Velpanat

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU VELPANAT (VELPANAT)

Skład:

Substancje czynne: sofosbuvir, velpatasvir;

1 tabletka powlekana zawiera sofosbuviru 400 mg oraz velpatasviru 100 mg (w postaci stałej dyspersji velpatasviru 50 % m/m);

Substancje pomocnicze: kopovidon; celuloza mikrokryształowa; sodowa crospovidon; stearynian magnezu; Opadry II 85F505153 Blue (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, barwnik FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).

Postać leku.

Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, niebieskie, owalne, z tłoczeniem „S” po jednej stronie i „V” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

Kod ATC J05A P55.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sofosbuvir to pangenotypowy inhibitor RNA-zależnej polimerazy RNA NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), która odgrywa kluczową rolę w replikacji wirusa. Sofosbuvir jest lekiem prolekowym nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu z powstaniem farmakologicznie aktywnego trifosforanu – analogu urydyny (GS-461203), który może być włączany do RNA HCV przez polimerazę NS5B i działa jako terminator syntezy łańcucha. GS-461203 (aktywny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem polimeraz DNA i RNA człowieka ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Velpatasvir to inhibitor HCV, którego celem jest białko NS5A wirusa HCV, istotnie ważne dla replikacji RNA oraz składania wirionów HCV. Badania in vitro dotyczące selektywnej i krzyżowej oporności wskazują, że mechanizm działania welpataswiru skierowany jest przeciwko NS5A.

Aktywność przeciwwirusowa

Stężenia sofosbuwiru i welpataswiru powodujące 50-procentową skuteczność (EC50) wobec pełnodługościowych lub chimerowych replikonów kodujących sekwencje NS5B i NS5A z laboratoryjnych szczepów przedstawiono w tabeli 1. Wartości EC50 dla sofosbuwiru i welpataswiru wobec izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 2.

Aktywność sofosbuwiru i welpataswiru wobec pełnodługościowych
lub chimerowych laboratoryjnych replikonów

Tabela 1

N/D = brak danych.

a Średnia wartość z kilku eksperymentów z jednym replikonem laboratoryjnym.

b Do testowania wykorzystano stabilne chimerne replikony 1b, które zawierają geny NS5B z genotypów 2b, 5a lub 6a.

c Dane z różnych szczepów pełnozakresowych replikonów NS5A lub chimernej replikonów NS5A, które zawierają pełnozakresowe geny NS5A zawierające polimorfizmy L31 lub M31.

d Dane z chimernej replikonu NS5A, który zawiera aminokwasy NS5A 9–184.

Aktywność sofosbuviru i welpataswiru wobec replikonów przejściowych,
zawierających NS5A lub NS5B z izolatów klinicznych

Tabela 2

N/D = brak danych.

Obecność 40 % ludzkiej surowicy nie wpływała na działanie przeciwhcv sofosbuviru, natomiast 13-krotnie obniżała aktywność przeciwhcv velpataswiru wobec replikonów HCV genotypu 1a.

Ocena sofosbuviru w połączeniu z velpataswirum nie wykazała żadnego wpływu antagonizującego, polegającego na skróceniu czasu obniżenia poziomu RNA HCV w komórkach replikonów.

Odporność

W kulturach komórkowych

Wyselekcjonowano replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir w kulturach komórkowych różnych genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Odporność na sofosbuvir wiązała się z pierwotną substytucją S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonów. Zastosowanie kierowanego mutagenezy miejsca substytucji S282T w replikonach genotypów 1–6 spowodowało 2–18-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuvir oraz obniżenie zdolności wirusa do replikacji o 89–99 % w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W analizach biochemicznych aktywny trifosforan sofosbuviru (GS-461203) wykazywał mniejszą zdolność do hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B genotypów 1b, 2a, 3a oraz 4a z substytucją S282T w porównaniu z polimerazą NS5B typu dzikiego, co wyrażało się 8,5–24-krotnym wzrostem stężenia hamującego 50 % (IC50).

In vitro wyselekcjonowano replikony HCV o obniżonej wrażliwości na velpataswir w kulturach komórkowych różnych genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Warianty wyselekcjonowane w pozycjach skojarzonych z opornością NS5A to: 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 oraz 93. Wariantami skojarzonymi z opornością (WOP) i wyselekcjonowanymi w dwóch lub większej liczbie genotypów były: F28S, L31I/V oraz Y93H. Kierowana mutageneza znanych WOP NS5A wykazała, że substytucje prowadzące do ponad 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na velpataswir to: M28G, A92K oraz Y93H/N/R/W w genotypie 1a, A92K – w genotypie 1b, C92T oraz Y93H/N – w genotypie 2b, Y93H – w genotypie 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R – w genotypie 6. Żadna pojedyncza substytucja testowana w genotypach 2a, 4a lub 5a nie prowadziła do ponad 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na velpataswir. Kombinacje takich wariantów często wykazywały większe zmniejszenie wrażliwości na velpataswir niż pojedyncze WOP.

W badaniach klinicznych

Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci z kompensowaną marskością wątroby

W połączonym analizie danych pacjentów bez marskości wątroby lub z kompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali lek Velpanat przez 12 tygodni w trzech badaniach fazy 3,

12 pacjentów (2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) spełniało kryteria analizy oporności z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej. Jeszcze jeden pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na poziomie wyjściowym został ponownie zainfekowany HCV genotypu 1a przy braku odpowiedzi wirusologicznej i został wykluczony z analizy danych wirusologicznych. U żadnego z pacjentów z zakażeniem HCV genotypów 2, 4, 5 lub 6 nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej.

