ore.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti con infezione da HCV, il valore medio dell’area sotto la curva farmacocinetica allo stato stazionario (AUC0‑24) per sofosbuvir (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) e velpatasvir (n = 1425) è stato rispettivamente di 1260, 13970 e 2970 ng•h/ml. I valori di Cmax allo stato stazionario per sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir sono stati rispettivamente di 566, 868 e 259 ng/ml. I valori di AUC0‑24 e Cmax per sofosbuvir e GS‑331007 sono risultati simili in volontari adulti sani e pazienti con HCV. Rispetto ai volontari sani (n = 331), i valori di AUC0‑24 e Cmax per velpatasvir sono risultati rispettivamente del 37 % e del 41 % più bassi nei pazienti infettati da HCV.

Effetto del cibo

Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di una dose singola di sofosbuvir e velpatasvir con un pasto medio (circa 600 kcal, 30 % grassi) o ricco di grassi (circa 800 kcal, 50 % grassi) ha determinato un aumento rispettivamente del 34 % e del 21 % dell’AUC0‑inf e del 31 % e del 5 % del Cmax per velpatasvir. Un contenuto medio o elevato di grassi nel pasto ha aumentato l’AUC0‑inf di sofosbuvir rispettivamente del 60 % e del 78 %, ma non ha influenzato in modo significativo il Cmax di sofosbuvir. Un contenuto medio o elevato di grassi nel pasto non ha modificato l’AUC0‑inf di GS‑331007, ma ha determinato una riduzione del Cmax rispettivamente del 25 % e del 37 %. La frequenza di risposta negli studi di fase 3 è stata simile nei pazienti infettati da HCV che hanno ricevuto sofosbuvir e velpatasvir indipendentemente dal pasto. Pertanto, il medicinale sofosbuvir e velpatasvir può essere somministrato indipendentemente dal cibo.

Distribuzione

Il sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa il 61–65 %, e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell’intervallo 1–20 mcg/ml. Il legame di GS‑331007 alle proteine plasmatiche umane è minimo. Dopo somministrazione orale singola a volontari sani di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, il rapporto tra le specie radioattive [14C] nel sangue e nel plasma è stato di circa 0,7.

Il velpatasvir si lega alle proteine plasmatiche umane per > 99,5 %, e il legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell’intervallo 0,09–1,8 mcg/ml. Dopo somministrazione orale singola a volontari adulti sani di 100 mg di [14C]-velpanat, il rapporto tra le specie radioattive [14C] nel sangue e nel plasma è stato compreso tra 0,52 e 0,67.

Biotrasformazione

Il sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato, producendo l’analogonucleosidico farmacologicamente attivo trifosfato GS‑461203. Il percorso di attivazione metabolica comprende l’idrolisi sequenziale del frammento estere di acido carbossilico, catalizzata dalla catepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e la scissione del fosforamidato da parte della proteina legante nucleotidi con triade istidinica (HINT1), seguita da fosforilazione attraverso la via biosintetica dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS‑331007, che non subisce un’efficace fosforilazione inversa ed è privo di attività contro HCV in vitro. Sofo­sbuvir e GS‑331007 non sono substrati né inibitori degli enzimi UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Dopo somministrazione orale singola di [14C]-sofosbuvir alla dose di 400 mg, GS‑331007 ha rappresentato > 90 % dell’esposizione sistemica totale.

Il velpatasvir è un substrato di CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4 con un metabolismo lento. Dopo somministrazione orale singola di [14C]-velpanat alla dose di 100 mg, la maggior parte (> 98 %) delle specie radioattive nel plasma è stata rappresentata dal farmaco inalterato. I metaboliti identificati nel plasma umano sono stati derivati monoidrossilati e demetilati di velpatasvir. Il velpatasvir inalterato è il composto principale escreto nelle feci.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-sofosbuvir alla dose di 400 mg, l’eliminazione media totale delle specie radioattive [14C] è stata > 92 %: circa l’80 %, il 14 % e il 2,5 % sono stati eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell’aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir eliminata nelle urine era costituita da GS‑331007 (78 %), mentre il 3,5 % era sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS‑331007. La semivita terminale mediana di sofosbuvir e GS‑331007 dopo somministrazione del medicinale sofosbuvir e velpatasvir è stata rispettivamente di 0,5 e 25 ore.

