Велпанат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ВЕЛПАНАТ (VELPANAT)

Состав:

действующие вещества: софосбувир, велпатасвир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит софосбувира 400 мг и велпатасвира
100 мг (в форме твердой дисперсии велпатасвира 50 % м/м);

вспомогательные вещества: коповидон; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry II 85F505153 Blue (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, краситель FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета, овальной формы, с тиснением «S» с одной стороны и «V» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код АТХ J05A P55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир — это пангенотипный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), которая играет ключевую роль в репликации вируса. Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридина-трифосфата (GS‑461203), способного встраиваться в РНК HCV с помощью полимеразы NS5B и действовать как терминатор синтеза цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не ингибирует ДНК- и РНК-полимеразы человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир — это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, играющий важную роль в репликации РНК и сборке вирионов HCV. Исследования селективной и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что механизм действия велпатасвира направлен против NS5A.

Противовирусная активность

Значения концентрации софосбувира и велпатасвира с 50 % эффективностью (EC50) в отношении полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значения EC50 для софосбувира и велпатасвира в отношении клинических изолятов представлены в таблице 2.

Активность софосбувира и велпатасвира в отношении полноразмерных

или химерных лабораторных репликонов

Таблица 1

Н/Д = нет данных.

a Среднее значение из нескольких экспериментов с одной лабораторной репликоном.

b Для тестирования использовали стабильные химерные репликоны 1b, несущие гены NS5B генотипов 2b, 5a или 6a.

c Данные из различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.

d Данные из химерного репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9–184.

Активность софосбувира и велтапасвира в отношении переходных репликонов,
содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Таблица 2

Н/Д = нет данных.

Наличие 40 % сыворотки крови человека не влияло на противовирусную активность софосбувира в отношении HCV, однако снижало противовирусную активность велпатасвира в 13 раз в отношении репликонов HCV генотипа 1a.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не выявила никакого антагонистического эффекта, приводящего к снижению уровней РНК HCV в клетках репликонов.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувируру в культурах клеток для различных генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Снижение чувствительности к софосбувируру было связано с первичной заменой S282T в NS5B во всех исследованных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к снижению чувствительности к софосбувируру в 2–18 раз и к снижению способности вируса к репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащую замену S282T, была ниже по сравнению со способностью ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B дикого типа, о чём свидетельствовало 8,5–24-кратное увеличение ингибирующей концентрации 50 % (IC50).

In vitro были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР), и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A показал, что заменами, приводящими к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K — в генотипе 1b, C92T и Y93H/N — в генотипе 2b, Y93H — в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R — в генотипе 6. Ни одна из отдельных замен, испытанных в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводила к более чем 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР по отдельности.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединённом анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших препарат Велпанат в течение 12 недель в трёх исследованиях фазы 3,

12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ещё один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и был исключён из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из двух пациентов с инфекцией генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого — с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Ни у одного из 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ).

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H было зарегистрировано на исходном уровне и после лечения). Ни у одного из 10 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось ВАР NS5B к НИ.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших лекарственное средство + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) соответствовали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе применения лекарственного средства + рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У одного пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было выявлено ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из двух пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У ещё одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствием вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5 %) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G при отсутствии ответа. Фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

В этом исследовании у двух пациентов, получавших препарат в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (< 5 %), а также L159F.

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью HCV, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, присутствовавшими до начала лечения, и результатом терапии у пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трёх клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из 1035 пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир в трёх клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутой стойкой вирусологической ответа (СВВ12), ни отсутствия вирусологического ответа; ещё 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединённом анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37 %) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели более высокую частоту ВАР NS5A (70 %, 63 % и 52 % соответственно), по сравнению с пациентами, инфицированными HCV генотипа 1 (23 %), генотипа 3 (16 %) и генотипа 5 (18 %).