Spośród dwóch pacjentów z zakażeniem genotypu 1 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej, u jednego pacjenta występował wirus z pojawieniem się WOP NS5A Y93N, a u drugiego pacjenta wirus z pojawieniem się WOP NS5A L31I/V oraz Y93H przy braku odpowiedzi wirusologicznej. Obydwaj pacjenci mieli wirusową infekcję na poziomie wyjściowym z WOP NS5A. U dwóch pacjentów z brakiem odpowiedzi nie obserwowano żadnych WOP NS5B do nukleozydowych inhibitorów (NI).

Spośród 10 pacjentów z zakażeniem genotypu 3 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej zmiana Y93H występowała u wszystkich 10 pacjentów przy braku odpowiedzi (u 6 wystąpienie Y93H miało miejsce po leczeniu, a u 4 pacjentów obecność Y93H stwierdzono na poziomie wyjściowym i po leczeniu). U 10 pacjentów z brakiem odpowiedzi nie obserwowano żadnych WOP NS5B do NI.

Pacjenci z dekompensowaną marskością wątroby

W jednym badaniu fazy 3 u pacjentów z dekompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali lek + rybawirynę przez 12 tygodni, 3 pacjenci (1 z wirusem genotypu 1 i 2 z wirusem genotypu 3) spełniało kryteria analizy oporności z powodu braku odpowiedzi wirusologicznej. U żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 w grupie otrzymującej lek + rybawirynę przez 12 tygodni nie odnotowano braku odpowiedzi wirusologicznej.

U jednego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej nie stwierdzono WOP NS5A ani NS5B przy braku odpowiedzi.

Spośród dwóch pacjentów z wirusem genotypu 3 i brakiem odpowiedzi wirusologicznej, u jednego pojawiła się WOP NS5A Y93H przy braku odpowiedzi. U kolejnego pacjenta występował wirus z substytucją Y93H na poziomie wyjściowym i brakiem odpowiedzi wirusologicznej, a także pojawiły się niskie poziomy (< 5 %) WOP NS5B do NI: N142T oraz E237G przy braku odpowiedzi. Dane farmakokinetyczne tego pacjenta wskazywały na niewłaściwe przestrzeganie schematu leczenia.

W tym badaniu u dwóch pacjentów, którzy przyjmowali lek przez 12 lub 24 tygodnie bez rybawiryny, pojawiła się zmiana NS5B S282T na niskim poziomie (< 5 %), a także L159F.

Wpływ obecności na poziomie wyjściowym wariantów skojarzonych z opornością HCV na wyniki leczenia

Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci z kompensowaną marskością wątroby

Przeprowadzono analizy mające na celu zbadanie związku między WOP NS5A obecnymi przed rozpoczęciem leczenia a wynikami terapii u pacjentów bez marskości wątroby lub z kompensowaną marskością wątroby w trzech badaniach klinicznych fazy 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 oraz ASTRAL-3). Spośród 1035 pacjentów leczonych sofosbuvirem/velpataswirem w trzech badaniach klinicznych fazy 3, 1023 pacjentów zostało włączonych do analizy WOP NS5A; 7 pacjentów wykluczono, ponieważ nie osiągnęli ani trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVV12), ani braku odpowiedzi wirusologicznej; dodatkowo 5 pacjentów wykluczono z powodu niemożności sekwencjonowania genu NS5A. W połączonej analizie danych badań fazy 3 wirus u 380 z 1023 (37 %) pacjentów charakteryzował się obecnością WOP NS5A na poziomie wyjściowym. Pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2, 4 i 6 mieli wyższą częstość występowania WOP NS5A (70 %, 63 % i 52 % odpowiednio) w porównaniu z pacjentami zakażonymi HCV genotypu 1 (23 %), genotypu 3 (16 %) oraz genotypu 5 (18 %).

WOP na poziomie wyjściowym nie miały istotnego wpływu na częstość SVV12 u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 2, 4, 5 i 6, co krótko przedstawiono w tabeli 3. Pacjenci z zakażeniem genotypu 3 z WOP NS5A Y93H na poziomie wyjściowym mieli niższą częstość SVV12 niż pacjenci bez substytucji Y93H po zastosowaniu leku przez 12 tygodni, co krótko przedstawiono w tabeli 4. W badaniu ASTRAL-3 WOP Y93H wykryto na poziomie wyjściowym u 9 % pacjentów, którzy przyjmowali lek.

SVV12 u pacjentów z WOP NS5A na poziomie wyjściowym lub bez niej według genotypu HCV

(badania ASTRAL-1, ASTRAL-2 oraz ASTRAL-3)

Tabela 3

SVV12 u pacjentów z Y93H i bez Y93H na poziomie wyjściowym, wartość progowa

1 % (populacja analizy oporności), badanie ASTRAL-3

Tabela 4

Warianty oporności NS5B wobec NI S282T nie występowały na poziomie wyjściowym w sekwencji NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach fazy 3. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów, u których stwierdzono na poziomie wyjściowym warianty oporności NS5B wobec NI, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G+V321I.

Pacjenci z dekompenzowaną postacią marskości wątroby (klasa B wg skali Childa–Pugh–Turcotte)

Przeprowadzono analizy mające na celu zbadanie związku między obecnymi na poziomie wyjściowym wariantami oporności NS5A a wynikami leczenia u pacjentów z dekompenzowaną postacią marskości wątroby w jednym z badań fazy 3 (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir i velpatasvir + rybawiryna, do analizy wariantów oporności NS5A zakwalifikowano 85 pacjentów; 2 pacjentów wykluczono, ponieważ nie osiągnięto u nich ani SVR12, ani nie stwierdzono wirusologicznej odpowiedzi. Wśród pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir i velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni, u 29% (25 z 85) pacjentów na poziomie wyjściowym stwierdzono infekcję wirusem z wariantami oporności NS5A: odpowiednio u 29% (19 z 66), 75% (3 z 4), 15% (2 z 13) oraz 50% (1 z 2) pacjentów z HCV genotypu 1, 2, 3 i 4.

