ДРОСПІФЕМ® 20

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу ДРОСПІФЕМ® 20

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, дроспіренон;

1 активна таблетка рожевого кольору містить 0,02 мг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону;

1 таблетка плацебо білого кольору не містить активних речовин;

допоміжні речовини:

1 активна таблетка містить лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, Opadry 10A240000 рожевий (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (E 171), полісорбат 80, заліза оксид червоний (Е 172));

1 таблетка плацебо містить лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, біла суміш для плівкового покриття (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, натрію цитрат)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

активні таблетки:круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору без дефектів покриття;

таблетки плацебо: круглі таблетки з двобічним тисненням у вигляді овалу, вкриті плівковою оболонкою білого кольору без дефектів покриття.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Дроспіренон та етинілестрадіол.

Код АТX G03A А12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Індекс Перля контрацептивних невдач для препарату: 0,41 (верхній двосторонній 95 % довірчий інтервал (ДІ): 0,85).

Загальний індекс Перля (контрацептивні невдачі + помилки з боку пацієнток) для препарату: 0,80 (верхній двосторонній 95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,30).

Дроспіфем® 20– комбінований оральний контрацептив, що містить етинілестрадіол і дроспіренон. У терапевтичних дозах дроспіренон проявляє антиандрогенні і помірні антимінералокортикоїдні властивості. Він не має естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Отже, дроспіренон має схожий фармакологічний профіль з природним прогестероном.

Протизаплідна дія препарату базується на взаємодії різних чинників, найважливішими серед яких є пригнічення овуляції і зміна цервікальної секреції.

Згідно з даними клінічних досліджень помірні антимінералокортикоїдні властивості властивості Дроспіфем® 20 чинять помірну антимінералокортикоїдну дію.

У ході трициклічного клінічного дослідження пригнічення овуляції порівняння комбінації дроспіренон 3 мг/етинілестрадіол 0,02 мг при 24-денному та 21-денному режимі 24-денний режим асоціювався з більшою супресією розвитку фолікулів. Після навмисних помилок у дозуванні протягом третього циклу терапії у переважної більшості жінок із 21-деним режимом спостерігалася активність яєчників, включаючи овуляцію порівняно з жінками з 24-деним режимом. Активність яєчників поверталася до рівнів, що були до початку терапії протягом циклу після терапії у 91,8 % жінок із 24-денним режимом.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці крові – 38 нг/мл – досягається приблизно через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність становить 76-85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому сироваткова концентрація дроспіренону знижується з кінцевим періодом напіввиведення, що становить 31 годину. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, при цьому не з’єднуючись із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), та кортикоїдозв’язуючим глобуліном (КЗГ). Тільки 3-5 % його загальної кількості в сироватці крові присутні у вільному стані. Спричинене етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв’язування дроспіренону з протеїнами сироватки крові. Середній об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7±1,2 л/кг.

Метаболізм. Дроспіренон значною мірою метаболізується після перорального застосування. Головними метаболітами у плазмі крові є кислотні форми дроспіренону, що утворюється внаслідок розкриття лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, які утворюються шляхом гідратації з подальшим сульфатуванням. Дроспіренон також є об’єктом окиснювального метаболізму, що каталізується CYP3А4. Іn vitro дроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Виведення. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону із сироватки крові становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється у незміненій формі тільки у дуже незначній кількості. Метаболіти виділяються із сечею та калом у співвідношенні приблизно від 1,2 до 1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Стан рівноваги. Упродовж циклу застосування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові становить приблизно 70 нг/мл та досягається після приблизно 8 днів прийому. Рівні дроспіренону у сироватці крові збільшувалися приблизно в 3 рази як наслідок співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Окремі категорії пацієнток:

• із порушенням функції нирок: рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові у жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) була порівнянною із цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Рівень дроспіренону в сироватці крові був у середньому на 37 % вищим у жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) порівняно з цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Застосування дроспіренону продемонструвало добру переносимість у пацієнток із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Показано, що приймання дроспіренону не має клінічно значущого ефекту на концентрацію калію в сироватці крові;
• із порушенням функції печінки:у дослідженні застосування разової дози кліренс дроспіренону при пероральному застосуванні знижувався приблизно на 50 % в осіб із помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Помітне зниження кліренсу дроспіренону у добровольців із середньою печінковою недостатністю не призвело до явної різниці щодо концентрації калію в сироватці крові. Навіть при наявності цукрового діабету та супутньої терапії спіронолактоном (два фактори, що можуть провокувати гіперкаліємію) не спостерігалося зростання концентрації калію у сироватці крові вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься особами із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю).

Етинілестрадіол

Всмоктування. Етинілестрадіол після перорального застосування швидко і повністю всмоктується. Максимальна сироваткова концентрація, що дорівнює 33 пкг/мл, досягається протягом 1-2 годин після одноразового прийому. Абсолютна біодоступність внаслідок пресистемної кон’югації і метаболізму при першому проходженні через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі зменшує біодоступність етинілестрадіолу приблизно у 25 % досліджуваних при незмінній біодоступності у решти.