ВАР на исходном уровне не оказывали существенного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели более низкую частоту СВВ12, чем пациенты без замены Y93H, после применения лекарственного средства в течение 12 недель, кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне у 9 % пациентов, получавших лекарственное средство.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без них по генотипу HCV

(исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 3

СВВ12 у пациентов с Y93H и без Y93H на исходном уровне, пороговое значение

1 % (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL-3

Таблица 4

ВАР NS5B до НІ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне присутствовали ВАР NS5B до НІ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлда–Пью–Туркотта)

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, присутствовавшими до начала терапии, и результатом лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом в одном из исследований фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, получавших лечение комбинацией софосбувир + велпатасвир + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациента были исключены, поскольку у них не была достигнута ни СВВ12, ни отсутствие вирусного ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель, у 29 % (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29 % (19 из 66), 75 % (3 из 4), 15 % (2 из 13) и 50 % (1 из 2) пациентов с генотипом ВГС 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром + рибавирин в течение 12 недель в этом исследовании представлена в таблице 5.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне

по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4)

Таблица 5

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на исходном уровне присутствовали ВАР NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; фармакокинетические данные этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трёх пациентов в группе лечения препаратом софосбувир и велтапасвир + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне присутствовали ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трёх пациентов была достигнута СВВ12.

Перекрёстная резистентность

Данные исследований in vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, приводящих к резистентности к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велтапасвиру. Велтапасвир сохраняет полную активность в отношении замены S282T, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру в NS5B, тогда как все замены, ассоциированные с резистентностью к велтапасвиру в NS5A, полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велтапасвир были полностью активны в отношении замен, ассоциированных с резистентностью к другим классам прямодействующих противовирусных препаратов с различными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность применения софосбувира и велтапасвира не оценивалась у пациентов, у которых предыдущая терапия по другим схемам, включавшим ингибитор NS5A, не привела к ответу.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство лекарственных средств предоставило отсрочку по выполнению обязательства представить результаты исследований препарата софосбувир и велтапасвир в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита С (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у педиатрических пациентов).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования препарата софосбувир и велтапасвир включали 156 пациентов в возрасте от 65 лет (12 % от общего числа пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, наблюдавшаяся у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велтапасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приёма препарата софосбувир и велтапасвир софосбувир быстро всасывался, а медианная пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась через 1 час после приёма. Медианная пиковая концентрация GS‑331007 в плазме крови наблюдалась через 3 часа после приёма. Медианная пиковая концентрация велтапасвира наблюдалась через 3 часа после приёма.

На основании анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией ВГС среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии (AUC0‑24) для софосбувира (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) и велтапасвира (n = 1425) составляло 1260, 13970 и 2970 нг•ч/мл соответственно. Значения Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS‑331007 и велтапасвира составляли 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0‑24 и Cmax для софосбувира и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ВГС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значения AUC0‑24 и Cmax для велтапасвира были ниже на 37 % и 41 % соответственно у инфицированных ВГС пациентов.

Влияние приёма пищи

По сравнению с приёмом натощак, приём однократной дозы препарата софосбувир и велтапасвир с пищей со средним содержанием жира (~600 ккал, 30 % жира) или с высоким содержанием жира (~800 ккал, 50 % жира) приводил к увеличению AUC0‑inf на 34 % и 21 % соответственно и Cmax на 31 % и 5 % соответственно для велтапасвира. Среднее или высокое содержание жира в пище повышало значения AUC0‑inf софосбувира на 60 % и 78 % соответственно, но существенно не влияло на значения Cmax софосбувира. Среднее или высокое содержание жира в пище не изменяло значения AUC0‑inf GS‑331007, но приводило к снижению Cmax на 25 % и 37 % соответственно. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у инфицированных ВГС пациентов, получавших препарат софосбувир и велтапасвир независимо от приёма пищи. Следовательно, препарат софосбувир и велтапасвир можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Софосбувир приблизительно на 61–65 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приёма здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло приблизительно 0,7.

Велтапасвир на > 99,5 % связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После однократного приёма здоровыми взрослыми добровольцами 100 мг [14C]-велтапасвира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующей фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не обладает активностью против ВГС in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократного приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось приблизительно > 90 % общей системной экспозиции.

Велтапасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным метаболизмом. После однократного приёма [14C]-велтапасвира в дозе 100 мг на исходный препарат приходилось большинство (> 98 %) радиоактивных соединений в плазме крови. Метаболитами, определёнными в плазме крови человека, были моногидроксилированные и деметилированные производные велтапасвира. Неизменённый велтапасвир является основным соединением, выделяющимся с калом.