SVR12 u pacjentów z wariantami oporności NS5A lub bez wariantów oporności NS5A na poziomie wyjściowym w grupie leczonej lekiem sofosbuvir i velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni w tym badaniu przedstawiono w tabeli 5.

SVR12 u pacjentów z wariantami oporności NS5A lub bez wariantów oporności NS5A na poziomie wyjściowym

według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

Tabela 5

U jednego pacjenta z wirusem genotypu 3, u którego stwierdzono na poziomie wyjściowym WSP NS5A i u którego nie osiągnięto SVW12, na poziomie wyjściowym występowała substytucja NS5A Y93H; farmakokinetyka tego pacjenta była wynikiem niezalecanej terapii.

U trzech pacjentów w grupie leczonych lekiem sofosbuvir i Velpanat + rybawiryna przez 12 tygodni na poziomie wyjściowym występowały WSP NS5B do NI (N142T i L159F), u wszystkich trzech pacjentów osiągnięto SVW12.

Odporność krzyżowa

Dane badań in vitro wskazują, że większość WSP NS5A prowadzących do oporności na ledipaswir i daklataswir nadal była wrażliwa na velpataswir. Velpataswir zachowuje pełną aktywność przeciwko substytucji S282T w NS5B związanej z opornością na sofosbuvir, podczas gdy wszystkie substytucje związane z opornością na velpataswir w NS5A są w pełni wrażliwe na sofosbuvir. Sofosbuvir i velpataswir były w pełni aktywne przeciwko substytucjom związanym z opornością na inne klasy leków przeciwwirusowych działania bezpośredniego o różnych mechanizmach działania, np. na nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Skuteczność stosowania sofosbuviru i velpataswiru nie była oceniana u pacjentów, u których poprzednia terapia według innych schematów zawierających inhibitor NS5A nie przyniosła odpowiedzi.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków udzieliła odroczenia obowiązku przedłożenia wyników badań leku sofosbuvir i velpataswir w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u pacjentów pediatrycznych).

Pacjenci w wieku podeszłym

Badania kliniczne leku sofosbuvir i velpataswir obejmowały 156 pacjentów w wieku ≥ 65 lat (12 % ogólnej liczby pacjentów w badaniach klinicznych fazy 3). Częstość odpowiedzi obserwowana u pacjentów w wieku ≥ 65 lat była taka sama jak u pacjentów w wieku < 65 lat we wszystkich grupach leczonych.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuviru, GS‑331007 i velpataswiru oceniano u zdrowych dawców-adultów oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym przyjęciu leku sofosbuvir i velpataswir sofosbuvir szybko ulegał absorpcji, a medianę stężenia maksymalnego w osoczu obserwowano po 1 godzinie od przyjęcia. Medianę stężenia maksymalnego GS‑331007 w osoczu obserwowano po 3 godzinach od przyjęcia. Medianę stężenia maksymalnego velpataswiru obserwowano po 3 godzinach od przyjęcia.

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV średnia wartość pola pod krzywą farmakokinetyczną w stanie stacjonarnym (AUC0‑24) dla sofosbuviru (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) i velpataswiru (n = 1425) wynosiła odpowiednio 1260, 13970 i 2970 ng•h/ml. Wartości Cmax w stanie stacjonarnym dla sofosbuviru, GS‑331007 i velpataswiru wynosiły odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. Wartości AUC0‑24 i Cmax dla sofosbuviru i GS‑331007 były takie same u zdrowych dawców-adultów i pacjentów z HCV. W porównaniu ze zdrowymi dawcami (n = 331), wartości AUC0‑24 i Cmax dla velpataswiru były niższe odpowiednio o 37 % i 41 % u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ spożycia pokarmu

W porównaniu z podaniem na czczo, podanie pojedynczej dawki leku sofosbuvir i velpataswir z posiłkiem o średnim (około 600 kcal, 30 % tłuszczu) lub wysokim (około 800 kcal, 50 % tłuszczu) zawartości tłuszczu prowadziło do wzrostu odpowiednio o 34 % i 21 % wartości AUC0‑inf oraz odpowiednio o 31 % i 5 % wartości Cmax dla velpataswiru. Średni lub wysoki poziom tłuszczu w diecie zwiększał wartości AUC0‑inf sofosbuviru odpowiednio o 60 % i 78 %, ale nie wpływał istotnie na wartości Cmax sofosbuviru. Średni lub wysoki poziom tłuszczu w diecie nie zmieniał wartości AUC0‑inf GS‑331007, ale prowadził do zmniejszenia wartości Cmax odpowiednio o 25 % i 37 %. Częstość odpowiedzi w badaniach fazy 3 była taka sama u pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali lek sofosbuvir i velpataswir niezależnie od spożycia pokarmu. Zatem lek sofosbuvir i velpataswir można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w przybliżeniu w 61–65 %, a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 1–20 μg/ml. Wiązanie GS‑331007 z białkami osocza krwi człowieka było minimalne. Po pojedynczym przyjęciu przez zdrowych dawców 400 mg [14C]-sofosbuviru stosunek [14C]-związków radioaktywnych w krwi i osoczu wynosił około 0,7.