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-velpanat alla dose di 100 mg, l’eliminazione media totale delle specie radioattive [14C] è stata del 95 %: circa il 94 % e lo 0,4 % sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il velpatasvir inalterato è stato il composto principale nelle feci, rappresentando in media il 77 % della dose assunta; il velpatasvir monoidrossilato ha rappresentato il 5,9 % e il velpatasvir demetilato il 3,0 %. Questi dati indicano che l’escrezione del farmaco inalterato attraverso la bile è la via principale di eliminazione di velpatasvir. La semivita terminale mediana di velpatasvir dopo somministrazione del medicinale sofosbuvir e velpatasvir è stata di circa 15 ore.

Linearità/non linearità

I valori di AUC di velpatasvir aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell’intervallo 25–150 mg. I valori di AUC di sofosbuvir e GS‑331007 sono quasi proporzionali alle dosi nell’intervallo 200–1200 mg.

Potenziale interazione in vitro tra i medicinali sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori P-glicoproteina e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), mentre GS‑331007 non lo è. Velpatasvir è anche un substrato di OATP1B. In vitro, il metabolismo lento di velpatasvir è stato osservato mediato dagli isoenzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4.

Velpatasvir è un inibitore dei trasportatori P-glicoproteina, BCRP, OATP1B1 e OATP1B3; pertanto, il suo coinvolgimento nelle interazioni farmacologiche con questi trasportatori è principalmente limitato al processo di assorbimento. A concentrazioni clinicamente rilevanti nel plasma, velpatasvir non è un inibitore dei trasportatori epatici: pompa esportatrice di acidi biliari (BSEP), proteina cotrasportatrice sodio-taurocolato (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 o trasportatore di cationi organici (OCT) 1; né dei trasportatori renali: OCT2, OAT1, OAT3, proteina di efflusso multiresistenza 2 (MRP2) o proteina multiresistenza ed esportazione di tossine (MATE) 1; né degli isoenzimi CYP o degli enzimi uridina glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1.

Sofosbuvir e GS‑331007 non sono inibitori dei trasportatori P-glicoproteina, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS‑331007 non è un inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Farmacocinetica in popolazioni specifiche

Razza e sesso

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative in base alla razza o al sesso per sofosbuvir, GS‑331007 o velpatasvir.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati da HCV ha mostrato che, nell’intervallo di età analizzato (18–82 anni), l’età non ha avuto effetti clinici sull’esposizione a sofosbuvir, GS‑331007 o velpatasvir.

Compromissione renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti non infettati da HCV con compromissione renale lieve (eGFR ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73 m²) e grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), nonché in pazienti con insufficienza renale cronica terminale (IRCT) in trattamento con emodialisi, dopo somministrazione di una dose singola di sofosbuvir 400 mg. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), l’AUC0‑inf di sofosbuvir è risultata rispettivamente del 61 %, 107 % e 171 % più alta in caso di compromissione renale lieve, moderata o grave, mentre l’AUC0‑inf di GS‑331007 è risultata rispettivamente del 55 %, 88 % e 451 % più alta. Nei pazienti con IRCT, l’AUC0‑inf di sofosbuvir è risultata del 28 % più alta se sofosbuvir era stato somministrato 1 ora prima dell’emodialisi e del 60 % più alta se somministrato 1 ora dopo l’emodialisi. L’AUC0‑inf di GS‑331007 nei pazienti con IRCT che avevano assunto sofosbuvir 1 ora prima o 1 ora dopo l’emodialisi è risultata rispettivamente almeno 10 e 20 volte più alta. GS‑331007 è stato eliminato efficacemente durante l’emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa il 53 %. Durante una procedura di emodialisi di 4 ore dopo somministrazione orale singola di sofosbuvir 400 mg, è stata eliminata l’18 % della dose assunta (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata dopo somministrazione di una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti non infettati da HCV con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’AUCinf di velpatasvir è risultata del 50 % più alta nei pazienti con compromissione renale grave (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di trattamento con sofosbuvir 400 mg in pazienti infettati da HCV con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUC0‑24 di sofosbuvir è risultata rispettivamente del 126 % e 143 % più alta in caso di compromissione epatica moderata o grave, mentre l’AUC0‑24 di GS‑331007 è risultata rispettivamente del 18 % e 9 % più alta. L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati da HCV ha indicato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto effetti clinici sull’esposizione a sofosbuvir e GS‑331007.