Выведение

После однократного перорального приёма [14C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составляло более 92 %: приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 % выделялось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, выделявшегося с мочой, была в форме GS‑331007 (78 %), тогда как 3,5 % выделялось в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путём выведения GS‑331007. Медианный терминальный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приёма препарата софосбувир и велтапасвир составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократного перорального приёма [14C]-велтапасвира в дозе 100 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составляло 95 %: приблизительно 94 % и 0,4 % выделялось с калом и мочой соответственно. Неизменённый велтапасвир был основным соединением в составе кала и составлял в среднем 77 % принятой дозы; моногидроксилированный велтапасвир составлял 5,9 %, а деметилированный велтапасвир — 3,0 %. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была основным путём выведения велтапасвира. Медианный терминальный период полувыведения велтапасвира после приёма препарата софосбувир и велтапасвир составлял приблизительно 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значения AUC велтапасвира увеличиваются почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг.

Потенциальная взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувир/велтапасвир

Софосбувир и велтапасвир являются субстратами транспортеров-препаратов P-гликопротеина и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велтапасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велтапасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велтапасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие в лекарственном взаимодействии с этими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велтапасвир не является ингибитором печеночных транспортеров: насоса, экспортирующего желчные кислоты (BSEP), белка-ко-транспортера натрия-таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, белка, связывающегося с множественной лекарственной устойчивостью, 2 (MRP2) или белка множественной устойчивости и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Клинически значимых фармакокинетических различий в зависимости от расовой принадлежности и пола пациента не было выявлено для софосбувира, GS‑331007 или велтапасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 года) возраст не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велтапасвира.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с лёгкой (eGFR ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м²), умеренной (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой (eGFR < 30 мл/мин/1,73 м²) степенью нарушения функции почек, а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), требующей гемодиализа, после приёма одной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR > 80 мл/мин/1,73 м²), значения AUC0‑inf софосбувира были выше на 61 %, 107 % и 171 % при лёгкой, умеренной и тяжёлой степени нарушения функции почек соответственно, тогда как значения AUC0‑inf GS‑331007 были выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с ТХПН значения AUC0‑inf софосбувира были выше на 28 % при приёме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % при приёме через 1 час после гемодиализа. Значения AUC0‑inf GS‑331007 у пациентов с ТХПН, принимавших софосбувир за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, были по меньшей мере в 10 и в 20 раз выше соответственно. GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом удаления около 53 %. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа после однократного приёма софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18 % принятой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетику велтапасвира изучали после однократного приёма дозы 100 мг велтапасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с тяжёлой степенью нарушения функции почек (eGFR < 30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значения AUCinf велтапасвира были на 50 % выше у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных ВГС, с умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс B и C по классификации Child–Pugh–Turcotte). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значения AUC0‑24 софосбувира были выше на 126 % и 143 % при умеренной или тяжёлой степени нарушения функции печени соответственно, тогда как значения AUC0‑24 GS‑331007 были выше на 18 % и 9 % соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных ВГС пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.

Фармакокинетику велтапасвира изучали после однократного приёма дозы 100 мг велтапасвира у пациентов, не инфицированных ВГС, с умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс B и C по классификации Child–Pugh–Turcotte). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUCinf велтапасвира в плазме крови была одинаковой у пациентов с умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции печени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных ВГС пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал существенного клинического влияния на экспозицию велтапасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тела не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велтапасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику софосбувира, GS‑331007 и велтапасвира у детей не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Велпанат показано для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С (HCV) у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение с активными индукторами Р-гликопротеина и CYP

Одновременный прием лекарственных средств, являющихся активными индукторами Р-гликопротеина или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), поскольку это может значительно снизить концентрацию софосбувира и велпатасвира в плазме крови и привести к потере эффективности препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку препарат Велпанат содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих активных веществ по отдельности, возможны при применении лекарственного средства Велпанат.