Velpataswir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w > 99,5 %, a wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie 0,09–1,8 μg/ml. Po pojedynczym przyjęciu przez zdrowych dawców-adultów 100 mg [14C]-velpataswiru stosunek [14C]-związków radioaktywnych w krwi i osoczu wynosił od 0,52 do 0,67.

Biotransformacja

Sofosbuvir jest aktywnie metabolizowany w wątrobie, tworząc farmakologicznie aktywny analog nukleozydowy trifosforan GS‑461203. Droga metabolicznej aktywacji obejmuje kolejny hydrolizę fragmentu estry kwasu karboksylowego katalizowaną przez katepsynę człowieka A (CatA) lub karboksylesterazę 1 (CES1), oraz rozszczepienie fosforamidatu przez białko wiążące nukleotydy z trójką histydynową (HINT1), a następnie fosforylację w drodze biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS‑331007, który nie podlega skutecznemu odwrotnej fosforylacji i nie wykazuje działania przeciwko HCV in vitro. Sofosbuvir i GS‑331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po pojedynczym przyjęciu [14C]-sofosbuviru w dawce 400 mg udział GS‑331007 w całkowitej ekspozycji systemowej wynosił > 90 %.

Velpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 z powolnym metabolizmem. Po pojedynczym przyjęciu [14C]-velpataswiru w dawce 100 mg większość (> 98 %) związków radioaktywnych w osoczu krwi stanowił lek pierwotny. Metabolitami wykrytymi w osoczu krwi człowieka były monohydroksylowane i demetylowane pochodne velpataswiru. Niezmieniony velpataswir jest głównym związkiem wydalanym z kałem.

Eliminacja

Po pojedynczym doustnym przyjęciu [14C]-sofosbuviru w dawce 400 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych wynosiło > 92 %: około 80 %, 14 % i 2,5 % wydalanych odpowiednio z moczem, kałem i powietrzem wydychanym. Główną częścią dawki sofosbuviru wydalanej z moczem była forma GS‑331007 (78 %), podczas gdy 3,5 % wydalało się w formie sofosbuviru. Te dane wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą eliminacji GS‑331007. Okres półtrwania terminalnego sofosbuviru i GS‑331007 po przyjęciu leku sofosbuvir i velpataswir wynosił odpowiednio 0,5 i 25 godzin.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu [14C]-velpataswiru w dawce 100 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych wynosiło 95 %: około 94 % i 0,4 % wydalanych odpowiednio z kałem i moczem. Niezmieniony velpataswir był głównym związkiem w kale i stanowił średnio 77 % przyjętej dawki; monohydroksylowany velpataswir stanowił 5,9 %, a demetylowany velpataswir 3,0 %. Te dane wskazują, że wydalanie leku pierwotnego z żółcią jest główną drogą eliminacji velpataswiru. Okres półtrwania terminalnego velpataswiru po przyjęciu leku sofosbuvir i velpataswir wynosił około 15 godzin.

Liniowość/nieliniowość

Wartości AUC velpataswiru rosną prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 25–150 mg. Wartości AUC sofosbuviru i GS‑331007 są prawie proporcjonalne do dawek w zakresie dawek 200–1200 mg.

Potencjalna interakcja in vitro między lekami sofosbuvir/velpataswir

Sofosbuvir i velpataswir są substratami leków-transporterów glikoproteiny P i białka oporności na raka piersi (BCRP), natomiast GS‑331007 nie jest takim substratem. Velpataswir jest również substratem OATP1B. W warunkach in vitro obserwowano powolny metabolizm velpataswiru przez izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Velpataswir jest inhibitory transporterów glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, zatem jego udział w interakcjach lekowych z tymi transporterami ogranicza się głównie do procesu absorpcji. Przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu krwi velpataswir nie jest inhibitory wątrobowych transporterów: pompy eksportującej kwasy żółciowe (BSEP), białka kowporterującego sodu i taurocholan (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transporterów organicznych kationów (OCT) 1; transporterów nerkowych: OCT2, OAT1, OAT3, białka wiążącego się z wielolekoopornością 2 (MRP2) ani białka wielooporności i wydalania toksyn (MATE) 1, a także izoenzymów CYP ani enzymów uridynoglikuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Sofosbuvir i GS‑331007 nie są inhibitorami transporterów glikoproteiny P, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS‑331007 nie jest inhibitory OAT1, OCT2 i MATE1.

Farmakokinetyka w określonych populacjach

Rasa i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od rasy i płci pacjenta dla sofosbuviru, GS‑331007 ani velpataswiru.

Pacjenci w wieku podeszłym

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie analizowanego wieku (18–82 lata) wiek nie miał wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuvir, GS‑331007 ani velpataswir.

Naruszenie funkcji nerek

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów niezakażonych HCV z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanego (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) i ciężkiego stopnia (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), a także u pacjentów z terminalną przewlekłą niewydolnością nerek (TPNN), wymagających hemodializy, po przyjęciu pojedynczej dawki sofosbuviru 400 mg. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), wartości AUC0‑inf sofosbuviru były wyższe o 61 %, 107 % i 171 % przy zaburzeniach funkcji nerek lekkiego, umiarkowanego lub ciężkiego stopnia, podczas gdy wartości AUC0‑inf GS‑331007 były wyższe odpowiednio o 55 %, 88 % i 451 %. U pacjentów z TPNN wartości AUC0‑inf sofosbuviru były wyższe o 28 % przy podaniu sofosbuviru 1 godzinę przed hemodializą i o 60 % przy podaniu 1 godzinę po hemodializie. Wartości AUC0‑inf GS‑331007 u pacjentów z TPNN przyjmujących sofosbuvir 1 godzinę przed lub 1 godzinę po hemodializie były odpowiednio co najmniej 10-krotnie i 20-krotnie wyższe. GS‑331007 był skutecznie usuwany podczas hemodializy z współczynnikiem eliminacji około 53 %. W trakcie 4-godzinnego zabiegu hemodializy po pojedynczym przyjęciu sofosbuviru w dawce 400 mg wydalono 18 % przyjętej dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetykę velpataswiru badano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg velpataswiru u pacjentów niezakażonych HCV z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta–Gaulta). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, wartości AUCinf velpataswiru były wyższe o 50 % u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji wątroby