La farmacocinetica di velpatasvir è stata studiata dopo somministrazione di una dose singola da 100 mg di velpatasvir in pazienti non infettati da HCV con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l’AUCinf di velpatasvir nel plasma è risultata simile nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati da HCV ha indicato che la cirrosi (inclusa la cirrosi scompensata) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a velpatasvir (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Peso corporeo

Il peso corporeo non ha un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a sofosbuvir o velpatasvir, secondo l’analisi farmacocinetica nella popolazione.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di sofosbuvir, GS‑331007 e velpatasvir nei bambini non è stata studiata (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Velpanat è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) negli adulti (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Uso con induttori attivi di P-glicoproteina e CYP

La somministrazione contemporanea di medicinali che sono potenti induttori di P-glicoproteina o del citocromo P450 (CYP) (ad esempio rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) è controindicata poiché può ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir e velpatasvir, portando a una perdita di efficacia del medicinale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché Velpanat contiene sofosbuvir e velpatasvir, tutte le interazioni precedentemente osservate con questi principi attivi somministrati singolarmente possono verificarsi anche con l’assunzione del medicinale Velpanat.

Potenziale effetto di Velpanat su altri medicinali

Velpatasvir è un inibitore dei trasportatori di farmaci: P-glicoproteina, proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), peptide di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La somministrazione concomitante di Velpanat con medicinali substrato di questi trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. Per esempi di interazioni con substrati sensibili della P-glicoproteina (digossina), BCRP (rosuvastatina) e OATP (pravastatina), vedere la tabella 6.

Potenziale effetto di altri medicinali su Velpanat

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori P-glicoproteina e BCRP. Velpatasvir è inoltre substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, il metabolismo di velpatasvir è mediato lentamente dagli isoenzimi CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono potenti induttori di P-glicoproteina o di CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, causando una diminuzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. La somministrazione contemporanea di tali medicinali con Velpanat è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori moderati di P-glicoproteina o di CYP (ad esempio osscarbazepina, modafinil o efavirenz) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, portando a una riduzione dell’effetto terapeutico di Velpanat. La somministrazione concomitante di tali medicinali con Velpanat non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono P-glicoproteina o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. Non sono previste interazioni clinicamente significative tra Velpanat e inibitori di P-glicoproteina, BCRP, OATP o CYP450. Velpanat può essere somministrato contemporaneamente a inibitori di P-glicoproteina, BCRP, OATP e CYP.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Velpanat, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Effetto dei farmaci antivirali a azione diretta sui medicinali metabolizzati nel fegato

La farmacocinetica di medicinali metabolizzati nel fegato (ad esempio immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina) può essere influenzata da cambiamenti della funzionalità epatica durante la terapia con farmaci antivirali a azione diretta, correlati all’eliminazione dell’HCV.

Medicinali senza interazioni clinicamente significative con sofosbuvir/velpatasvir

Sulla base di studi di interazione condotti con sofosbuvir o velpatasvir, non sono state osservate né sono previste interazioni clinicamente significative con i seguenti medicinali:

Sofosbuvir/velpatasvir: atazanavir/ritonavir, buprenorfina/naloxone, ciclosporina, darunavir/ritonavir, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide, emtricitabina, metadone, naltrexone o raltegravir.

Sofosbuvir: etinilestradiolo/norgestimato o tacrolimus.

Velpatasvir: etinilestradiolo/norgestimato, ketoconazolo o pravastatina.

Interazioni del medicinale Velpanat con altri medicinali

La tabella 6 riporta un elenco di interazioni clinicamente significative accertate o potenziali con altri medicinali (dove l’intervallo di confidenza al 90% [IC] del rapporto tra medie geometriche, calcolato con il metodo dei minimi quadrati generalizzati [GLSM], è risultato compreso entro «↔», aumentato «↑» o diminuito «↓» nei limiti specificati per l’interazione). Le interazioni descritte sono basate su studi effettuati con sofosbuvir/velpatasvir o con velpatasvir e sofosbuvir come sostanze singole, oppure sono interazioni previste per sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva.

Interazioni del medicinale Velpanat con altri medicinali

Tabella 6

a Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) della farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente, per i farmaci in esame somministrati singolarmente o in combinazione. Nessun effetto = 1,00.

b Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani.

c Da assumere come sofosbuvir e velpatasvir.

d Limiti di assenza di interazione farmacocinetica: 70–143%.

e Questi medicinali appartengono a una classe in cui è possibile prevedere un’interazione simile.

f Limite di bioequivalenza/equivalenza: 80–125%.

g Limiti di assenza di interazione farmacocinetica: 50–200%.