Розподіл.Рівні етинілестрадіолу у сироватці крові зменшуються двофазно, термінальна фаза з періодом напіввиведення – приблизно 24 години. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном (приблизно 98,5 %) та індукує збільшення концентрації ГЗСС і КЗГ у сироватці крові. Уявний об’єм розподілу – приблизно 5 л/кг.

Метаболізм. Етинілестрадіол значною мірою метаболізується у шлунково-кишковому тракті та при першому проходженні через печінку. Головним чином це відбувається шляхом гідроксилювання ароматичного кільця з утворенням широкого спектра гідроксильованих та метильованих метаболітів, які присутні у вільному стані та як кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний кліренс етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг.

In vitro етинілестрадіол є зворотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненій формі. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею та жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 1 добу.

Стан рівноваги. Стан рівноваги досягається у другій половині циклу прийому, коли сироватковий рівень етинілестрадіолу збільшується у 2-2,3 раза.

Доклінічні дані з безпеки.

У лабораторних тварин ефекти дроспіренону та етинілестрадіолу були обмежені такими, що асоціювалися з відомою фармакологічною дією. Зокрема, дослідження з виявлення репродуктивної токсичності у тварин показали наявність видоспецифічних ембріотоксичного та фетотоксичного впливів. При експозиції, що перевищує таку у користувачів препарату Дроспіфем® 20, у деяких видів тварин спостерігали вплив на статеву диференціацію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Рішення про призначення Дроспіфем® 20 слід приймати з огляду на індивідуальні наявні фактори ризику пацієнтки, зокрема на фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ). Також слід порівнювати ризик ВТЕ під час лікування Дроспіфем® 20 з таким ризиком під час лікування іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання.

КГК не слід застосовувати при наявності хоча б одного із нижчезазначених станів. У разі якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КГК, прийом препарату слід негайно припинити.

• Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ):
  • венозна тромбоемболія на даний час, зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами, або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));
  • спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, зокрема резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну-III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;
  • великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
  • високий ризик венозної тромбоемболії через наявність численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).
• Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
  • наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардія);
  • порушення мозкового кровообігу на даний час або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад транзиторна ішемічна атака (TIA));
  • спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, зокрема гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);
  • мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;
  • високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність чисельних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного серйозного фактора ризику, такого як:
    • цукровий діабет із судинними ускладненнями;
    • тяжка артеріальна гіпертензія;
    • тяжка дисліпопротеїнемія.
• Наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися у межі норми.
• Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.
• Наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).
• Наявність на даний час або в анамнезі раку молочної залози, який може бути гормоночутливим (див. розділ “Особливості застосування”, підрозділ “Пухлини”).
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дазабувір, з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, який застосовували одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на Дроспіфем® 20

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів, що, у свою чергу, може стати причиною настання кровотечі прориву та/або втрати ефективності контрацептива.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена вже через кілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через кілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до комбінованого орального контрацептива (КОК). Бар’єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну супутньої терапії і ще протягом 28 днів після її припинення.

Якщо супутня терапія продовжується після закінчення останніх активних таблеток КОК в упаковці, прийомом таблеток плацебо слід знехтувати та почати прийом активних таблеток з наступної упаковки КОК.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується застосовувати бар’єрний або інший надійний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними

Діючі речовини, що збільшують кліренс КОК (зниження ефективності КОК через індукцію ферментів), наприклад:

барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; лікарські засоби, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (hypericum perforatum).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КОК

При одночасному застосуванні з КОК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, які приймають одночасно. У разі наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Діючі речовини, що знижують кліренс КОК (інгібітори ферментів):

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез’ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину, або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0,02 мг/добу) з одночасним застосуванням сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу протягом 10 днів значення AUC(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу збільшувалося у 2,7 та 1,4 раза відповідно.

При одночасному прийомі еторикоксибу у дозах від 60 до 120 мг/добу з комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу, виявлялося підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу в 1,4-1,6 раза відповідно.

Вплив Дроспіфем® 20 на інші лікарські засоби. Оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших діючих речовин. Вони можуть змінювати концентрацію діючих речовин у плазмі та тканинах: підвищувати (як, наприклад, циклоспорин) і знижувати (як, наприклад, ламотриджин).

За даними даними досліджень взаємодій in vivo, проведених з участю жінок-добровольців, які приймали омепразол, симвастатин і мідазолам як індикатори-субстрати, вплив дроспіренону в дозі 3 мг з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю цитохрому Р450, малоймовірний.