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym stosowaniu sofosbuviru w dawce 400 mg u pacjentów zakażonych HCV i z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (klasa B i C wg klasyfikacji Childa–Pugha–Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, wartości AUC0‑24 sofosbuviru były wyższe o 126 % i 143 % przy zaburzeniach funkcji wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia, podczas gdy wartości AUC0‑24 GS‑331007 były wyższe odpowiednio o 18 % i 9 %. Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych HCV wskazywała, że cyroz (w tym dekompensowany cyroz) nie miał wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuvir i GS‑331007.

Farmakokinetykę velpataswiru badano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg velpataswiru u pacjentów niezakażonych HCV z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (klasa B i C wg klasyfikacji Childa–Pugha–Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, AUCinf velpataswiru w osoczu była taka sama u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia. Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów zakażonych HCV wskazywała, że cyroz (w tym dekompensowany cyroz) nie miał istotnego wpływu klinicznego na ekspozycję na velpataswir (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Masa ciała

Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuvir ani velpataswir zgodnie z analizą farmakokinetyki w populacji.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetyki sofosbuviru, GS‑331007 i velpataswiru u dzieci nie badano (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Velpanat wskazany jest do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny oraz CYP

Jednoczesne stosowanie leków będących silnymi induktorami białka P-glikoproteiny lub cytochromu P450 (CYP) (ryfampicyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), ponieważ może to znacząco obniżyć stężenie sofosbuwiru i welpataswiru we krwi i prowadzić do utraty skuteczności leku (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ponieważ lek Velpanat zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje ustalone dla tych substancji czynnych stosowanych oddzielnie mogą również występować przy stosowaniu leku Velpanat.

Potencjalny wpływ leku Velpanat na inne leki

Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków: białka P-glikoproteiny, białka oporności na raka piersi (BCRP), organicznego transporteru anionów (OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Jednoczesne stosowanie leku Velpanat z lekami, które są substratami tych transporterów, może zwiększać ekspozycję na te leki. Przykłady interakcji z czułymi substratami białka P-glikoproteiny (digoxydyna), BCRP (rosuwastatyna) oraz OATP (prawastatyna) znajdują się w tabeli 6.

Potencjalny wpływ innych leków na lek Velpanat

Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów leków: białka P-glikoproteiny oraz BCRP. Welpataswir jest ponadto substratem transporterów leków OATP1B. In vitro obserwowano powolny metabolizm welpataswiru przez izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP3A4. Leki będące silnymi induktorami białka P-glikoproteiny lub CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) mogą obniżać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru we krwi, prowadząc do zmniejszenia efektu terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Jednoczesne stosowanie takich leków z Velpanatem jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Leki będące umiarkowanymi induktorami białka P-glikoproteiny lub CYP (np. okspkarbazepina, modafinil lub efawirenz) mogą obniżać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Velpanat. Jednoczesne stosowanie takich leków z lekiem Velpanat nie jest zalecane (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie z lekami, które są inhibitorami białka P-glikoproteiny lub BCRP, może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru we krwi. Leki będące inhibitorami OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru we krwi. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji leków z Velpanatem pośrednich przez inhibitory białka P-glikoproteiny, BCRP, OATP lub CYP450. Velpanat można stosować jednoczesnie z inhibitorami białka P-glikoproteiny, BCRP, OATP oraz CYP.

Pacjenci przyjmujący antagoniści witaminy K

Ponieważ funkcja wątroby może się zmieniać w trakcie leczenia lekiem Velpanat, zaleca się dokładne monitorowanie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim na leki metabolizowane w wątrobie

Na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalcynekryny) mogą wpływać zmiany funkcji wątroby podczas terapii lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, związane z eliminacją HCV.

Leki bez klinicznie istotnych interakcji z sofosbuwirem / welpataswirem

Na podstawie badań interakcji leków przeprowadzonych z sofosbuwirem lub welpataswirem, nie zaobserwowano ani nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji leków z następującymi lekami:

Sofosbuwir / welpataswir: atazanawir / rytonawir, buprenorfina / nalokson, cyklosporyna, darunawir / rytonawir, dolutegraviwr, elwitagraviwr / kobicystat / emtrycytabina / tenofofowir alafenamid, emtrycytabina, metadon, naltrcxon lub raltegraviwr.

Sofosbuwir: etynylestradiol / norgestymat lub tacrolymus.

Welpataswir: etynylestradiol / norgestymat, ketokonazol lub prawastatyna.

Interakcje leku Velpanat z innymi lekami

W tabeli 6 przedstawiono listę ustalonych lub potencjalnych klinicznie istotnych interakcji leków (gdzie 90% przedział ufności [PU] stosunku średniej geometrycznej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów [GLSM] znajdował się w zakresie „↔”, wzrost „↑” lub spadek „↓” w określonych granicach interakcji). Opisane interakcje leków oparte są na badaniach przeprowadzonych z sofosbuwirem/welpataswirem lub welpataswirem i sofosbuwirem jako oddzielnymi substancjami, albo są przewidywanymi interakcjami leków możliwymi dla sofosbuwiru/welpataswiru. Tabela nie jest wyczerpująca.