Потенциальное влияние лекарственного средства Велпанат на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств: Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортера органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Велпанат с препаратами, являющимися субстратами этих транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. в таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Велпанат

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. In vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся активными индукторами Р-гликопротеина или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Одновременное применение таких лекарственных средств с Велпанатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Велпанат. Одновременное применение таких лекарственных средств с препаратом Велпанат не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют Р-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные средства, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия препаратов с Велпанатом, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются. Велпанат можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может изменяться во время лечения Велпанатом, рекомендуется тщательно контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов.

Влияние противовирусных средств прямого действия на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени

На фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммунодепрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени во время терапии противовирусными средствами прямого действия, связанные с клиренсом HCV.

Препараты без клинически значимых взаимодействий с софосбувиром / велпатасвиром

На основании исследований взаимодействия лекарственных средств, проведенных с софосбувиром или велпатасвиром, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается с такими лекарственными средствами:

Софосбувир / велпатасвир: атазанавир / ритонавир, бупренорфин / налоксон, циклоспорин, далбунавир / ритонавир, долутегравир, элвитегравир / кобицитстат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид, эмтрицитабин, метадон, налтрексон или ралтегравир.

Софосбувир: этинилэстрадиол / норгестимат или такролимус.

Велпатасвир: этинилэстрадиол / норгестимат, кетоконазол или правастатин.

Взаимодействие препарата Велпанат с другими лекарственными средствами

В таблице 6 приведен список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90 % доверительный интервал [ДИ] соотношения среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», увеличился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, либо являются прогнозируемыми взаимодействиями, возможными для софосбувира/велпатасвира. Таблица не является исчерпывающей.

Взаимодействие лекарственного средства Велпанат с другими лекарственными средствами

Таблица 6

a Среднее соотношение (90 % ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств по отдельности или в комбинации. Отсутствие влияния = 1,00.

b Все исследования взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c Принимать как софосбувир и велпатасвир

d Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.

e Эти лекарственные средства относятся к классу, в котором можно прогнозировать схожее взаимодействие.

f Граница биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

g Границы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %.

Применение в отдельных группах населения

Лица, употребляющие инъекционные наркотики, включая тех, кто проходит вспомогательное медикаментозное лечение (ВМЛ) расстройства, связанного с применением опиоидов

На основании данных фазы 2 исследования SIMPLIFY, безопасность и эффективность применения софосбувира/велпатасвира у пациентов, самостоятельно сообщавших об употреблении инъекционных наркотиков, включая тех, кто одновременно получал ВМЛ, были сопоставимы с известным профилем безопасности и эффективности Велпаната. Не рекомендуется корректировать дозировку препарата Велпанат для пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто находится на ВМЛ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Особенности применения.

Лекарственное средство Велпанат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца, угрожающих жизни, при применении софосбувира в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, развивалась в течение нескольких часов — нескольких дней, однако отмечались случаи более позднего развития, преимущественно в течение 2 недель с начала лечения вирусного гепатита С.

Амиодарон следует применять пациентам, получающим лекарственное средство Велпанат, только в случае, если альтернативная антиаритмическая терапия непереносима или противопоказана.

При необходимости одновременного применения амиодарона рекомендуется госпитальный мониторинг сердца в течение первых 48 часов совместного приема, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердечных сокращений ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходим соответствующий мониторинг пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного средства Велпанат.

Всех пациентов, получающих лекарственное средство Велпанат в комбинации с амиодароном, независимо от применения других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Пациенты, у которых лечение ингибитором NS5A оказалось неэффективным