Uso in particolari gruppi di popolazione

Utenti di droghe iniettabili, compresi coloro che ricevono terapie farmacologiche di supporto (TFS) per disturbi legati all’uso di oppioidi

Sulla base dei dati dello studio di Fase 2 SIMPLIFY, la sicurezza e l’efficacia dell’uso di sofosbuvir/velpatasvir nei pazienti che riferivano autonomamente l’uso di droghe iniettabili, compresi quelli in trattamento contemporaneo con TFS per disturbi da uso di oppioidi, sono risultate simili al profilo noto di sicurezza ed efficacia di Velpanat. Non è raccomandata alcuna modifica del dosaggio di Velpanat nei pazienti che fanno uso di droghe iniettabili, compresi quelli in TFS per disturbi da uso di oppioidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Velpanat non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco potenzialmente letali quando sofosbuvir è stato somministrato in associazione con amiodarone. La bradicardia si verifica generalmente entro alcune ore o giorni, ma sono stati osservati casi con insorgenza più tardiva, soprattutto entro le prime 2 settimane dall’inizio del trattamento dell’epatite virale C.

L’amiodarone deve essere somministrato ai pazienti che ricevono Velpanat solo se terapie antiaritmiche alternative sono mal tollerate o controindicate.

Se necessario associare amiodarone, si raccomanda di monitorare i pazienti in regime di ricovero per le prime 48 ore di somministrazione concomitante, seguite da un controllo ambulatoriale o autogestito della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo emivita dell’amiodarone, un’adeguata sorveglianza è necessaria anche nei pazienti che hanno interrotto l’amiodarone nei mesi precedenti e ora iniziano il trattamento con Velpanat.

Tutti i pazienti che ricevono Velpanat in associazione con amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Pazienti nei quali un precedente trattamento con un inibitore di NS5A non ha avuto successo

Non esistono dati clinici che supportino l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir in pazienti nei quali un precedente trattamento con un inibitore di NS5A non ha avuto successo. Tuttavia, sulla base delle varianti associate alla resistenza (VAR) di NS5A comunemente osservate in pazienti nei quali la terapia con altri inibitori di NS5A ha fallito, della farmacologia in vitro di velpatasvir e dei risultati del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti precedentemente non trattati con inibitori di NS5A ma con VAR di NS5A al basale, inclusi negli studi ASTRAL, può essere preso in considerazione un trattamento con sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina per 24 settimane in pazienti nei quali un precedente trattamento con un inibitore di NS5A non ha avuto successo o che sono considerati ad alto rischio di progressione della malattia e per i quali non esistono alternative terapeutiche.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose di Velpanat nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La sicurezza di Velpanat non è stata studiata nei pazienti con compromissione renale grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) o con insufficienza renale terminale (IRNT) in emodialisi. Se il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir viene somministrato in associazione con ribavirina, vedere anche le istruzioni per l’uso di ribavirina nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Uso con induttori di P-glicoproteina o di CYP a intensità moderata

I medicinali che sono induttori di P-glicoproteina o di CYP a intensità moderata (ad esempio osscarbazepina, modafinil o efavirenz) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir, portando a una riduzione dell’effetto terapeutico di Velpanat. L’associazione concomitante di tali medicinali con Velpanat non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con specifiche terapie antiretrovirali per l’infezione da HIV

Velpanat ha dimostrato la capacità di aumentare l’esposizione a tenofovir, in particolare quando somministrato insieme a regimi terapeutici per l’HIV contenenti tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con Velpanat e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. Si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell’associazione concomitante di Velpanat con la compressa a dose fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con un inibitore della proteasi potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con un rischio aumentato di compromissione renale. I pazienti che ricevono Velpanat contemporaneamente a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o a tenofovir disoproxil fumarato in associazione con un inibitore della proteasi potenziato devono essere monitorati per effetti indesiderati associati al tenofovir. Per raccomandazioni sul monitoraggio della funzionalità renale, vedere il foglio illustrativo di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B)

Durante e dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali. Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV. I pazienti con co-infezione HCV/HBV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono pertanto essere monitorati e trattati in base alle attuali linee guida cliniche.