Interakcje leku Velpanat z innymi lekami

Tabela 6

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leków stosowanych jednocześnie dla badanych leków osobno lub w kombinacji. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Podawane jako sofosbuvir i velpatasvir

d Granice braku interakcji farmakokinetycznej: 70–143 %.

e Te leki należą do klasy, w której można przewidzieć podobne oddziaływanie.

f Granice bioekwiwalentności/ekwiwalentności: 80–125 %.

g Granice braku interakcji farmakokinetycznej: 50–200 %.

Stosowanie w określonych grupach populacji

Osoby zażywające narkotyki do wstrzykiwania, w tym osoby poddawane leczeniu zastępczemu (LZT) w uzależnieniu od opioidów

Na podstawie danych z badania fazy 2 SIMPLIFY, bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sofosbuviru/velpatasviru u pacjentów, którzy sami zgłaszali zażywanie narkotyków do wstrzykiwania, w tym tych, którzy jednocześnie otrzymywali LZT w uzależnieniu od opioidów, były podobne do znanego profilu bezpieczeństwa i skuteczności Velpanatu. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku Velpanat u pacjentów zażywających narkotyki do wstrzykiwania, w tym tych poddawanych LZT w uzależnieniu od opioidów.

Szczególne środki ostrożności.

Nie należy stosować leku Velpanat jednocześnie z innymi lekami zawierającymi sofosbuvir.

Ciężkie bradykardia i blok serca

Zaprzeczające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano podczas stosowania sofosbuviru w połączeniu z amiodaronem. Bradykardia zazwyczaj pojawiała się w ciągu kilku godzin do kilku dni, ale przypadki późniejszego wystąpienia obserwowano głównie do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Amiodaron należy stosować u pacjentów przyjmujących lek Velpanat tylko wtedy, gdy alternatywne terapie przeciwarytmiczne są nietolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie amiodaronu, zaleca się, aby pacjenci byli poddawani monitorowaniu serca w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego przyjmowania, po czym należy prowadzić ambulatoryjny lub samodzielny nadzór nad częstością akcji serca codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu odpowiednie obserwowanie jest konieczne u pacjentów, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają przyjmowanie leku Velpanat.

Wszystkich pacjentów przyjmujących lek Velpanat w połączeniu z amiodaronem, niezależnie od stosowania innych leków obniżających częstość akcji serca, należy również poinformować o objawach bradykardii i bloku serca oraz zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów.

Pacjenci, u których leczenie inhibitorem NS5A nie przyniosło skutku

Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność stosowania sofosbuviru/velpatasviru u pacjentów, u których leczenie innym inhibitorem NS5A nie przyniosło skutku. Jednak na podstawie wariantów związanych z opornością (VAR) NS5A, które zazwyczaj obserwuje się u pacjentów, u których terapia innymi inhibitorami NS5A nie przyniosła skutku, farmakologii in vitro velpatasviru oraz wyników leczenia sofosbuvirem/velpatasvirem pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorami NS5A, z VAR NS5A na poziomie wyjściowym, zarejestrowanych w badaniu ASTRAL, można rozważyć leczenie sofosbuvirem i velpatasvirem + rybawiryną przez 24 tygodnie u pacjentów, u których leczenie inhibitorem NS5A nie przyniosło skutku lub u których uważa się, że należą do grupy wysokiego ryzyka progresji choroby i dla których nie ma dostępnych alternatywnych opcji leczenia.

Dysfunkcja nerek

Nie należy korygować dawki leku Velpanat u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania leku Velpanat u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy. Jeśli lek sofosbuviru i velpatasviru ma być stosowany w połączeniu z rybawiryną, należy również zapoznać się z instrukcją stosowania rybawiryny u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Stosowanie z induktorami białka P-glikoproteinowego lub CYP o umiarkowanej aktywności

Leki będące induktorami białka P-glikoproteinowego lub CYP o średniej sile działania (np. okskarbazepina, modafinil lub efawirenz) mogą obniżać stężenie sofosbuviru lub velpatasviru w osoczu, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Velpanat. Jednoczesne stosowanie takich leków z Velpanatem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie z określonymi schematami leczenia HIV

Lek Velpanat wykazał zdolność do zwiększania ekspozycji na tenofowir, szczególnie w przypadku stosowania razem ze schematami leczenia HIV zawierającymi tenofowiru dysoproksylu fumaran i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dysoproksylu fumaranu w połączeniu z lekiem Velpanat i wzmacniaczem farmakokinetycznym nie jest ustalone. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem leku Velpanat z tabletką o stałej dawce zawierającą kombinację elwitewir/kobicystat/emtrycytabin/tenofowiru dysoproksylu fumaran lub z tenofowirem dysoproksylu fumaranem w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjenci przyjmujący lek Velpanat jednocześnie z elwitewirem/kobicystatem/emtrycytabinem/tenofowirem dysoproksylu fumaranem lub z tenofowirem dysoproksylu fumaranem w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV powinni być poddawani obserwacji pod kątem wystąpienia niepożądanych reakcji związanych z przyjmowaniem tenofowiru. Rekomendacje dotyczące monitorowania funkcji nerek znajdują się w instrukcji do stosowania medycznego tenofowiru dysoproksylu fumaranu, emtrycytabiny/tenofowiru dysoproksylu fumaranu lub elwitewiru/kobicystatu/emtrycytabiny/tenofowiru dysoproksylu fumaranu.