Клинических данных, подтверждающих эффективность применения софосбувира/велпатасвира у пациентов, у которых ранее лечение другим ингибитором NS5A оказалось неэффективным, нет. Однако на основании вариантов, связанных с резистентностью (ВАР) NS5A, обычно наблюдаемых у пациентов, получавших другие ингибиторы NS5A, фармакологии in vitro велпатасвира и результатов лечения софосбувиром/велпатасвиром пациентов, ранее не получавших ингибиторов NS5A, с ВАР NS5A на исходном уровне, включенных в исследование ASTRAL, можно рассмотреть возможность лечения софосбувиром и велпатасвиром + рибавирином в течение 24 недель у пациентов, у которых лечение ингибитором NS5A оказалось неэффективным, или у пациентов, относящихся, по мнению врача, к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых отсутствуют альтернативные варианты терапии.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства Велпанат не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Безопасность применения лекарственного средства Велпанат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа, не изучалась. Если препарат софосбувира и велпатасвира назначается в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по применению рибавирина у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение с индукторами Р-гликопротеина или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, являющиеся индукторами Р-гликопротеина или CYP умеренной активности (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Велпанат. Совместный прием таких лекарственных средств с Велпанатом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Велпанат продемонстрировало способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно при одновременном применении со схемами лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицитстат). Безопасность применения тенофовира дизопроксила фумарата на фоне приема лекарственного средства Велпанат и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует тщательно оценить потенциальные риски и преимущества при одновременном применении лекарственного средства Велпанат с таблеткой, содержащей фиксированную дозу комбинации элвитегравир/кобицитстат/емтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат, или с тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие лекарственное средство Велпанат одновременно с элвитегравиром/кобицитстатом/емтрицитабином/тенофовира дизопроксилом фумаратом или с тенофовира дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением на предмет развития нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовира. Рекомендации по мониторингу функции почек см. в инструкции по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира/кобицитстата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита В)

Во время или после лечения прямодействующими противовирусными препаратами отмечались случаи реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из них были летальными. Перед началом лечения всем пациентам необходимо провести скрининг на выявление HBV. Пациенты с коинфекцией HCV/HBV находятся в группе риска реактивации HBV и должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с диабетом может улучшиться контроль уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала применения прямодействующих противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита С (HCV). Уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих прямодействующую противовирусную терапию, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать дозу антидиабетических препаратов. Врач, отвечающий за антидиабетическую терапию пациента, должен быть информирован о начале прямодействующей противовирусной терапии.

Цирроз класса С по классификации Чайлда–Пью–Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат у пациентов с циррозом печени класса С по классификации Чайлда–Пью–Туркота не оценивались (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат при лечении инфекции HCV у пациентов с трансплантированной печенью не изучались. Лечение лекарственным средством Велпанат в соответствии с рекомендованной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы») следует проводить на основании оценки потенциальной пользы и рисков для каждого конкретного пациента.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства Велпанат у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев беременности).

Софосбувир

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического влияния на репродуктивную систему.

Не удалось полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у человека при применении в рекомендованной клинической дозе.

Велпатасвир

Исследования на животных не выявили токсического влияния на репродуктивную систему.

В качестве меры предосторожности применение лекарственного средства Велпанат не рекомендуется в период беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали выведение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Велпанат не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства Велпанат на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не указывают на вредное влияние софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется одновременно с лекарственным средством Велпанат, подробные рекомендации по беременности, контрацепции и грудному вскармливанию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Велпанат не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение лекарственного средства Велпанат начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией ВГС.

Дозирование

Рекомендуемая доза лекарственного средства Велпанат составляет 1 таблетку, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемое лечение и его продолжительность для всех генотипов ВГС

Таблица 7

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»).

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Ниже приведенные дозы рекомендуются при условии, что рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с пищей.

Рекомендации по дозировке рибавирина при применении с Велпанатом

пациентам с декомпенсированным циррозом

Таблица 8

Рекомендуемая доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг).

По вопросу коррекции дозы рибавирина см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

В случае рвоты в течение 3 часов после приема препарата пациентам следует принять дополнительную таблетку препарата Велпанат. Если рвота произойдет спустя более чем 3 часа после приема препарата, дополнительный прием препарата Велпанат не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если доза препарата Велпанат была пропущена и с момента обычного времени приема прошло не более 18 часов, пациентам следует как можно скорее принять таблетку, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу препарата Велпанат в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу препарата Велпанат.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A оказалась неэффективной

Можно рассмотреть лечение препаратом Велпанат + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата Велпанат не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Безопасность и эффективность применения Велпаната у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м²) или с ХПН, требующей гемодиализа, не изучались (см. раздел «Фармакокинет游戏副本»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Велпанат не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения препарата Велпанат оценивались у пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркотта, но не у пациентов с циррозом печени класса C (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения препарата Велпанат у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для перорального применения.