Uso nei pazienti diabetici

I pazienti diabetici possono sperimentare un miglioramento del controllo glicemico, che può portare a ipoglicemia sintomatica dopo l’inizio della terapia antivirale diretta per l’epatite C (HCV). La glicemia nei pazienti diabetici che iniziano una terapia antivirale diretta deve essere attentamente monitorata, specialmente nei primi 3 mesi, e i farmaci antidiabetici devono essere aggiustati se necessario. Il medico responsabile della terapia antidiabetica del paziente deve essere informato dell’inizio della terapia antivirale diretta.

Cirrosi classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte

La sicurezza e l’efficacia di Velpanat nei pazienti con cirrosi classe C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte non sono state valutate (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con fegato trapiantato

La sicurezza e l’efficacia di Velpanat nel trattamento dell’infezione da HCV in pazienti con fegato trapiantato non sono state valutate. Il trattamento con Velpanat secondo la dose raccomandata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») deve essere considerato sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per ciascun paziente singolarmente.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso di sofosbuvir, velpatasvir o del medicinale Velpanat in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi di gravidanza).

Sofosbuvir

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sul sistema riproduttivo.

Non è stato possibile valutare completamente i margini di esposizione di sofosbuvir nei ratti rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose clinica raccomandata.

Velpatasvir

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sul sistema riproduttivo.

Come misura precauzionale, l’uso di Velpanat non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se sofosbuvir, i suoi metaboliti o velpatasvir siano escreti nel latte materno umano.

I dati disponibili sulla farmacocinetica negli animali hanno mostrato escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte.

Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Velpanat non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Funzione riproduttiva

Non sono disponibili dati sull’effetto di Velpanat sulla funzione riproduttiva nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi di sofosbuvir e velpatasvir sulla funzione riproduttiva.

Se ribavirina viene somministrata contemporaneamente a Velpanat, vedere il foglio illustrativo di ribavirina per raccomandazioni dettagliate su gravidanza, contraccezione e allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Velpanat non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'uso del medicinale Velpanat deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con infezione da HCV.

Posologia

La dose raccomandata del medicinale Velpanat è di 1 compressa da assumere per via orale una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Trattamento raccomandato e sua durata per tutti i genotipi dell'HCV

Tabella 7

a Include pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e pazienti con recidiva di HCV dopo trapianto epatico (vedere paragrafo «Informazioni particolari sull'uso»).

Se utilizzato in associazione con ribavirina, vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina.

Le dosi riportate di seguito sono raccomandate qualora la ribavirina venga suddivisa in due dosi giornaliere da assumere con i pasti.

Raccomandazioni posologiche di ribavirina in caso di associazione con Velpanat

per i pazienti con cirrosi scompensata

Tabella 8

La dose raccomandata di ribavirina per i pazienti con infezione da genotipo 3 e cirrosi compensata (prima o dopo trapianto) è di 1000/1200 mg (1000 mg per i pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg).

Per le modifiche posologiche della ribavirina, si veda il foglio illustrativo della ribavirina.

In caso di vomito entro 3 ore dall’assunzione del medicinale, i pazienti devono assumere un’ulteriore compressa di Velpanat. Se il vomito si verifica più di 3 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario assumere un’ulteriore dose di Velpanat (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Se una dose di Velpanat è stata dimenticata e sono trascorse meno di 18 ore dall’assunzione abituale, i pazienti devono assumere la compressa il prima possibile e quindi assumere la dose successiva all’orario consueto. Se sono trascorse più di 18 ore, i pazienti devono attendere e assumere la dose successiva di Velpanat all’orario consueto. I pazienti non devono assumere una dose doppia di Velpanat.

Pazienti nei quali la terapia con inibitore di NS5A non ha avuto successo

È possibile considerare il trattamento con Velpanat + ribavirina per 24 settimane (vedere paragrafo «Informazioni importanti sul medicinale»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Velpanat nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza e l’efficacia di Velpanat nei pazienti con compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) o insufficienza renale cronica terminale (IRCT) che richiede emodialisi non sono state valutate (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico di Velpanat nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte) (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia di Velpanat sono state valutate in pazienti con cirrosi classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte, ma non in pazienti con cirrosi classe C (vedere paragrafi «Farmacodinamica», «Informazioni importanti sul medicinale» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Velpanat nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Assumere per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo. I pazienti devono ingoiare la compressa intera (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). A causa del sapore amaro, non si raccomanda di masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia di Velpanat nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