Ko-infekcja HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby B)

W trakcie lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim odnotowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B (HBV), niektóre z nich miały charakter śmiertelny. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie przesiewowe w celu wykrycia HBV. Pacjenci z ko-infekcją HBV/HCV są w grupie ryzyka reaktywacji HBV i powinni być poddawani obserwacji oraz otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Stosowanie u chorych na cukrzycę

Pacjenci z cukrzycą mogą odczuwać poprawę kontroli poziomu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii objawowej po rozpoczęciu stosowania leków przeciwwirusowych do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV). Poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą rozpoczynających terapię przeciwwirusową o działaniu bezpośrednim należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, a ich leki przeciwcukrzycowe należy modyfikować w razie potrzeby. Lekarz odpowiedzialny za leczenie cukrzycy pacjenta powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej o działaniu bezpośrednim.

Wątroba typu C wg klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Velpanat u pacjentów z wątrobową wątrobą typu C wg klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte nie były oceniane (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Efekty niepożądane”).

Pacjenci z przeszczepioną wątrobą

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Velpanat w leczeniu infekcji HCV u pacjentów z przeszczepioną wątrobą nie były oceniane. Leczenie lekiem Velpanat zgodnie z zalecaną dawką (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) należy przeprowadzać na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyk dla każdego pacjenta indywidualnie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak informacji lub dostępne informacje są ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania sofosbuviru, velpatasviru lub leku Velpanat u kobiet w ciąży.

Sofosbuvir

Badania na zwierzętach nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie toksyczne działanie na układ rozrodczy.

Nie było możliwe pełnego oszacowania granicznych wartości ekspozycji na sofosbuvir u szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi przy stosowaniu w zalecanej dawce klinicznej.

Velpatasvir

Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na układ rozrodczy.

Jako środek ostrożności stosowanie leku Velpanat nie jest zalecane w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuvir, metabolity sofosbuviru lub velpatasvir przenikają do mleka matki. Dane farmakokinetyczne dostępne u zwierząt wskazują na wydzielanie velpatasviru i metabolitów sofosbuviru do mleka matki. Ryzyko dla noworodków/dzieci jest nie do wykluczenia. Dlatego lek Velpanat nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu leku Velpanat na funkcję rozrodczą u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazały na szkodliwy wpływ sofosbuviru i velpatasviru na funkcję rozrodczą.

Jeśli rybawiryna jest stosowana jednocześnie z lekiem Velpanat, szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się w instrukcji do stosowania medycznego rybawiryny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Velpanat nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Zastosowanie leku Velpanat rozpoczyna i kontroluje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HCV.

Dozowanie

Zalecana dawka leku Velpanat wynosi 1 tabletka podawana doustnie raz dziennie niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zalecane leczenie i jego trwanie dla wszystkich genotypów HCV

Tabela 7

a Obejmuje pacjentów z coinfekcją wirusa HIV oraz pacjentów z nawrotowym HCV po przeszczepieniu wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W przypadku stosowania w połączeniu z rybawiryną, patrz również instrukcję do rybawiryny.

Poniższe dawki zaleca się, gdy rybawiryna jest podzielona na dwie dawki dziennie i przyjmowana razem z posiłkiem.

Zalecenia dotyczące dawek rybawiryny w przypadku stosowania z Velpanatem u pacjentów z dekompenzowanym cyrkozą

Tabela 8

Zalecana dawka rybawiryny dla pacjentów z zakażeniem genotypu 3 z kompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000/1200 mg (1000 mg dla pacjentów z masą ciała < 75 kg i 1200 mg dla pacjentów z masą ciała ≥ 75 kg).

Szczegóły dotyczące modyfikacji dawek rybawiryny zawarte są w ulotce do rybawiryny.

W przypadku wymiotów w ciągu 3 godzin po przyjęciu leku, pacjenci powinni przyjąć dodatkową tabletę leku Velpanat. Jeśli wymioty wystąpią ponad 3 godziny po przyjęciu leku, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki leku Velpanat (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli dawkę leku Velpanat pominięto i od regularnego czasu przyjęcia nie minęło więcej niż 18 godzin, pacjentom należy zalecić jak najszybsze przyjęcie tabletki, a następnie przyjęcie kolejnej dawki w regularnym czasie. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, pacjenci powinni poczekać i przyjąć następną dawkę leku Velpanat w regularnym czasie. Pacjentom nie należy przyjmować podwójnej dawki leku Velpanat.

Pacjenci, u których terapia inhibitorem NS5A nie przyniosła skutku

Można rozważyć leczenie lekiem Velpanat + rybawiryna przez 24 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenia funkcji nerek

Dostosowanie dawki leku Velpanat nie jest wymagane u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Velpanatu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenia funkcji wątroby

Dostosowanie dawki leku Velpanat nie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o stopniu łagodnym, umiarkowanym i ciężkim (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Velpanat oceniano u pacjentów z marskością wątroby klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte, ale nie u pacjentów z marskością wątroby klasy C (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne wskazania” oraz „Działania niepożądane”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Velpanat u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Stosować doustnie niezależnie od posiłku. Pacjenci powinni połykać tabletkę całą (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Z uwagi na gorzki smak nie zaleca się żucia ani rozgniatania tabletki pokrytej powłoką filmową.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Velpanat u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Najwyższa udokumentowana dawka sofosbuviru i velpataswiru wynosiła odpowiednio 1200 mg w dawce pojedynczej i 500 mg w dawce pojedynczej. W tych badaniach u zdrowych ochotników nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów przy tych dawkach, a działania niepożądane występowały z częstością i nasileniem podobnym do grupy placebo. Skutki wyższych dawek/ekspozycji są nieznane.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania lekiem Velpanat. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być poddany obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania polega na ogólnych zabiegach wspomagających, obejmujących monitorowanie podstawowych parametrów życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać główny cyrkulujący metabolit sofosbuviru, GS-331007, z współczynnikiem klirensu 53%. Mało prawdopodobne, że hemodializa spowoduje istotne usunięcie velpataswiru, ponieważ velpataswir silnie wiąże się z białkami osocza krwi.