Применять внутрь независимо от приема пищи. Пациентам следует глотать таблетку целиком (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса не рекомендуется жевать или разламывать таблетку с пленочной оболочкой.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Велпанат у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Наибольшая задокументированная доза софосбувира и велпатасвира составляла однократную дозу 1200 мг и однократную дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов при таких уровнях дозы не наблюдалось, а нежелательные явления были сопоставимы по частоте случаев и степени тяжести с зарегистрированными в группах плацебо. Эффекты при более высоких дозах/экспозиции неизвестны.

Специфического антидота на случай передозировки препаратом Велпанат не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение при передозировке состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира GS-331007 с коэффициентом удаления 53 %. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвира, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Оценка безопасности софосбувира и велпатасвира основана на объединенных данных клинического исследования фазы 3 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (с компенсированным циррозом или без него), включая 1035 пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель.

Доля пациентов, окончательно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 0,2 %, а доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные нежелательные явления, — 3,2 % среди пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир и велпатасвир в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10 %) зарегистрированными нежелательными явлениями при применении софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с сопоставимой частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лекарственное средство софосбувир и велпатасвир.

Опыт в клинических исследованиях

Побочные реакции у пациентов, употребляющих инъекционные наркотики, включая тех, кто получает медикаментозное лечение (МЛЗ) расстройства, связанного с употреблением опиоидов

Безопасность применения софосбувира/велпатасвира у лиц, употребляющих инъекционные наркотики, основана на открытом исследовании фазы 2 (SIMPLIFY), в котором приняли участие 103 взрослых пациента с хроническим инфицированием гепатитом С типов 1, 2, 3 и 4.

Пациенты, самостоятельно сообщавшие об употреблении инъекционных наркотиков в течение 6 месяцев до начала лечения, имели право на участие и получали лечение софосбувиром/велпатасвиром в течение 12 недель. Исследование включало подгруппу из 58 пациентов, получавших МЛЗ расстройства, связанного с употреблением опиоидов.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании SIMPLIFY как в целом, так и у пациентов, получавших МЛЗ, соответствовали известному профилю безопасности софосбувир/велпатасвир. Наиболее распространенными побочными реакциями в целом были утомляемость (18 %), тошнота (13 %) и головная боль (11 %). Ни у одного пациента не наблюдалось побочных реакций, приведших к окончательному прекращению лечения.

Перечень нежелательных явлений

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении лекарственных средств, содержащих софосбувир/велпатасвир, основаны на данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований и по опыту постмаркетингового наблюдения.

Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Побочные медикаментозные реакции, о которых сообщали при применении лекарственных средств, содержащих софосбувир/велпатасвир

Таблица 9

1 Побочная реакция, выявленная посредством постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими софосбувир/велтпасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного средства софосбувира и велтпасвира оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркотта получали лекарственное средство софосбувира и велтпасвира в течение 12 недель (n = 90), препарат софосбувира и велтпасвира + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или лекарственное средство софосбувира и велтпасвира в течение 24 недель (n = 90). Такие нежелательные явления, которые наблюдались, соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получавших лекарственное средство софосбувира и велтпасвира в комбинации с рибавирином.

Из 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным средством софосбувира и велтпасвира + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее чем 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения наблюдалось у 23 % и 7 % пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений лечение рибавирином пришлось прекратить у 15 % пациентов, проходивших лечение лекарственным средством софосбувира и велтпасвира + рибавирин в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность лекарственного средства, содержащего софосбувир/велтпасвир, была оценена в исследовании с участием 59 пациентов с конечной стадией почечной болезни (ESRD), нуждающихся в диализе. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличилась в 20 раз, превысив уровни, при которых побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота побочных событий и летальных исходов не была явно повышена по сравнению с ожидаемой у пациентов с конечной стадией почечной болезни (ESRD).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных средств, содержащих софосбувир в комбинации с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса–Джонсона

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях посредством национальной системы отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, оснащенной защитой от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Натко Фарма Лимитед/Natco Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фарма Дивижн, Котхур, Рангаредди, Телангана 509228, Индия/Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.