Клінічні дані свідчать про те, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що спричиняє слабке (наприклад, теофілін) або помірне (наприклад, тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші форми взаємодії. У пацієнток із нирковою недостатністю одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів не виявляє істотного впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне застосування лікарського засобу Дроспіфем® 20 та антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджували. У цьому випадку необхідне дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні аналізи

Застосування КПК може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, на концентрацію у плазмі крові транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, на концентрацію у плазмі крові фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, на показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах норми. Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону у плазмі крові, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних випробувань у пацієнтів, які лікувалися від інфекцій гепатиту С (ВГС) за допомогою лікарських засобів, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дазабувір з або без рибавірину, значно підвищився рівень трансаміназ (АЛТ), що перевищував верхню межу норми (ВМН) у 5 разів частіше у жінок, які використовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, підвищення рівня АЛТ також спостерігалося при застосуванні противірусних лікарських засобів, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір, у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділи «Протипоказання»). Таким чином, пацієнти, які приймають Дроспіфем® 20, повинні перейти на альтернативний спосіб контрацепції (наприклад, прогестаген – тільки контрацепція або негормональні методи контрацепції), перш ніж розпочати лікування цими схемами комбінованих лікарських засобів. Лікування Дроспіфем® 20 можна відновити через 2 тижні після закінчення лікування цими схемами комбінованих лікарських засобів.

Особливості застосування.

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику доцільність застосування Дроспіфем® 20 слід обговорити з жінкою.

• У разі загострення або виникнення будь-якого з цих станів або факторів ризику рекомендується звернутися до лікаря, щоб визначити, чи слід припинити застосування препарату Дроспіфем® 20.
• У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або ATE слід припинити застосування препарату. Якщо розпочато антикоагулянтну терапію, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).
• Циркуляторні розлади

Ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Застосування будь-яких КГК підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які їх застосовують, порівняно з тими, які їх не отримують, однак її частота менша, ніж частота, пов’язана з вагітністю (60 випадків на 100000 вагітностей). Лікарські засоби, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших лікарських засобів, таких як Дроспіфем® 20, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування лікарських засобів, окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати лише після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, асоційований із застосуванням лікарського засобу Дроспіфем® 20, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви у 4 тижні або довше.

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КГК, може бути значно вищим при наявності додаткових факторів ризику, особливо множинних (див. таблицю).

Дроспіфем® 20 протипоказаний жінкам з поєднанням факторів ризику, що створюють дуже високий ризик венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик вважається негативним, то КГК не слід призначати (див. розділ «Протипоказання»).

Приблизно у двох із 10000 жінок, які не застосовують КГК та не вагітні, розвивається ВТЕ протягом періоду спостереження в 1 рік. Проте для будь-якої окремої жінки ризик може бути набагато вищим залежно від факторів ризику (див. нижче).

Встановлено, що з 10000 жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, у 9-12 жінок розвинеться ВТЕ протягом 1 року. Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із застосуванням КГК, що містять левоноргестрел.

Це порівнюється з показником 6 у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел. У середньому 5-7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (близько 2,3-3,6 випадка).

В обох випадках кількість виникнень ВТЕ за рік була меншою, ніж зазвичай очікується протягом періоду вагітності або у післяпологовому періоді.

ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1-2 % випадків.

Кількість випадків ВТЕ на 10000 жінок за 1 рік

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток та прогресування венозного тромбозу.

Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії у період вагітності, особливо протягом 6 тижнів після пологів (інформацію щодо періоду вагітності або годування груддю див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії)

Жінкам рекомендується у разі появи нижчевказаних симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те, що вони застосовують КГК.

Симптомами тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть бути:

• односторонній набряк ноги та/або ступні або ділянки уздовж вени на нозі;
• біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
• відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть бути:

• раптова задишка нез’ясованої етіології або прискорене дихання;
• раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;
• різкий біль у грудях;
• тяжке запаморочення або вертиго;
• прискорене або нерегулярне серцебиття.

Деякі з вищенаведених симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними та можуть бути інтерпретовані невірно як прояви більш розповсюджених та менш тяжких станів (наприклад як прояви респіраторної інфекції).

Іншими ознаками оклюзії судини можуть бути: раптовий біль у кінцівці, набряк, гострий живіт та незначний ціаноз шкіри кінцівок.

Відповідні дослідження ризику раку молочної залози при застосуванні комбінованих оральних контрацептивів

У трьох дослідженнях порівнювали ризик виникнення раку молочної залози у тих, хто приймали КОК на момент дослідження або нещодавно приймали (< 6 місяців з моменту останнього застосування) і тих, хто ніколи не приймали КОК. В одному з цих досліджень повідомлялося про відсутність зв’язку між ризиком виникнення раку молочної залози і застосуванням КОК. Два інших дослідження виявили підвищений відносний ризик 1,19–1,33 при поточному або нещодавньому застосуванні КОК. Обидва ці дослідження виявили підвищений ризик виникнення раку молочної залози при тривалому застосуванні на момент дослідження, причому відносний ризик коливався від 1,03 у разі використання КОК упродовж менш ніж 1 року до приблизно 1,4 у разі використання КОК більше 8–10 років.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарських засобів. Фахівцям галузі охорони здоров'я рекомендується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції, використовуючи національну систему звітності.

Термін придатності . 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка.

По 28 таблеток у блістері (24 активні таблетки + 4 таблетки плацебо); по 1 або по 3, або по 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. мібе ГмбХ Арцнайміттель.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксонія-Анхальт, 06796, Німеччина.