La dose più alta documentata di sofosbuvir e velpatasvir è stata rispettivamente di 1200 mg e 500 mg in dose singola. In questi studi condotti su volontari sani, non sono stati osservati effetti avversi a questi livelli di dose, e gli eventi avversi erano simili per frequenza e gravità a quelli osservati nei gruppi placebo. Gli effetti di dosi/ esposizioni maggiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con Velpanat. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per rilevare segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. L’emodialisi può rimuovere efficacemente il principale metabolita circolante del sofosbuvir, GS-331007, con un coefficiente di estrazione del 53%. È improbabile che l’emodialisi determini un’eliminazione significativa di velpatasvir, poiché velpatasvir si lega fortemente alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza: breve riepilogo

La valutazione della sicurezza di sofosbuvir e velpatasvir si basa sui dati aggregati degli studi clinici di Fase 3 in pazienti con infezione da HCV genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 (con o senza cirrosi compensata), comprendenti 1035 pazienti trattati con il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane.

La percentuale di pazienti che ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi è stata dello 0,2%, mentre la percentuale di pazienti in cui si sono verificati eventi avversi gravi è stata del 3,2% nei pazienti trattati con il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane. Negli studi clinici, i principali effetti indesiderati riportati durante il trattamento con sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane sono stati cefalea, affaticamento e nausea (frequenza ≥ 10%). Questi e altri effetti indesiderati si sono verificati con frequenze simili nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir.

Esperienza negli studi clinici

Effetti indesiderati nei pazienti che usano droghe per via endovenosa, inclusi coloro che ricevono trattamento farmacologico assistito (TFA) per disturbo da uso di oppioidi

La sicurezza dell’uso di sofosbuvir/velpatasvir in soggetti che usano droghe per via endovenosa si basa su uno studio aperto di Fase 2 (SIMPLIFY), al quale hanno partecipato 103 pazienti adulti con infezione cronica da epatite C dei genotipi 1, 2, 3 e 4.

I pazienti che avevano auto-riferito l’uso di droghe per via endovenosa nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento erano idonei a partecipare e hanno ricevuto trattamento con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane. Lo studio includeva un sottogruppo di 58 pazienti in trattamento TFA per disturbo da uso di oppioidi.

Gli effetti indesiderati osservati nello studio SIMPLIFY, sia in generale che nei pazienti in TFA, erano in linea con il noto profilo di sicurezza di sofosbuvir/velpatasvir. Gli effetti indesiderati più comuni in generale sono stati affaticamento (18%), nausea (13%) e cefalea (11%). Nessun paziente ha manifestato effetti indesiderati che abbiano portato all’interruzione definitiva del trattamento.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con i medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir si basano sui dati di sicurezza raccolti negli studi clinici e dall’esperienza post-marketing.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 10. Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) o molto raro (< 1/10000).

Reazioni avverse ai farmaci riportate con l’uso di medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir

Tabella 9

1 Reazione avversa identificata attraverso la sorveglianza post-marketing di medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir.

Pazienti con cirrosi epatica scompensata

Il profilo di sicurezza del medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir è stato valutato in uno studio aperto in cui pazienti con cirrosi classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte hanno ricevuto il medicinale contenente sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane (n = 90), sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina per 12 settimane (n = 87) oppure sofosbuvir e velpatasvir per 24 settimane (n = 90). Gli eventi avversi osservati corrispondevano alle complicanze cliniche attese della malattia epatica scompensata o al noto profilo di tossicità della ribavirina nei pazienti che assumevano sofosbuvir e velpatasvir in combinazione con ribavirina.

Tra gli 87 pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina per 12 settimane, la riduzione dell'emoglobina a meno di 10 g/dl e 8,5 g/dl durante il trattamento è stata osservata rispettivamente nel 23% e nel 7% dei pazienti. Il trattamento con ribavirina è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei pazienti trattati con sofosbuvir e velpatasvir + ribavirina per 12 settimane.

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza del medicinale contenente sofosbuvir/velpatasvir è stata valutata in uno studio che ha coinvolto 59 pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a dialisi. In queste condizioni, l'esposizione al metabolita del sofosbuvir GS-331007 è aumentata di 20 volte, superando i livelli a cui sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questo limitato insieme di dati sulla sicurezza clinica, la frequenza degli eventi avversi e dei decessi non è risultata chiaramente superiore a quella attesa nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD).

Descrizione di singole reazioni avverse

Aritmia cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco con l'uso di medicinali contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Disturbi della cute

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l'autorizzazione del medicinale. Tale pratica permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse rivestite con film in un flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene dotato di sistema di chiusura di sicurezza per bambini. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Natco Pharma Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.