Działania niepożądane.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa sofosbuviru i velpatasviru opiera się na połączonych danych z badania klinicznego fazy 3 u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (z kompensowaną chorobą wątroby lub bez), w tym 1035 pacjentów, którzy otrzymywali lek sofosbuvir i velpatasvir przez 12 tygodni.

Odsetek pacjentów, którzy ostatecznie przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 0,2 %, a odsetek pacjentów, u których wystąpiły poważne działania niepożądane, wynosił 3,2 % wśród pacjentów otrzymujących lek sofosbuvir i velpatasvir przez 12 tygodni. W badaniach klinicznych najczęściej występującymi (częstość przypadków ≥ 10 %) zarejestrowanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania sofosbuviru i velpatasviru przez 12 tygodni były ból głowy, osłabienie i nudności. Te oraz inne działania niepożądane występowały z podobną częstością u pacjentów otrzymujących placebo oraz u pacjentów otrzymujących lek sofosbuvir i velpatasvir.

Doświadczenie z badań klinicznych

Działania niepożądane u pacjentów zażywających narkotyki do wstrzykiwania, w tym pacjentów otrzymujących wspomagające leczenie farmakologiczne (WLF) zaburzeń związanych z używaniem opioidów

Bezpieczeństwo stosowania sofosbuviru/velpatasviru u osób zażywających narkotyki do wstrzykiwania opiera się na otwartym badaniu fazy 2 (SIMPLIFY), w którym wzięło udział 103 dorosłych pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C typu 1, 2, 3 i 4.

Pacjenci, którzy sami zgłosili zażywanie narkotyków do wstrzykiwania w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, mieli prawo do uczestnictwa i otrzymywali leczenie sofosbuvirem/velpatasvirem przez 12 tygodni. Badanie obejmowało podgrupę 58 pacjentów otrzymujących WLF zaburzeń związanych z używaniem opioidów.

Działania niepożądane obserwowane w badaniu SIMPLIFY, zarówno ogólnie, jak i u pacjentów otrzymujących WLF, odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa sofosbuvir/velpatasvir. Najczęstsze działania niepożądane ogółem to osłabienie (18 %), nudności (13 %) i ból głowy (11 %). U żadnego pacjenta nie zaobserwowano działań niepożądanych, które doprowadziłyby do ostatecznego przerwania leczenia.

Wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leków zawierających sofosbuvir/velpatasvir opierają się na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych oraz doświadczenia z rynku po wprowadzeniu na rynek.

Wszystkie działania niepożądane przedstawiono w tabeli 10. Działania niepożądane podano według klas narządów i układów organizmu oraz częstości. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10000).

Działania niepożądane farmakologiczne, o których zgłaszano podczas stosowania leków zawierających sofosbuvir/velpatasvir

Tabela 9

1 Reakcja niepożądana wykryta w ramach nadzoru pogwarancyjnego nad lekami zawierającymi sofosbuvir/velpatasvir.

Pacjenci z dekompensowanym marskością wątroby

Profil bezpieczeństwa leku sofosbuvir i velpatasvir oceniano w jednym otwartym badaniu, w którym pacjenci z marskością wątroby klasy B wg skali Childa-Pugh-Turcotte otrzymywali lek sofosbuvir i velpatasvir przez 12 tygodni (n = 90), lek sofosbuvir i velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni (n = 87) lub lek sofosbuvir i velpatasvir przez 24 tygodnie (n = 90). Obserwowane niepożądane zjawiska odpowiadały oczekiwanym powikłaniom klinicznym dekompensowanego schorzenia wątroby lub znanemu profilowi toksyczności rybawiryny u pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir i velpatasvir w połączeniu z rybawiryną.

Spośród 87 pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir i velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni, obniżenie hemoglobiny poniżej 10 g/dl i poniżej 8,5 g/dl obserwowano odpowiednio u 23% i 7% pacjentów podczas leczenia. Z powodu niepożądanych zjawisk leczenie rybawiryną musiało zostać przerwane u 15% pacjentów leczonych lekiem sofosbuvir i velpatasvir + rybawiryna przez 12 tygodni.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Bezpieczeństwo leku zawierającego sofosbuvir/velpatasvir oceniono w badaniu z udziałem 59 pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym (ESRD), wymagających dializy. W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuviru GS-331007 wzrosła 20-krotnie, przekraczając poziomy, przy których obserwowano reakcje niepożądane w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zbiorze danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie stwierdzono wyraźnie zwiększonej częstości zdarzeń niepożądanych ani przypadków śmiertelnych w porównaniu z oczekiwaniami u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym (ESRD).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Obserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i blokady serca podczas stosowania leków zawierających sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość akcji serca (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Jest ważne zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane za pomocą krajowego systemu raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek powlekanych powłoką filmową w butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową pokrywką wyposażoną w zabezpieczenie przed dziećmi. Po jednej butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria dostępności.

Na receptę.

Producent.

Natko Pharma Limited / Natco Pharma Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, Indie / Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.